肾上腺髓质素及其受体mRNA在低氧性肺动脉高压形成中的动态变化*
作者：李 强 李 桢 刘忠令 刘燕燕 孙德明 张殿尧 肖现文
单位：第二军医大学长海医院呼吸内科，上海，200433
关键词：肾上腺髓质素；高血压；肺性；低氧症
摘要 目的摘要 目的：探讨肾上腺髓质素(AM)在低氧性肺动脉高压(HPH)形成过程中的作用。方法：将大鼠随机分为对照组，低氧1，3，5，7，10，14，21 d组。采用常压间断低氧法制作HPH模型；放免法测定血浆和肺匀浆AM及内皮素1(ET-1)浓度；采用RNA印迹法检测肺组织AM受体mRNA表达情况。结果：(1)低氧第3天，血浆AM浓度即显著升高(P<0.05)，至第14天达高峰。(2)ET-1/AM比值从低氧第1天即开始升高，7～10 d达到高峰(P<0.01)。肺匀浆AM浓度到低氧14 d方出现显著升高。(3)AM受体mRNA表达相对值在低氧第3天明显降低(P<0.05)，到低氧第10天又恢复至正常水平。结论：AM可能作为一种保护性因子参与了HPH的发病过程；AM受体mRNA在低氧早期的下调，可能加剧了HPH的进展。
, http://www.100md.com
中图分类号 R 541.502 文章编号：0258-879X(1999)12-0968-03 文献标识码：A
The dynamic changes of adrenomedullin and its receptor mRNA in pathogenesis of hypoxic pulmonary hypertension
Li Qiang, Li Zhen, Liu Zhongling, Liu Yanyan,Sun Deming, Zhang Dianyao， Xiao Xianwen (Department of Respiratory Diseases, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai,204433)
ABSTRAC Objective: To evaluate the role of adrenomedullin (AM) in pathogenesis of hypoxic pulmonary hypertension (HPH). Methods: Male SD rats were randomly divided into control group and hypoxia groups. The HPH rats model was reproduced by normobaric hypoxia. AM and ET-1 levels were examined in plasma and lung tissues of the HPH rats by radioimmunoassay, and AM receptors' mRNA was detected by Northern blotting. Results: On the 3rd day, plasma AM concentration in hypoxia group was increased significantly than that in control group (P<0.05), then AM level reached its peak on 14th day. The value of ET-1/AM in plasma of hypoxia rats raised from 1st day, then reached the highest in the 7th-10th day.The AM level of hypoxia group in lung tissue was higher than that in control group on the 14th day (P<0.05). The mRNA of AM receptor in hypoxia group was lower than that in control group on the 3rd day (P<0.05), but there was no difference between the 2 groups on the 10th day. Conclusion: AM may be an important protective factor in the development of HPH; the down-regulation of AM receptor mRNA in early phase may exacerbate the progress of HPH.
