动脉粥样硬化危险因素的现代认识
作者：秦方 阮蕾 张廷杰
单位：成都市第一人民医院心血管病研究室，四川 成都 610000
关键词：
心血管病学杂志000109分类号： R543.5 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)01-0029-04
Modern View of Atherosclerotic Risk Factor
QIN Fang,RUAN Lei,ZHANG Ting-jie
(Research Division of Cardiology,Chengdu First People's Hospital, Sichuan Chengdu 610000)▲
, 百拇医药
过去30年，心血管疾病(CVD)在发达国家已呈下降趋势，在1965～1990年间，澳大利亚 ，加拿大，法国和美国CVD相关的死亡率下降了约50%，日本下降了60%，西欧国家下降要少 些，约20%～25%。总体而言，中风死亡率较冠心病(CHD)死亡率下降更明显，与此同时，CVD 却日益成为包括中国在内的发展中国家的巨大威胁。1990年，发达国家CVD造成的死亡数约 为5.3百万，而发展中国家为8～9百万。中国由于生活方式的变化，使国人体重指数、血压 、血胆固醇水平有明显增加。据1995年卫生部发布的统计显示，全国高血压患者达8 500 万，每年新发脑卒中150万例，心脑血管(包括脑卒中)死亡占人口中死亡的40%，据此每年全 国死于心脏血管病者达200万以上[1]。因此，对CVD的一级和二级预防具有深远意 义，了解并控制CVD，特别是动脉粥样硬化(AS)危险因素成为当务之急。
1 危险因素的概念
, 百拇医药 危险因素[2]系指：当某种因素存在时某种疾病发生的可能性增加，而适当干预后 可能减少该类疾病发生的危险，则该因素为这一疾病的危险因素。它常有普遍性，可重复性 ，及量效关系，因此AS危险因素，即是指与AS发生危险增大有关的因素，如吸烟、肥胖、高 血压、高血脂等。自1962年Kanne首次提出危险因素概念后，已被广泛接受，并经实验与临 床及流行病学研究，证实了大量的危险因素，使这一概念有了进一步发展与深化，现在危险 因素的概念已不等同于60年代。
2 AS危险因素分类[3]
对危险因素的分类有利于对患者预后判断及决定正确治疗决策。按已经证实的危险因素论证 强度及干预治疗的影响，可分以下几类。
Ⅰ类危险因素：指已被证实且干预治疗可降低AS的因素，包括高血胆固醇、高LDL、高血压 、吸烟等。
, 百拇医药
Ⅱ类危险因素：指经干预治疗后很可能会降低AS的因素，包括糖尿病、体力活动减少、低HD L、高TG及VLDL、肥胖、绝经后妇女。
Ⅲ类危险因素：如果改变这些因素，可能会降低AS，包括心理社会因素、Lp(a)、高半胱氨 酸血症等。
Ⅳ类危险因素：不可改变的危险因素，包括年龄、男性、低社会经济地位、家族性早发AS史 。
Ⅴ其它：日益受到重视的危险因素，包括血浆纤维蛋白原、VII因子、内源性tPA、PAI-1、D-Dimer、C反应蛋白、肺炎衣原体等。
近年还有报告高尿酸可能为AS危险因素。但尚未获共识。
3 AS主要危险因素
心脑血管病重要病理基础是动脉粥样硬化和高血压，众多危险因素都与动脉粥样硬化有关。 本文就AS几个主要的危险因素最新研究成果，尤其是干预试验的进展简介如下。
, 百拇医药
3.1 脂代谢异常：脂代谢异常与AS密切相关，目前较公认与AS有关的是：高胆固醇、高LD L及低HDL，甘油三脂可能也对AS的发展有重要促进作用，而最近较多的研究揭示Lp(a)也是A S一个独立的危险因素。近年有关研究的最大进展是：不仅证实血脂异常的危害，大量研究 还证实降脂的确切效益，如有名的4s试验，普伐它汀试验等。
3.1.1 LDL：流行病学研究发现，LDL胆固醇是与AS危险性最强烈相关的一个因素，LDL每 1%的差异可导致AS危险性的2%～3%的变化[4]。LDL通过参与粥样硬化斑块的形成而 参与AS形成。NECP ATPⅡ[4]将LDL危险性分类为：高危LDL≥160mg/dl(≥4.14mmol /L)，临界升高LDL.130～159mg/dl(3.37～4.12mmol/L)，理想值应<130mg/dl(<3.37mmol /L).LDL随年龄和体重的增加，及高饱和脂肪酸和胆固醇摄入而增加，LDL受体活性的缺乏 可 致原发性高胆固醇血症(家族性高胆固醇血症)[4]。该类病人血胆固醇水平可几倍 于 正常人且有早年即发生的严重动脉粥样硬化。某些apoB和apoE变异体对LDL受体亲和力下降 也可致高胆固醇血症。严重的遗传代谢缺陷所致高胆固醇血症较少，脂代谢异常可继发于其 它疾病如糖尿病，甲状腺功能低下，阻塞性肝病，肾病综合症，慢性肾功衰，但大多数高胆 固醇血症仍与生活方式有关。近50年研究支持饮食是AS和斑块形成最主要的环境因素。冠心 病及其它动脉粥样硬化性疾病发病和死亡率与血胆固醇特别是LDL明显相关，也即与脂肪、 饱和脂肪酸和胆固醇摄入强烈相关。降低LDL，尤其是它汀类药物的应用可以明显改善预后 ，但它汀类的良好效益，可能尚有降脂以外的机制。
, 百拇医药
3.1.2 HDL：HDL胆固醇与AS危险成强烈负相关，HDL每下降1mg/dl(0.03mmol/L)，冠心病 事 件的相对危险性增加2%～3%，且这种关系无性别差异。在无症状的人和已确定的冠状动脉疾 病患者之间也无差异。HDL与胆固醇由循环向肝脏逆转运有关，从而具有抗粥样硬化作用。H DL-胆固醇水平<35mg/dl(<0.91mmol/L)被认为是一个独立的CHD的危险因素[4] 。 HDL主要受家族史和某些生活方式的影响(吸烟，肥胖，少活动)，由于改善脂代谢药及生活 方式的改善常同时影响多种脂质，因而要证明单独升高HDL能独立降低CHD危险是比较困难的 。
