环孢素A与牙龈增生相关性的临床观察
作者：龚玲 石小新 郑际烈 殷立平
单位：龚玲(210008南京市口腔医院口腔内科)； 石小新(210008南京市口腔医院口腔内科)； 郑际烈(210008南京市口腔医院口腔内科)； 殷立平(南京军区总医院肾病研究所)
关键词：牙龈增生；环孢素A；牙结石
环孢素A与牙龈增生相关性的临床观察 摘 要：目的 观察肾移植术后服用环孢素A引起牙龈增生与CsA血浓度与牙结石之间的关系。方法 对43例服用CsA的肾移植患者进行CsA血浓度测量和服用时间长短的记录，并检查口腔牙结石。结果 43例病人中有16例发生牙龈增生，11例患者服用CsA时间超过一年。16例牙龈增生者有11例CsA血浓度超过450μg/L。16例牙龈增生患者有15例有牙结石。结论 牙龈增生的发生率与环孢素A的使用时间、血浓度和牙结石有一定关系。
肾移植术后的病人，均使用不同剂量的免疫抑制剂环孢素A(CsA)，据文献报道环孢素A其中的副作用牙龈增生的发病率为21%～35%[1]。发病的机理不清，有人认为与局部刺激和血液CsA浓度有关。本文的目的旨在观察血液CsA的浓度和口腔局部情况与牙龈增生之间的关系，即通过对血液CsA浓度的测量和口腔局部牙结石的情况来观察对牙龈增生的影响。
, 百拇医药
一、材料与方法
43例肾移植病人，均为肾功能衰竭晚期，接受异体肾移植。男性41例，女性2例，平均年龄36岁(27岁～48岁)。患者服用CsA时间最长为2年，最短是2个月。CsA起始量7～8mg.kg-1.d-1，以后按血中CsA谷浓度来调整剂量。一般在术后2个月内应1～2周测一次，2～4个月内2周测一次，半年后1～2个月测定一次。按所测的浓度再结合肾功能和临床症状来调整剂量，避免环孢素剂量过大，引起环孢素中毒(>600μg/L)或剂量不足(<100μg/L)，引起排异。本组病例测出的最高剂量为650μg/L，最低剂量为100μg/L。对牙龈增生的患者，观察增生牙龈的部位、质地色泽和出血情况。若存在牙龈增生按牙龈增生的程度临床上分为四度：0°无牙龈增生；Ⅰ°牙龈覆盖牙冠颈1/3；Ⅱ°牙龈覆盖牙冠中2/3处；Ⅲ°牙龈覆盖牙冠上1/3处。对43例肾移植病人进行口腔牙结石的检查。选择一例牙龈增生伴牙结石患者，常规口腔术前准备后切取增生牙龈做组织病理分析。
, 百拇医药
二、结果
43例中有16例患有牙龈增生(16/43，37.21%)。16例牙龈增生患者有11例CsA服用时间超过一年，另5例不足一年，其中1例发生在3个月内。27例无牙龈增生的病人除9例环孢素服用时间超过一年，其余均在一年以内。
牙龈增生与环孢素A血浓度有一定的关系。有2例牙龈增生患者，由于病人出现排异，加大CsA的用量，CsA血浓度超过600μg/L。CsA的服用时间仅在3～6个月，CsA血浓度长期(>1个月)处于潜在中毒浓度。从表1可以看出CsA血浓度较高(>450μg/L)时牙龈增生的发生率比CsA血浓度低于300μg/L时明显升高。
表1 CsA血浓度与牙龈增生的关系(%)
>450μg/L
<300μg/L
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牙龈增生
11(68.75%)
5(31.25%)
无牙龈增生
9(33.33%)
18(66.67%)
*P<0.01
43例中有16例患有牙龈增生，16例牙龈增生患者中经口腔检查发现有15例患有牙结石，1例无牙结石。牙龈增生表现为全口牙龈乳头呈半球形增生、质地软，有牙结石时增生牙龈处探诊易出血。组织学改变为粘膜组织被覆鳞状上皮，部分呈网状增生伸长，上皮下纤维结缔组织增生，同时可见大量的炎性细胞浸润，主要以淋巴细胞为主。
, 百拇医药
二、讨论
1.牙龈增生与CsA剂量的相关性：
从本文资料可见牙龈增生与CsA服用时间及CsA血浓度有密切相关。通常认为肾移植病人术后血药浓度范围如下：术后<3个月血浓度可维持在300～450μg/L；术后3～6个月血浓度维持在200～400μg/L；术后6～12个月血浓度维持在150～250μg/L；术后>1年以上血浓度可维持在100～200μg/L。CsA服用时间越长牙龈增生的发生率越高；同样，CsA血浓度>450μg/L发生率68.75%明显高于<300μg/L的31.25%(χ2＝4.14，P<0.05)。本文2例牙龈增生者虽服用CsA时间不长，但CsA的剂量存在中毒量(>600μg/L)。可见牙龈增生的发生率与CsA血浓度有一定关系。但有些牙龈增生与CsA血浓度无一定关系，可能还存在牙龈对CsA敏感性差异因素的影响。
2.CsA引起的牙龈增生与口腔牙结石的关系
, 百拇医药
本文资料显示服用CsA的病人无牙结石者，其牙龈增生的发生率极少(1/16)；而有牙结石的病例，其牙龈增生的发生率明显升高(15/16)(χ2＝5.87 P<0.01)。