, 百拇医药
KEY WORDS adrenomedullin； hypertension, pulmonary；hypoxia
[Acad J Sec Mil Med Univ, 1999, 20(12): 968～970]
肾上腺髓质素(AM)是1993年由日本学者发现的一种有强烈扩张血管作用的多肽。慢性肺源性心脏病患者血浆AM浓度升高，体内和体外实验证实AM能明显扩张肺动脉，并与内皮素1(ET-1)、NO等有密切的相互关系[1,2]，提示AM可能在低氧性肺动脉高压(HPH)发病中起重要作用。本实验通过观察大鼠HPH形成过程中血浆和肺组织匀浆AM浓度的动态变化，以及肺组织AM受体mRNA表达情况，探讨AM在HPH发病过程中的作用。
1 材料和方法
1.1 动物分组及模型制备 雄性SD大鼠，体质量200～350 g，每组6～12只，随机分为对照组，低氧1, 3，5，7，10，14，21 d组。参照文献[3]方法复制大鼠常压HPH模型。
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1.2 肺动脉压的测定 采用开胸法测定肺动脉压力：将实验大鼠用10%乌拉坦腹腔麻醉后，固定于动物手术台上，切开气管，用动物呼吸机以3 ml/kg潮气量行机械通气。切开皮肤，沿胸骨迅速剪开胸腔，找到心脏，持16号硬膜外留置针沿右心室刺入心脏，迅速拔出针芯，将外套管留置心脏内。持针沿肺动脉方向进针，根据显示屏显示的压力曲线波型决定进入位置。当进入右心室和肺动脉时分别将压力曲线存盘，经TEST软件计算各自压力。
1.3 右心室肥大指标的测定 放血处死动物，剪下心脏，剪去心房、血管末端及粘附组织，沿肺动脉开口剪开右心室，将其完整剪下。分别称量右心室和余下部分质量，两者相除即右心室肥大指数(RVHI)。
1.4 血浆标本的处理及肺组织匀浆的制备 测压后，以注射器刺入动物右心室抽取5 ml血，每管血中加抑肽酶50万IU/ml、EDTA 1 mg/ml，充分混匀后，在4℃，1 600×g下离心15 min，取上清，置-70℃备用。肺组织匀浆的制备参见文献[4]。
, 百拇医药
1.5 放免测定 AM及ET-1放免测定试剂盒，分别由美国Peninsula公司和军事医学科学院东方生物试剂研究所提供。具体参见文献[5]。
1.6 肺组织AM受体mRNA的检测 动物测压后处死取肺组织，用异硫氰酸胍-酚一步法抽提总RNA，提取后的RNA进行完整性、纯度及浓度测定。应用RNA印迹法检测mRNA的表达：用含甲醛的凝胶电泳分离RNA样品，转移至尼龙膜，80℃干燥 2 h，4℃保存。样膜进行预杂交后，将杂交液倒入杂交管中，加入标记好的AM受体探针，68℃杂交过夜。在1×SSC、0.1% SDS溶液中洗膜20 min，再在0.2×SSC、0.1% SDS溶液中洗膜20 min。放射自显影，把样膜放置在干净滤纸上，自然干燥，用含核素的墨水在膜上作好标记。用塑料薄膜将样膜包好，把X线底片覆盖在膜上，内加一层增感屏，紧夹在暗盒中，放置在-70℃冰箱曝光24 h以上。X线片经显影，定影，冲洗后，室温下晾干，用图像分析仪扫描，将各点杂交信号作面积和灰度测定，然后用同一样品的 GAPDH杂交信号值进行校正。
, 百拇医药
1.7 统计学处理 使用德国Jerry编制的NCSS软件进行ANOVA分析。
2 结果
2.1 低氧对大鼠肺血流动力学和右心室形态学的影响 自低氧第7天起，肺动脉平均压和右心室收缩压就开始升高，至 14 d达到高峰，以后处于相对高水平稳定期；RVHI从14 d开始升高(表1)。
表1 低氧对大鼠肺动脉血流动力学
和右心室形态学的影响
Tab 1 Effect of hypoxia on the pulmonary hemodynamics
and right ventricule hypertrophy in rats
, http://www.100md.com
(
±s)
Group
n
RVHI
Rs(p/kPa)
mPAP (p/kPa)
Contol
12
0.209±0.051
3.400±0.323
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2.446±0.282
T1
10
0.238±0.024
3.300±0.214
2.407±0.324
T3
8
0.248±0.034
3.157±0.526
2.824±0.169
T5
, http://www.100md.com
9
0.259±0.016
3.200±0.848
3.174±0.373
T7
10
0.229±0.023
4.600±0.616*
3.456±0.595*
T10
10
0.267±0.033
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4.712±0.888*
3.514±0.589*
T14
9
0.292±0.018*
4.586±0.734*
3.706±0.563*
T21
8
0.301±0.014*
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4.527±0.595*
3.714±0.636*
RVHI：Right ventricle hypotrophy index; Rs：Right ventricle systolic pressure; mPAP：Mean pulmonary artery pressure；*P <0.05 vs control group