3.1.3 甘油三脂：甘油三脂与AS的关系尚未取得公认一致的看法，由于甘油三脂的测定 受多种因素影响，从而影响了二者关系的观察。(1)甘油三脂的测定重复性差；(2)甘油三脂 与HDL代谢的密切相关性可能导致在多变量分析中，对甘油三脂与AS关系的低估。但越来越 多证据表明甘油三脂对冠状疾病的发生有重要促进作用，高甘油三脂血症可能通过以下几种 机制参与CHD的发病(1)增加凝血活性；(2)餐后脂血症；(3)降低HDL；(4)致向心性肥胖和胰 岛素抵抗；(5)增加小分子LDL。MARS和CLAS研究认为高甘油三脂血症可预测AS的形成。近10 年研究表明：甘油三脂降低的利益尽管有限而间接，但确是有益的。高甘油三脂与其它危险 因素共存对总危险性增加有协同作用。赫尔辛基心脏研究和PROCAM研究证实：高甘油三脂和 LDL及低HDL并存特别具有负面影响。
, 百拇医药
3.1.4 LP(a)：近年多个研究发现LP(a)与CHD发病有关。Assman等[5]观察到增 高的血LP(a)预示着主要冠脉事件危险性增加。Baldassarre等[6]发现增高的LP(a) 是使颈动脉增厚的独立危险因素，继而也增加脑血管事件的危险。Durrington认为LP(a)与C VD发生危险性增加有关，且独立于其它脂蛋白及危险因素[7]。不同种族中血LP(a) 差异较大，LP(a)>25～30mg/dl(>250～300mg/L)被认为是明显的CVD危险因素。LP(a)与血 纤维蛋白溶酶原高度同源，因而可通过竞争性抑制纤维而促进AS形成[8]。LP(a)也 显示出抑制转化生长因子(TGF-β)的纤溶活性[9]。
3.2 高血压：高血压是动脉粥样硬化性心脏病的重要相关因素，可加速AS的形成。使CHD 危险增加2～3倍。1990年Macmahon等发现舒张压力(DBP)>105mmHg(1mmHg=0.1333 kPa)危险 性增加4倍，而MRFIT研究则更强调收缩压(SBP)较DBP与CHD、中风和死亡的关系更密切。高 血压可促发所有重要的心血管病的发生，包括心衰、脑卒中、CHD、肾衰和周围动脉病。而C HD是高血压最常见最致命的后果之一[10]。高血压与CVD的关系是明显的持续的， 血压越高，危险越大[10]。目前并无证据表明DBP对心血管的影响大于SBP，且在DB P不超过90mmHg的人群，所有年龄组CVD的危险均随SBP升高而升高。在Framinghan研究中， 所有年龄的男性，CHD、脑卒中、心衰和周围动脉疾病的发生率在纯收缩期高血压组均高于 纯舒张期高血压组。收缩期高血压和舒张期高血压共存时，其危险性仅较纯收缩期高血压有 边缘性增高[10]。
, 百拇医药
3.3 吸烟：在美国，每年CHD死亡中30%与吸烟有关，但与强烈的剂量相关。吸烟使缺血性 中风危险性加倍，并与其它危险因素有协同作用。增加CHD的危险，横断面分析显示：主动 吸烟和AS之间具有相关性，且AS也与目前和过去[11]暴露于吸烟环境有关；被动吸 烟已被许多实验证实与CVD有关[12，13]。Howard等[14]研究表明吸烟与A S的发展有关，在3年随访期间，50%吸烟者AS有所发展，吸烟是CVD独立的，也是可改变的危 险因素。吸烟可增加动脉瘤，特别是腹主动脉瘤的发生。吸烟可使纤维蛋白原浓度增加，从 而增加血小板反应性，诱发继发性红细胞增多，增加血粘度[9]。同时吸烟可降低H DL，LDL暴露于烟中的自由基，可促进LDL氧化，长期吸烟也损伤内皮依赖性血管扩张。
3.4 肥胖：肥胖作为一种日益流行的代谢异常，已成为世界范围内影响健康的症结，它与 各种形式的心脏病有关。尽管30%～70%的肥胖可归因于遗传，但在肥胖发生率增加的一段时 间内，基因库是稳定的，提示肥胖者的迅速增加并非来自基因变化，而高脂高热量饮食及活 动减少是最可能的解释[15]。有证据表明体重指数(BMI)<21的妇女可最大程度降 低CHD的死亡率[16]，腰部肥胖或腰-臀比例可预测肥胖者联合发病率和死亡率。 肥 胖不仅与AS形成有关，而且是独立的预测因子[16]。BMI即使轻度增加，这种危险 也存在。在一个随访14年的前瞻研究中，BMI>23<25的中年妇女，其致命或非致命CHD发生 率增加50%[16]。
, 百拇医药
3.5 半胱氨酸：90年代以来，几个大群体研究发现高半胱氨酸血症与高脂血症、吸烟和高 血压相比是一个强有力、独立的致AS的危险因素。Graham等人[17]研究发现，高半 胱氨酸血症者CVD相对危险度为2.2，有明显浓度依赖性，且与吸烟和高血压危险因素之间 存在相互作用。校正apoB和高血压影响后，总半胱氨酸与缺血性心脏病死亡强烈相关。相对 危险度为2.9[18]。Nygard等[19]报告经冠脉造影确诊的CHD病人587例， 随访4.6年，血总半胱氨酸≥15μmol/L，死亡率为25%，而<9μmol/L者死亡率为4%，血总 半胱氨酸>15μmol/L和<10μmol/L比较，在校正其它危险因素后，相对危险度为1.4，这 一结果类似于将血胆固醇从7.1mmol/L降至4.9mmol/L所产生的作用。
半胱氨酸通过直接影响动脉壁细胞和组织而致AS斑块，最近有研究证实半胱氨酸可损伤培养 中的内皮细胞，刺激培养中平滑肌细胞生长，半胱氨酸对血管的损害可能与过度氧化，释放 过氧化氢和超氧阴离子，使NO失活，抑制谷胱苷肽过氧化酶的活性和合成有关[16] 。高半胱氨酸血症还促使血栓形成，其机制可能与它作用于包括血小板，组织因子，活化的 蛋白C及Ⅴ，Ⅶ，Ⅸ等多种凝血因子有关[20]，半胱氨酸硫内酯(thiolactone)，可 改变LDL增加小而致密的LDL颗粒，后者自行聚集后被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，导致内膜 损害、LDL氧化、胆固醇和脂质沉着、血栓形成，结缔组织改变而形成粥样斑块，有关它的 形成及防治正进行深入广泛的研究。