2.2 AM、ET-1及ET-1/AM的变化 低氧性肺动脉高压模型不同时相血浆AM、ET-1及ET-1/AM的含量变化，见表2。
表2 血浆AM和ET-1及ET-1/AM的变化
Tab 2 Changes of serum AM， ET-1 and ET-1/AM in HPH
, 百拇医药
(±s)
Group
n
AM
(ρB/pg.ml-1)
ET-1
(ρB/pg.ml-1)
ET-1/AM
(%)
, 百拇医药
Contol
12
145.43±31.74
2.25±0.68
10.34± 0.56
T1
10
133.98±24.53
3.15±0.93*
16.14± 0.12*
T3
8
, http://www.100md.com
214.04±25.29*
13.46±3.40*
52.25± 6.23*
T5
9
236.62±30.24*
13.57±5.93*
48.05± 8.01*
T7
10
, 百拇医药
248.81±36.53*
16.49±6.25*
67.15±10.21▲
T10
10
216.37±21.48*
18.86±5.52*
73.23± 9.96▲
T14
9
, 百拇医药
277.81±22.91△
17.11±3.37**
53.21± 5.11*
T21
8
311.65±28.21△
16.16±5.52**
43.23± 6.21*
*P<0.05，**P<0.01 vs control group；△P<0.05 vs control & T3，T10；▲P<0.05 vs control & T1，T5 & T14，T21
, 百拇医药
2.3 肺组织AM及AM受体mRNA的变化 肺组织匀浆AM浓度于低氧14 d开始升高，并逐渐达到高峰(图1)。低氧3～7 d的AM受体mRNA水平明显降低，低氧10～14 d又逐渐恢复到基础水平(图2)。提示低氧3～7 d AM受体存在下调，至第10天以后又逐渐恢复。
图1 肺组织匀浆AM浓度变化
Fig 1 Changes of AM concentration in lung tissue
*P<0.05 vs control group (0 d)
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图2 肺组织AM受体mRNA的变化
Fig 2 Changes of AM-receptors
mRNA in lung tissue
*P<0.05 vs control group (0 d)
3 讨论
AM是一种新近发现并广泛分布于机体内部的、具有强烈血管扩张作用的多肽。文献报道[1]其对肺血管床的扩张作用尤为突出，提示AM可能在生理和病理状态下肺循环的调节过程中发挥重要作用。本研究发现，从低氧第3天开始大鼠血浆AM浓度进行性升高，到第14天达到高峰后则保持一个相对稳定的状态。肺组织匀浆AM浓度则到14 d才有明显的增高。本实验通过检测大鼠肺组织中AM受体mRNA的变化，发现低氧3 d组AM受体的mRNA值明显减少，提示此时肺内AM受体存在有下调现象，到低氧10 d以后又逐渐恢复，其机制尚不十分清楚。程德云等[6]曾通过电镜观察了低氧对肺血管内皮细胞的影响，发现低氧第3天肺血管内皮细胞即发生水肿和变性，而到14 d左右内皮细胞水肿消失，并出现适应性增生。推测这种低氧早期所造成的血管内皮细胞损伤可能与AM受体的下调有关。本实验同时还发现，ET-1的浓度从低氧第1天即开始升高,ET-1/AM比值也有增高，该比值在低氧第7天达到高峰,正好与肺动脉平均压升高的时相相吻合，至2周左右该比值又略有降低并趋于稳定。可见，在HPH形成的初期AM不能与ET-1成比例地升高，使得血管收缩和舒张因子之间的平衡被打破,可能是导致HPH进展的一个原因。
, 百拇医药
另外，在低氧的早期AM受体表达下调，致使AM对肺血管的扩张作用明显减弱，也将进一步加剧肺动脉压力的升高。
本研究及其他文献[7]均发现从低氧2周起，HPH模型中肺动脉压力达到高峰，并保持相当长一段时间的相对稳定期，提示此时肺动脉高压促进因素和减缓因素处于相对平衡的状态。而本研究结果显示，从低氧14 d起，血浆ET-1/AM比值趋于稳定，肺组织AM受体mRNA表达恢复，提示AM的作用有了明显增强。体内AM水平与HPH进展表现出时相上的高度符合，又进一步提示AM作为一种保护性因子参与了 HPH的发病过程。
*军队“九五”青年科研基金资助项目，项目编号9732026
作者简介：李强，男，1962年12月生，硕士，副教授
参考文献
, 百拇医药 1 Kitamura K, Kanagawa K, Kawamoto M, et al. Adreno-medullin: a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocyteoma[J]. Biochem Biophy Res Commun,1993,192(2):553
2 Yoshibayashi M,Kamiya T,Kitamura K, et al. Plasma levels of adrenomedullin in primary and secondary pulmonary hypertension in patients <20 years of age[J]. Am J Cardiol， 1997，79(11):1556
3 薛全福，谢剑鸣，胡长贵，等. 常压低氧性大鼠肺动脉高压模型的建立[J]. 中华结核和呼吸杂志， 1989， 12(6):350
, http://www.100md.com
4 刘 翱，李平升，张志基，等. 哮喘豚鼠肺匀浆P物质含量变化与气道吹气压的相关性[J]. 中华医学杂志， 1993，73(2):111
5 Mattoli S, Soloperto M, Marini M, et al. Levels of endothelin in the bronchoalveolar lavage fluid of patients with symptomatic asthma and reversible airflow obstruction[J]. J Allergy Clin Immunol， 1991,88(3 Pt 1):376
6 程德云，陈文彬，杨小东. 不同低氧时间对大鼠肺循环改变的影响[J]. 华西医科大学学报,1997,28(3): 259
7 宋 为，蔡英年，邓希贤，等. 慢性低氧大鼠近、远端肺动脉内皮结构的变化及其意义[J]. 中国医学科学院院报,1995,7(3):197
(1999-05-17收稿，1999-10-21修回), 百拇医药
单位：第二军医大学长海医院呼吸内科，上海，200433
关键词：肾上腺髓质素；高血压；肺性；低氧症
摘要 目的摘要 目的：探讨肾上腺髓质素(AM)在低氧性肺动脉高压(HPH)形成过程中的作用。方法：将大鼠随机分为对照组，低氧1，3，5，7，10，14，21 d组。采用常压间断低氧法制作HPH模型；放免法测定血浆和肺匀浆AM及内皮素1(ET-1)浓度；采用RNA印迹法检测肺组织AM受体mRNA表达情况。结果：(1)低氧第3天，血浆AM浓度即显著升高(P<0.05)，至第14天达高峰。(2)ET-1/AM比值从低氧第1天即开始升高，7～10 d达到高峰(P<0.01)。肺匀浆AM浓度到低氧14 d方出现显著升高。(3)AM受体mRNA表达相对值在低氧第3天明显降低(P<0.05)，到低氧第10天又恢复至正常水平。结论：AM可能作为一种保护性因子参与了HPH的发病过程；AM受体mRNA在低氧早期的下调，可能加剧了HPH的进展。
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中图分类号 R 541.502 文章编号：0258-879X(1999)12-0968-03 文献标识码：A
The dynamic changes of adrenomedullin and its receptor mRNA in pathogenesis of hypoxic pulmonary hypertension
Li Qiang, Li Zhen, Liu Zhongling, Liu Yanyan,Sun Deming, Zhang Dianyao， Xiao Xianwen (Department of Respiratory Diseases, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai,204433)
ABSTRAC Objective: To evaluate the role of adrenomedullin (AM) in pathogenesis of hypoxic pulmonary hypertension (HPH). Methods: Male SD rats were randomly divided into control group and hypoxia groups. The HPH rats model was reproduced by normobaric hypoxia. AM and ET-1 levels were examined in plasma and lung tissues of the HPH rats by radioimmunoassay, and AM receptors' mRNA was detected by Northern blotting. Results: On the 3rd day, plasma AM concentration in hypoxia group was increased significantly than that in control group (P<0.05), then AM level reached its peak on 14th day. The value of ET-1/AM in plasma of hypoxia rats raised from 1st day, then reached the highest in the 7th-10th day.The AM level of hypoxia group in lung tissue was higher than that in control group on the 14th day (P<0.05). The mRNA of AM receptor in hypoxia group was lower than that in control group on the 3rd day (P<0.05), but there was no difference between the 2 groups on the 10th day. Conclusion: AM may be an important protective factor in the development of HPH; the down-regulation of AM receptor mRNA in early phase may exacerbate the progress of HPH.