, 百拇医药
4 控制危险因素的效益
近年来已日益明确，二级预防可减少死亡或致残，只有一级预防才能真正减少心脑血管病， 因而对有关危险因素的检出与控制是今后防治心脑血管病的关键。大量多中心研究表明，控 制危险因素可明显降低CVD发病及死亡率。最近Gould等人[21]对包括4S在内的8个 多中心研究，用它汀类降低胆固醇的临床效益进行分析发现，所有实验均揭示胆固醇的降低 可明显降低CHD的死亡率和总死亡率，且不增加非CHD死亡。胆固醇每10%下降，CHD死亡率下 降15%，总死亡率下降11%。Hebert等[22]综述1985～1996年胆固醇与复发事件(ARE )的所有它汀类降脂试验，16个研究约29 000患者，平均随访3.3年，平均总胆固醇和LDL降 低分别为22%、30%，卒中(主要是缺血性)和总死亡率分别下降29%和22%，而总死亡率降低主 要为CHD降低28%所致，未见非CVD死亡及癌症增多。但是胆固醇水平过低，可能与出血性卒 中危险性增大有关。提高危险因素的知晓率和治疗率是控制危险因素的关键，以高血压为例 ，据AHANES(美国卫生营养普查)几次调查，1976～1994年高血压的知晓率治疗率及控制率分 别为5%、31%、10%提高到73%、55%、29%，这些变化对降低高血压致残率和死亡有显著效果 。在校正年龄后，中风死亡率下降约60%。CHD死亡率下降53%，50岁以上的妇女中风死亡减 少尤为明显[23]。大量前瞻性调查证实戒烟者较吸烟者其CHD死亡率降低，戒烟后C HD危险发生立即减少，戒烟越早，CHD死亡率降低越明显。缺血性中风也可见同样的关系 [16]。即使以前有多年大量吸烟者，在戒烟后也同样有益。但最近有研究认为吸烟促 使AS有蓄积作用，且不可逆[14]。Framinghan早年研究表明，CHD病人在发生心肌 梗死后立即戒烟可减少50%的再发心肌梗死、猝死和总死亡率。
, http://www.100md.com
有研究表明，胃肠术后明显的体重减轻可降低心血管死亡率。减轻体重对心血管的其它危险 因素如高血压、脂代谢异常均有有益的影响，也可降低Ⅱ型糖尿病的发生，缩短Q-T间期。 目前推荐成人期BMI应小于25。高半胱氨酸血症与摄入叶酸和Vit B6减少或影响半胱氨酸 代谢的酶遗传缺陷有关，Rimm等[24]报道，摄入叶酸和Vit B6在14年间与CVD的 发病和死亡成反比。最近一个重要发现是每天400μg叶酸和3mg Vit B6摄入，可将CVD死 亡和发病率明显降低[25]。
大多数冠状动脉疾病(CAD)病人常有1个以上危险因素。多种危险因素共存时(簇集现象)对心 血管的危险较任何单一危险因素的作用大得多，它不得按算术级数而是按倍数增加。因而应 根据某人相关危险因素的总数及其严重程度来评估其CHD和脑卒中事件发生的概率。联合治 疗多种危险因素较控制单个危险因素，对增加生存的益处更大。最近Merz等[18]的 临床随机试验证明，多种危险因素的干预控制，包括锻炼、饮食、调脂、戒烟等措施具有与 药物(阿斯匹林、β-阻滞剂)及冠脉搭桥同样的一或二级预防效果，使50%的CHD病人斑块稳 定，25%的病人斑块有所消退。因而，研究多危险因素控制的方法与确切效益，已成为近年 大型试验的热点，但尚无最后结论。
, 百拇医药
综上所述，自1962年提出危险因素概念以来，卅余年的实践不仅证实了该假 设的正确，并有了更广泛与深入的探索，刷新了某些概念，值得广大临床工作者的关注。■
作者简介：秦方 阮蕾 综述 张廷杰 审校
参考文献：
[1]吴英恺.呼吁心血管临床医师积极参加人群防治工作[J].中华心血管杂志 ，1997，25：3
[2]Furberg CD,Hennekens CH,Hulley SB,et al.Clinical epidemiology:The conceptual basis for interpreting.risk fastors[J].JACC,1996:27:976-978
[3]Pearson TA,Fuster V.Executive summary[J].JACC,1996,27:961-963
, http://www.100md.com
[4]Summary of the second report of the National Cholesterol Education Pro-gram (NCEP)expert panel on detection.Evaluation,and treatment of highblood cholesterol:in Adults (Adult Treatment Pane II)[J].JAMA,1993:269:3015-3023
[5]Assman G,Schulte H,von Eckardstein A.Hypertriglyceridemia and elev ated lipoprotein(a) are risk factors for major coronary events in middle-aged men[J].Am J Cardiol,1996,77:1179-1184
[6]Baldassarre D,Fremoli E,Franceschini G,et al.Plasma lipoprotein(a) is an independent factor associated with carotid wall thickening in severely but not moderately hypercholesterolemic patients[J].stroke,1996,27:1044-1049
, 百拇医药
[7]Orth-Gomer K,Mittleman MA,Schenck-Gustafsson K,et al.Lipoprotein (a)as a deteriminant of coronary heart disease in young women[J].Circulation,199 7,95:329-334
[8]Gotto Jr AM.The New cholesterol education imperative and some comm ents on niacin[J].Am J Cardio,1998,81:492-493
[9]Fuster V,Gotto AM,Libby P,et al.Path ogenesis of coronary Disease: The biologic role of risk factors[J].JACC,1996,27:964-976
, 百拇医药
[10]Kannel WB.Blood pressure as a cardiovascular risk factor.preventi on and treatment[J].JAMA,1996,275:1571-1576
[11]Diez-Roux AV,Nieto FJ,Comstock GW,et al.The relationship of active and passive smoking to carotid atherosclerosis 12-14 years later[J].PrevMed,1995,24:48-55
[12]Glantz SA,Parmley WW.Passive smoking and heart disease:mechanisms and risk[J].JAMA,1995,273:1047-1053
[13]Wells AJ.Passive smoking as a cause of heart disease[J].J Am Co ll Cardiol,1994,24:546-554
, http://www.100md.com
[14]Howard C,WagenRnecht LE,Burke HL,et al.Cigarette smoking an pro-gression of atherosclerosis.The atherosclerosis risk in communites(ARIC)
study[J].JAMA,1998,279:119-124
[15]Lissner L,Heitmann BL.Dietary fat and obesity:evidence from epide miology[J].Eur J Clin Nutr,1995,49:79-90
[16]Manson JE,Willett WC,Stampfer MJ,et al.Body weight and mortality among women[J]. N Engl J Med,1995,333:677-685
, 百拇医药
[17]Graham IM,Daly LE,Refum HM,et al.Plasma homocystein as a risk fas tor for vascular disease:the European concerted action project[J].JAMA,1997,27 7:1775-1781
[18]Merz CN,Rozanski A,Forrester JS,et al.The secordary prevention of coronary artery disease[J].Am J Med.1997:102(6):572-581
[19]Nygard Nrderhaug JE,Refusm H,et al.Plasma homocystein levels and mortality in patients with coronary artery disease[J].N Engl J Med,1997,337:230-236
, http://www.100md.com
[20]D'Angelo A,Selhub J,Homocysteine and thrombotic diserse[J].Bloo d,1997,90:1-11
[21]Gould AL,Rossouw JE,Santanello NC,et al.Cholesterol reduction yie lds clinical benefit impact of statin trials[J].Circulation,1998,97:946-952
[22]Hebert PR,Gaziano M,chan KS,et al.cholesterol lowering with statindrugs,risk of stroke,and total mortality.an overvien of randomized study[J].JAMA,1997:278:313-332
, 百拇医药 [23]The sisth Report of JNC on prevention,detection,evaluation and tr eatment of high blood pressure[R].USA:NIH Publication,1997.11
[24]Rimm EB,Willett WC,Ho FB,et al.Folate and vitamin B6,form diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women[J].J AMA,1998,279:359-364
[25]Mccully KS.Homocysteine,folate,vitamin B6 and cardiovascular d isease
[J].JAMA,1998,279:392-393