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KEY WORDS adrenomedullin； hypertension, pulmonary；hypoxia
[Acad J Sec Mil Med Univ, 1999, 20(12): 968～970]
肾上腺髓质素(AM)是1993年由日本学者发现的一种有强烈扩张血管作用的多肽。慢性肺源性心脏病患者血浆AM浓度升高，体内和体外实验证实AM能明显扩张肺动脉，并与内皮素1(ET-1)、NO等有密切的相互关系[1,2]，提示AM可能在低氧性肺动脉高压(HPH)发病中起重要作用。本实验通过观察大鼠HPH形成过程中血浆和肺组织匀浆AM浓度的动态变化，以及肺组织AM受体mRNA表达情况，探讨AM在HPH发病过程中的作用。
1 材料和方法
1.1 动物分组及模型制备 雄性SD大鼠，体质量200～350 g，每组6～12只，随机分为对照组，低氧1, 3，5，7，10，14，21 d组。参照文献[3]方法复制大鼠常压HPH模型。
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1.2 肺动脉压的测定 采用开胸法测定肺动脉压力：将实验大鼠用10%乌拉坦腹腔麻醉后，固定于动物手术台上，切开气管，用动物呼吸机以3 ml/kg潮气量行机械通气。切开皮肤，沿胸骨迅速剪开胸腔，找到心脏，持16号硬膜外留置针沿右心室刺入心脏，迅速拔出针芯，将外套管留置心脏内。持针沿肺动脉方向进针，根据显示屏显示的压力曲线波型决定进入位置。当进入右心室和肺动脉时分别将压力曲线存盘，经TEST软件计算各自压力。
1.3 右心室肥大指标的测定 放血处死动物，剪下心脏，剪去心房、血管末端及粘附组织，沿肺动脉开口剪开右心室，将其完整剪下。分别称量右心室和余下部分质量，两者相除即右心室肥大指数(RVHI)。
1.4 血浆标本的处理及肺组织匀浆的制备 测压后，以注射器刺入动物右心室抽取5 ml血，每管血中加抑肽酶50万IU/ml、EDTA 1 mg/ml，充分混匀后，在4℃，1 600×g下离心15 min，取上清，置-70℃备用。肺组织匀浆的制备参见文献[4]。
, 百拇医药
1.5 放免测定 AM及ET-1放免测定试剂盒，分别由美国Peninsula公司和军事医学科学院东方生物试剂研究所提供。具体参见文献[5]。
1.6 肺组织AM受体mRNA的检测 动物测压后处死取肺组织，用异硫氰酸胍-酚一步法抽提总RNA，提取后的RNA进行完整性、纯度及浓度测定。应用RNA印迹法检测mRNA的表达：用含甲醛的凝胶电泳分离RNA样品，转移至尼龙膜，80℃干燥 2 h，4℃保存。样膜进行预杂交后，将杂交液倒入杂交管中，加入标记好的AM受体探针，68℃杂交过夜。在1×SSC、0.1% SDS溶液中洗膜20 min，再在0.2×SSC、0.1% SDS溶液中洗膜20 min。放射自显影，把样膜放置在干净滤纸上，自然干燥，用含核素的墨水在膜上作好标记。用塑料薄膜将样膜包好，把X线底片覆盖在膜上，内加一层增感屏，紧夹在暗盒中，放置在-70℃冰箱曝光24 h以上。X线片经显影，定影，冲洗后，室温下晾干，用图像分析仪扫描，将各点杂交信号作面积和灰度测定，然后用同一样品的 GAPDH杂交信号值进行校正。
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1.7 统计学处理 使用德国Jerry编制的NCSS软件进行ANOVA分析。
2 结果
2.1 低氧对大鼠肺血流动力学和右心室形态学的影响 自低氧第7天起，肺动脉平均压和右心室收缩压就开始升高，至 14 d达到高峰，以后处于相对高水平稳定期；RVHI从14 d开始升高(表1)。
表1 低氧对大鼠肺动脉血流动力学
和右心室形态学的影响
Tab 1 Effect of hypoxia on the pulmonary hemodynamics
and right ventricule hypertrophy in rats
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(
±s)Group
n
RVHI
Rs(p/kPa)
mPAP (p/kPa)