收稿日期：1998-08-04, 百拇医药
单位：成都市第一人民医院心血管病研究室，四川 成都 610000
关键词：
心血管病学杂志000109分类号： R543.5 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)01-0029-04
Modern View of Atherosclerotic Risk Factor
QIN Fang,RUAN Lei,ZHANG Ting-jie
(Research Division of Cardiology,Chengdu First People's Hospital, Sichuan Chengdu 610000)▲
, 百拇医药
过去30年，心血管疾病(CVD)在发达国家已呈下降趋势，在1965～1990年间，澳大利亚 ，加拿大，法国和美国CVD相关的死亡率下降了约50%，日本下降了60%，西欧国家下降要少 些，约20%～25%。总体而言，中风死亡率较冠心病(CHD)死亡率下降更明显，与此同时，CVD 却日益成为包括中国在内的发展中国家的巨大威胁。1990年，发达国家CVD造成的死亡数约 为5.3百万，而发展中国家为8～9百万。中国由于生活方式的变化，使国人体重指数、血压 、血胆固醇水平有明显增加。据1995年卫生部发布的统计显示，全国高血压患者达8 500 万，每年新发脑卒中150万例，心脑血管(包括脑卒中)死亡占人口中死亡的40%，据此每年全 国死于心脏血管病者达200万以上[1]。因此，对CVD的一级和二级预防具有深远意 义，了解并控制CVD，特别是动脉粥样硬化(AS)危险因素成为当务之急。
1 危险因素的概念
, 百拇医药 危险因素[2]系指：当某种因素存在时某种疾病发生的可能性增加，而适当干预后 可能减少该类疾病发生的危险，则该因素为这一疾病的危险因素。它常有普遍性，可重复性 ，及量效关系，因此AS危险因素，即是指与AS发生危险增大有关的因素，如吸烟、肥胖、高 血压、高血脂等。自1962年Kanne首次提出危险因素概念后，已被广泛接受，并经实验与临 床及流行病学研究，证实了大量的危险因素，使这一概念有了进一步发展与深化，现在危险 因素的概念已不等同于60年代。
2 AS危险因素分类[3]
对危险因素的分类有利于对患者预后判断及决定正确治疗决策。按已经证实的危险因素论证 强度及干预治疗的影响，可分以下几类。
Ⅰ类危险因素：指已被证实且干预治疗可降低AS的因素，包括高血胆固醇、高LDL、高血压 、吸烟等。
, 百拇医药
Ⅱ类危险因素：指经干预治疗后很可能会降低AS的因素，包括糖尿病、体力活动减少、低HD L、高TG及VLDL、肥胖、绝经后妇女。
Ⅲ类危险因素：如果改变这些因素，可能会降低AS，包括心理社会因素、Lp(a)、高半胱氨 酸血症等。
Ⅳ类危险因素：不可改变的危险因素，包括年龄、男性、低社会经济地位、家族性早发AS史 。
Ⅴ其它：日益受到重视的危险因素，包括血浆纤维蛋白原、VII因子、内源性tPA、PAI-1、D-Dimer、C反应蛋白、肺炎衣原体等。
近年还有报告高尿酸可能为AS危险因素。但尚未获共识。
3 AS主要危险因素
心脑血管病重要病理基础是动脉粥样硬化和高血压，众多危险因素都与动脉粥样硬化有关。 本文就AS几个主要的危险因素最新研究成果，尤其是干预试验的进展简介如下。
, 百拇医药
3.1 脂代谢异常：脂代谢异常与AS密切相关，目前较公认与AS有关的是：高胆固醇、高LD L及低HDL，甘油三脂可能也对AS的发展有重要促进作用，而最近较多的研究揭示Lp(a)也是A S一个独立的危险因素。近年有关研究的最大进展是：不仅证实血脂异常的危害，大量研究 还证实降脂的确切效益，如有名的4s试验，普伐它汀试验等。
3.1.1 LDL：流行病学研究发现，LDL胆固醇是与AS危险性最强烈相关的一个因素，LDL每 1%的差异可导致AS危险性的2%～3%的变化[4]。LDL通过参与粥样硬化斑块的形成而 参与AS形成。NECP ATPⅡ[4]将LDL危险性分类为：高危LDL≥160mg/dl(≥4.14mmol /L)，临界升高LDL.130～159mg/dl(3.37～4.12mmol/L)，理想值应<130mg/dl(<3.37mmol /L).LDL随年龄和体重的增加，及高饱和脂肪酸和胆固醇摄入而增加，LDL受体活性的缺乏 可 致原发性高胆固醇血症(家族性高胆固醇血症)[4]。该类病人血胆固醇水平可几倍 于 正常人且有早年即发生的严重动脉粥样硬化。某些apoB和apoE变异体对LDL受体亲和力下降 也可致高胆固醇血症。严重的遗传代谢缺陷所致高胆固醇血症较少，脂代谢异常可继发于其 它疾病如糖尿病，甲状腺功能低下，阻塞性肝病，肾病综合症，慢性肾功衰，但大多数高胆 固醇血症仍与生活方式有关。近50年研究支持饮食是AS和斑块形成最主要的环境因素。冠心 病及其它动脉粥样硬化性疾病发病和死亡率与血胆固醇特别是LDL明显相关，也即与脂肪、 饱和脂肪酸和胆固醇摄入强烈相关。降低LDL，尤其是它汀类药物的应用可以明显改善预后 ，但它汀类的良好效益，可能尚有降脂以外的机制。
, 百拇医药
3.1.2 HDL：HDL胆固醇与AS危险成强烈负相关，HDL每下降1mg/dl(0.03mmol/L)，冠心病 事 件的相对危险性增加2%～3%，且这种关系无性别差异。在无症状的人和已确定的冠状动脉疾 病患者之间也无差异。HDL与胆固醇由循环向肝脏逆转运有关，从而具有抗粥样硬化作用。H DL-胆固醇水平<35mg/dl(<0.91mmol/L)被认为是一个独立的CHD的危险因素[4] 。 HDL主要受家族史和某些生活方式的影响(吸烟，肥胖，少活动)，由于改善脂代谢药及生活 方式的改善常同时影响多种脂质，因而要证明单独升高HDL能独立降低CHD危险是比较困难的 。