Contol
12
0.209±0.051
3.400±0.323
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2.446±0.282
T1
10
0.238±0.024
3.300±0.214
2.407±0.324
T3
8
0.248±0.034
3.157±0.526
2.824±0.169
T5
, http://www.100md.com
9
0.259±0.016
3.200±0.848
3.174±0.373
T7
10
0.229±0.023
4.600±0.616*
3.456±0.595*
T10
10
0.267±0.033
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4.712±0.888*
3.514±0.589*
T14
9
0.292±0.018*
4.586±0.734*
3.706±0.563*
T21
8
0.301±0.014*
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4.527±0.595*
3.714±0.636*
RVHI：Right ventricle hypotrophy index; Rs：Right ventricle systolic pressure; mPAP：Mean pulmonary artery pressure；*P <0.05 vs control group
2.2 AM、ET-1及ET-1/AM的变化 低氧性肺动脉高压模型不同时相血浆AM、ET-1及ET-1/AM的含量变化，见表2。
表2 血浆AM和ET-1及ET-1/AM的变化
Tab 2 Changes of serum AM， ET-1 and ET-1/AM in HPH
, 百拇医药
(
±s)Group
n
AM
(ρB/pg.ml-1)
ET-1
(ρB/pg.ml-1)
ET-1/AM
(%)
, 百拇医药
Contol
12
145.43±31.74
2.25±0.68
10.34± 0.56
T1
10
133.98±24.53
3.15±0.93*
16.14± 0.12*
T3
8
, http://www.100md.com
214.04±25.29*
13.46±3.40*
52.25± 6.23*
T5
9
236.62±30.24*
13.57±5.93*
48.05± 8.01*
T7
10
, 百拇医药
248.81±36.53*
16.49±6.25*
67.15±10.21▲
T10
10
216.37±21.48*
18.86±5.52*
73.23± 9.96▲
T14
9
, 百拇医药
277.81±22.91△
17.11±3.37**
53.21± 5.11*
T21
8
311.65±28.21△
16.16±5.52**
43.23± 6.21*
*P<0.05，**P<0.01 vs control group；△P<0.05 vs control & T3，T10；▲P<0.05 vs control & T1，T5 & T14，T21
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2.3 肺组织AM及AM受体mRNA的变化 肺组织匀浆AM浓度于低氧14 d开始升高，并逐渐达到高峰(图1)。低氧3～7 d的AM受体mRNA水平明显降低，低氧10～14 d又逐渐恢复到基础水平(图2)。提示低氧3～7 d AM受体存在下调，至第10天以后又逐渐恢复。
图1 肺组织匀浆AM浓度变化
Fig 1 Changes of AM concentration in lung tissue
*P<0.05 vs control group (0 d)
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图2 肺组织AM受体mRNA的变化
Fig 2 Changes of AM-receptors
mRNA in lung tissue
*P<0.05 vs control group (0 d)
3 讨论