3.1.3 甘油三脂：甘油三脂与AS的关系尚未取得公认一致的看法，由于甘油三脂的测定 受多种因素影响，从而影响了二者关系的观察。(1)甘油三脂的测定重复性差；(2)甘油三脂 与HDL代谢的密切相关性可能导致在多变量分析中，对甘油三脂与AS关系的低估。但越来越 多证据表明甘油三脂对冠状疾病的发生有重要促进作用，高甘油三脂血症可能通过以下几种 机制参与CHD的发病(1)增加凝血活性；(2)餐后脂血症；(3)降低HDL；(4)致向心性肥胖和胰 岛素抵抗；(5)增加小分子LDL。MARS和CLAS研究认为高甘油三脂血症可预测AS的形成。近10 年研究表明：甘油三脂降低的利益尽管有限而间接，但确是有益的。高甘油三脂与其它危险 因素共存对总危险性增加有协同作用。赫尔辛基心脏研究和PROCAM研究证实：高甘油三脂和 LDL及低HDL并存特别具有负面影响。
, 百拇医药
3.1.4 LP(a)：近年多个研究发现LP(a)与CHD发病有关。Assman等[5]观察到增 高的血LP(a)预示着主要冠脉事件危险性增加。Baldassarre等[6]发现增高的LP(a) 是使颈动脉增厚的独立危险因素，继而也增加脑血管事件的危险。Durrington认为LP(a)与C VD发生危险性增加有关，且独立于其它脂蛋白及危险因素[7]。不同种族中血LP(a) 差异较大，LP(a)>25～30mg/dl(>250～300mg/L)被认为是明显的CVD危险因素。LP(a)与血 纤维蛋白溶酶原高度同源，因而可通过竞争性抑制纤维而促进AS形成[8]。LP(a)也 显示出抑制转化生长因子(TGF-β)的纤溶活性[9]。
3.2 高血压：高血压是动脉粥样硬化性心脏病的重要相关因素，可加速AS的形成。使CHD 危险增加2～3倍。1990年Macmahon等发现舒张压力(DBP)>105mmHg(1mmHg=0.1333 kPa)危险 性增加4倍，而MRFIT研究则更强调收缩压(SBP)较DBP与CHD、中风和死亡的关系更密切。高 血压可促发所有重要的心血管病的发生，包括心衰、脑卒中、CHD、肾衰和周围动脉病。而C HD是高血压最常见最致命的后果之一[10]。高血压与CVD的关系是明显的持续的， 血压越高，危险越大[10]。目前并无证据表明DBP对心血管的影响大于SBP，且在DB P不超过90mmHg的人群，所有年龄组CVD的危险均随SBP升高而升高。在Framinghan研究中， 所有年龄的男性，CHD、脑卒中、心衰和周围动脉疾病的发生率在纯收缩期高血压组均高于 纯舒张期高血压组。收缩期高血压和舒张期高血压共存时，其危险性仅较纯收缩期高血压有 边缘性增高[10]。
, 百拇医药
3.3 吸烟：在美国，每年CHD死亡中30%与吸烟有关，但与强烈的剂量相关。吸烟使缺血性 中风危险性加倍，并与其它危险因素有协同作用。增加CHD的危险，横断面分析显示：主动 吸烟和AS之间具有相关性，且AS也与目前和过去[11]暴露于吸烟环境有关；被动吸 烟已被许多实验证实与CVD有关[12，13]。Howard等[14]研究表明吸烟与A S的发展有关，在3年随访期间，50%吸烟者AS有所发展，吸烟是CVD独立的，也是可改变的危 险因素。吸烟可增加动脉瘤，特别是腹主动脉瘤的发生。吸烟可使纤维蛋白原浓度增加，从 而增加血小板反应性，诱发继发性红细胞增多，增加血粘度[9]。同时吸烟可降低H DL，LDL暴露于烟中的自由基，可促进LDL氧化，长期吸烟也损伤内皮依赖性血管扩张。
3.4 肥胖：肥胖作为一种日益流行的代谢异常，已成为世界范围内影响健康的症结，它与 各种形式的心脏病有关。尽管30%～70%的肥胖可归因于遗传，但在肥胖发生率增加的一段时 间内，基因库是稳定的，提示肥胖者的迅速增加并非来自基因变化，而高脂高热量饮食及活 动减少是最可能的解释[15]。有证据表明体重指数(BMI)<21的妇女可最大程度降 低CHD的死亡率[16]，腰部肥胖或腰-臀比例可预测肥胖者联合发病率和死亡率。 肥 胖不仅与AS形成有关，而且是独立的预测因子[16]。BMI即使轻度增加，这种危险 也存在。在一个随访14年的前瞻研究中，BMI>23<25的中年妇女，其致命或非致命CHD发生 率增加50%[16]。
, 百拇医药
3.5 半胱氨酸：90年代以来，几个大群体研究发现高半胱氨酸血症与高脂血症、吸烟和高 血压相比是一个强有力、独立的致AS的危险因素。Graham等人[17]研究发现，高半 胱氨酸血症者CVD相对危险度为2.2，有明显浓度依赖性，且与吸烟和高血压危险因素之间 存在相互作用。校正apoB和高血压影响后，总半胱氨酸与缺血性心脏病死亡强烈相关。相对 危险度为2.9[18]。Nygard等[19]报告经冠脉造影确诊的CHD病人587例， 随访4.6年，血总半胱氨酸≥15μmol/L，死亡率为25%，而<9μmol/L者死亡率为4%，血总 半胱氨酸>15μmol/L和<10μmol/L比较，在校正其它危险因素后，相对危险度为1.4，这 一结果类似于将血胆固醇从7.1mmol/L降至4.9mmol/L所产生的作用。
半胱氨酸通过直接影响动脉壁细胞和组织而致AS斑块，最近有研究证实半胱氨酸可损伤培养 中的内皮细胞，刺激培养中平滑肌细胞生长，半胱氨酸对血管的损害可能与过度氧化，释放 过氧化氢和超氧阴离子，使NO失活，抑制谷胱苷肽过氧化酶的活性和合成有关[16] 。高半胱氨酸血症还促使血栓形成，其机制可能与它作用于包括血小板，组织因子，活化的 蛋白C及Ⅴ，Ⅶ，Ⅸ等多种凝血因子有关[20]，半胱氨酸硫内酯(thiolactone)，可 改变LDL增加小而致密的LDL颗粒，后者自行聚集后被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，导致内膜 损害、LDL氧化、胆固醇和脂质沉着、血栓形成，结缔组织改变而形成粥样斑块，有关它的 形成及防治正进行深入广泛的研究。
, 百拇医药
4 控制危险因素的效益