AM是一种新近发现并广泛分布于机体内部的、具有强烈血管扩张作用的多肽。文献报道[1]其对肺血管床的扩张作用尤为突出，提示AM可能在生理和病理状态下肺循环的调节过程中发挥重要作用。本研究发现，从低氧第3天开始大鼠血浆AM浓度进行性升高，到第14天达到高峰后则保持一个相对稳定的状态。肺组织匀浆AM浓度则到14 d才有明显的增高。本实验通过检测大鼠肺组织中AM受体mRNA的变化，发现低氧3 d组AM受体的mRNA值明显减少，提示此时肺内AM受体存在有下调现象，到低氧10 d以后又逐渐恢复，其机制尚不十分清楚。程德云等[6]曾通过电镜观察了低氧对肺血管内皮细胞的影响，发现低氧第3天肺血管内皮细胞即发生水肿和变性，而到14 d左右内皮细胞水肿消失，并出现适应性增生。推测这种低氧早期所造成的血管内皮细胞损伤可能与AM受体的下调有关。本实验同时还发现，ET-1的浓度从低氧第1天即开始升高,ET-1/AM比值也有增高，该比值在低氧第7天达到高峰,正好与肺动脉平均压升高的时相相吻合，至2周左右该比值又略有降低并趋于稳定。可见，在HPH形成的初期AM不能与ET-1成比例地升高，使得血管收缩和舒张因子之间的平衡被打破,可能是导致HPH进展的一个原因。
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另外，在低氧的早期AM受体表达下调，致使AM对肺血管的扩张作用明显减弱，也将进一步加剧肺动脉压力的升高。
本研究及其他文献[7]均发现从低氧2周起，HPH模型中肺动脉压力达到高峰，并保持相当长一段时间的相对稳定期，提示此时肺动脉高压促进因素和减缓因素处于相对平衡的状态。而本研究结果显示，从低氧14 d起，血浆ET-1/AM比值趋于稳定，肺组织AM受体mRNA表达恢复，提示AM的作用有了明显增强。体内AM水平与HPH进展表现出时相上的高度符合，又进一步提示AM作为一种保护性因子参与了 HPH的发病过程。
*军队“九五”青年科研基金资助项目，项目编号9732026
作者简介：李强，男，1962年12月生，硕士，副教授
参考文献
, 百拇医药 1 Kitamura K, Kanagawa K, Kawamoto M, et al. Adreno-medullin: a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocyteoma[J]. Biochem Biophy Res Commun,1993,192(2):553
2 Yoshibayashi M,Kamiya T,Kitamura K, et al. Plasma levels of adrenomedullin in primary and secondary pulmonary hypertension in patients <20 years of age[J]. Am J Cardiol， 1997，79(11):1556
3 薛全福，谢剑鸣，胡长贵，等. 常压低氧性大鼠肺动脉高压模型的建立[J]. 中华结核和呼吸杂志， 1989， 12(6):350
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4 刘 翱，李平升，张志基，等. 哮喘豚鼠肺匀浆P物质含量变化与气道吹气压的相关性[J]. 中华医学杂志， 1993，73(2):111
5 Mattoli S, Soloperto M, Marini M, et al. Levels of endothelin in the bronchoalveolar lavage fluid of patients with symptomatic asthma and reversible airflow obstruction[J]. J Allergy Clin Immunol， 1991,88(3 Pt 1):376
6 程德云，陈文彬，杨小东. 不同低氧时间对大鼠肺循环改变的影响[J]. 华西医科大学学报,1997,28(3): 259
7 宋 为，蔡英年，邓希贤，等. 慢性低氧大鼠近、远端肺动脉内皮结构的变化及其意义[J]. 中国医学科学院院报,1995,7(3):197
(1999-05-17收稿，1999-10-21修回), 百拇医药