近年来已日益明确，二级预防可减少死亡或致残，只有一级预防才能真正减少心脑血管病， 因而对有关危险因素的检出与控制是今后防治心脑血管病的关键。大量多中心研究表明，控 制危险因素可明显降低CVD发病及死亡率。最近Gould等人[21]对包括4S在内的8个 多中心研究，用它汀类降低胆固醇的临床效益进行分析发现，所有实验均揭示胆固醇的降低 可明显降低CHD的死亡率和总死亡率，且不增加非CHD死亡。胆固醇每10%下降，CHD死亡率下 降15%，总死亡率下降11%。Hebert等[22]综述1985～1996年胆固醇与复发事件(ARE )的所有它汀类降脂试验，16个研究约29 000患者，平均随访3.3年，平均总胆固醇和LDL降 低分别为22%、30%，卒中(主要是缺血性)和总死亡率分别下降29%和22%，而总死亡率降低主 要为CHD降低28%所致，未见非CVD死亡及癌症增多。但是胆固醇水平过低，可能与出血性卒 中危险性增大有关。提高危险因素的知晓率和治疗率是控制危险因素的关键，以高血压为例 ，据AHANES(美国卫生营养普查)几次调查，1976～1994年高血压的知晓率治疗率及控制率分 别为5%、31%、10%提高到73%、55%、29%，这些变化对降低高血压致残率和死亡有显著效果 。在校正年龄后，中风死亡率下降约60%。CHD死亡率下降53%，50岁以上的妇女中风死亡减 少尤为明显[23]。大量前瞻性调查证实戒烟者较吸烟者其CHD死亡率降低，戒烟后C HD危险发生立即减少，戒烟越早，CHD死亡率降低越明显。缺血性中风也可见同样的关系 [16]。即使以前有多年大量吸烟者，在戒烟后也同样有益。但最近有研究认为吸烟促 使AS有蓄积作用，且不可逆[14]。Framinghan早年研究表明，CHD病人在发生心肌 梗死后立即戒烟可减少50%的再发心肌梗死、猝死和总死亡率。
, http://www.100md.com
有研究表明，胃肠术后明显的体重减轻可降低心血管死亡率。减轻体重对心血管的其它危险 因素如高血压、脂代谢异常均有有益的影响，也可降低Ⅱ型糖尿病的发生，缩短Q-T间期。 目前推荐成人期BMI应小于25。高半胱氨酸血症与摄入叶酸和Vit B6减少或影响半胱氨酸 代谢的酶遗传缺陷有关，Rimm等[24]报道，摄入叶酸和Vit B6在14年间与CVD的 发病和死亡成反比。最近一个重要发现是每天400μg叶酸和3mg Vit B6摄入，可将CVD死 亡和发病率明显降低[25]。
大多数冠状动脉疾病(CAD)病人常有1个以上危险因素。多种危险因素共存时(簇集现象)对心 血管的危险较任何单一危险因素的作用大得多，它不得按算术级数而是按倍数增加。因而应 根据某人相关危险因素的总数及其严重程度来评估其CHD和脑卒中事件发生的概率。联合治 疗多种危险因素较控制单个危险因素，对增加生存的益处更大。最近Merz等[18]的 临床随机试验证明，多种危险因素的干预控制，包括锻炼、饮食、调脂、戒烟等措施具有与 药物(阿斯匹林、β-阻滞剂)及冠脉搭桥同样的一或二级预防效果，使50%的CHD病人斑块稳 定，25%的病人斑块有所消退。因而，研究多危险因素控制的方法与确切效益，已成为近年 大型试验的热点，但尚无最后结论。
, 百拇医药
综上所述，自1962年提出危险因素概念以来，卅余年的实践不仅证实了该假 设的正确，并有了更广泛与深入的探索，刷新了某些概念，值得广大临床工作者的关注。■
作者简介：秦方 阮蕾 综述 张廷杰 审校
参考文献：
[1]吴英恺.呼吁心血管临床医师积极参加人群防治工作[J].中华心血管杂志 ，1997，25：3
[2]Furberg CD,Hennekens CH,Hulley SB,et al.Clinical epidemiology:The conceptual basis for interpreting.risk fastors[J].JACC,1996:27:976-978
[3]Pearson TA,Fuster V.Executive summary[J].JACC,1996,27:961-963
, http://www.100md.com
[4]Summary of the second report of the National Cholesterol Education Pro-gram (NCEP)expert panel on detection.Evaluation,and treatment of highblood cholesterol:in Adults (Adult Treatment Pane II)[J].JAMA,1993:269:3015-3023
[5]Assman G,Schulte H,von Eckardstein A.Hypertriglyceridemia and elev ated lipoprotein(a) are risk factors for major coronary events in middle-aged men[J].Am J Cardiol,1996,77:1179-1184
[6]Baldassarre D,Fremoli E,Franceschini G,et al.Plasma lipoprotein(a) is an independent factor associated with carotid wall thickening in severely but not moderately hypercholesterolemic patients[J].stroke,1996,27:1044-1049
, 百拇医药
[7]Orth-Gomer K,Mittleman MA,Schenck-Gustafsson K,et al.Lipoprotein (a)as a deteriminant of coronary heart disease in young women[J].Circulation,199 7,95:329-334
[8]Gotto Jr AM.The New cholesterol education imperative and some comm ents on niacin[J].Am J Cardio,1998,81:492-493
[9]Fuster V,Gotto AM,Libby P,et al.Path ogenesis of coronary Disease: The biologic role of risk factors[J].JACC,1996,27:964-976
, 百拇医药
[10]Kannel WB.Blood pressure as a cardiovascular risk factor.preventi on and treatment[J].JAMA,1996,275:1571-1576
[11]Diez-Roux AV,Nieto FJ,Comstock GW,et al.The relationship of active and passive smoking to carotid atherosclerosis 12-14 years later[J].PrevMed,1995,24:48-55
[12]Glantz SA,Parmley WW.Passive smoking and heart disease:mechanisms and risk[J].JAMA,1995,273:1047-1053
[13]Wells AJ.Passive smoking as a cause of heart disease[J].J Am Co ll Cardiol,1994,24:546-554
, http://www.100md.com
[14]Howard C,WagenRnecht LE,Burke HL,et al.Cigarette smoking an pro-gression of atherosclerosis.The atherosclerosis risk in communites(ARIC)
study[J].JAMA,1998,279:119-124
[15]Lissner L,Heitmann BL.Dietary fat and obesity:evidence from epide miology[J].Eur J Clin Nutr,1995,49:79-90
[16]Manson JE,Willett WC,Stampfer MJ,et al.Body weight and mortality among women[J]. N Engl J Med,1995,333:677-685
, 百拇医药
[17]Graham IM,Daly LE,Refum HM,et al.Plasma homocystein as a risk fas tor for vascular disease:the European concerted action project[J].JAMA,1997,27 7:1775-1781
[18]Merz CN,Rozanski A,Forrester JS,et al.The secordary prevention of coronary artery disease[J].Am J Med.1997:102(6):572-581
[19]Nygard Nrderhaug JE,Refusm H,et al.Plasma homocystein levels and mortality in patients with coronary artery disease[J].N Engl J Med,1997,337:230-236
, http://www.100md.com
[20]D'Angelo A,Selhub J,Homocysteine and thrombotic diserse[J].Bloo d,1997,90:1-11
[21]Gould AL,Rossouw JE,Santanello NC,et al.Cholesterol reduction yie lds clinical benefit impact of statin trials[J].Circulation,1998,97:946-952
[22]Hebert PR,Gaziano M,chan KS,et al.cholesterol lowering with statindrugs,risk of stroke,and total mortality.an overvien of randomized study[J].JAMA,1997:278:313-332
, 百拇医药 [23]The sisth Report of JNC on prevention,detection,evaluation and tr eatment of high blood pressure[R].USA:NIH Publication,1997.11
[24]Rimm EB,Willett WC,Ho FB,et al.Folate and vitamin B6,form diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women[J].J AMA,1998,279:359-364
[25]Mccully KS.Homocysteine,folate,vitamin B6 and cardiovascular d isease
[J].JAMA,1998,279:392-393
收稿日期：1998-08-04, 百拇医药