3.牙龈增生的组织学改变
本文16例牙龈增生是牙龈的一种特发性炎症反应，不是细菌所至的炎性反应。CsA所至的牙龈增生的组织学改变已有报道。Bartold认为移植肾患者服用CsA引起牙龈增生的组织学表现是大量的粒细胞和淋巴细胞浸润，引起纤维-上皮细胞网状结构过度伸长，引起结缔组织呈粘液瘤性变性。牙龈增生处的纤维细胞增生变慢，导致产生蛋白的能力下降，远远低于正常牙龈的纤维细胞[2，3]。本研究的病理结果与文献相符。以上组织学的改变反映了特殊部位的纤维细胞的活性不同，这表明牙龈增生与局部因素有关，而接受CsA治疗引起的牙龈增生，可能是CsA导致牙龈局部因素的恶化[4]。
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本文的临床观察提示接受CsA治疗的患者，应注意CsA的血浓度和使用时间，避免剂量过大。在使用CsA的同时，注意牙龈局部的清洁，去除牙结石，可以预防或减轻牙龈增生。■
参考文献：
[1]Wong W，Hodge MG，Lewis A，et al.Resolution of cyclosporin-induced gingival hypertrophy with metronidazole. Lancet，1994，343(8903)986.
[2]Bartold PM.Cyclosporin and gingival overgrowth.J Oral Pathol，1987，16：463-468.
[3]Seymour RA，Smith DG，Rogers SR，et al.The comparative effects of azathioprine and cyclosporin on some gingival health parameters of renal transplant patients.J Clin Periodontol，1987，14：610-613.
, http://www.100md.com
[4]Seymour RA，Smith DG.The effect of a plaque control propramme on the incidences and severity of cyclosporin induced gingival changes.J Chin Periodontol，1991，18：107-110.
[5]孙尔维.环孢素A的药物代谢动力学和药效动力学测定.国外医学泌尿系统分册，1995，15(2)：80-83.
收稿日期：1999-05-13
修稿日期：1999-08-14, http://www.100md.com
单位：龚玲(210008南京市口腔医院口腔内科)； 石小新(210008南京市口腔医院口腔内科)； 郑际烈(210008南京市口腔医院口腔内科)； 殷立平(南京军区总医院肾病研究所)
关键词：牙龈增生；环孢素A；牙结石
环孢素A与牙龈增生相关性的临床观察 摘 要：目的 观察肾移植术后服用环孢素A引起牙龈增生与CsA血浓度与牙结石之间的关系。方法 对43例服用CsA的肾移植患者进行CsA血浓度测量和服用时间长短的记录，并检查口腔牙结石。结果 43例病人中有16例发生牙龈增生，11例患者服用CsA时间超过一年。16例牙龈增生者有11例CsA血浓度超过450μg/L。16例牙龈增生患者有15例有牙结石。结论 牙龈增生的发生率与环孢素A的使用时间、血浓度和牙结石有一定关系。
肾移植术后的病人，均使用不同剂量的免疫抑制剂环孢素A(CsA)，据文献报道环孢素A其中的副作用牙龈增生的发病率为21%～35%[1]。发病的机理不清，有人认为与局部刺激和血液CsA浓度有关。本文的目的旨在观察血液CsA的浓度和口腔局部情况与牙龈增生之间的关系，即通过对血液CsA浓度的测量和口腔局部牙结石的情况来观察对牙龈增生的影响。
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一、材料与方法
43例肾移植病人，均为肾功能衰竭晚期，接受异体肾移植。男性41例，女性2例，平均年龄36岁(27岁～48岁)。患者服用CsA时间最长为2年，最短是2个月。CsA起始量7～8mg.kg-1.d-1，以后按血中CsA谷浓度来调整剂量。一般在术后2个月内应1～2周测一次，2～4个月内2周测一次，半年后1～2个月测定一次。按所测的浓度再结合肾功能和临床症状来调整剂量，避免环孢素剂量过大，引起环孢素中毒(>600μg/L)或剂量不足(<100μg/L)，引起排异。本组病例测出的最高剂量为650μg/L，最低剂量为100μg/L。对牙龈增生的患者，观察增生牙龈的部位、质地色泽和出血情况。若存在牙龈增生按牙龈增生的程度临床上分为四度：0°无牙龈增生；Ⅰ°牙龈覆盖牙冠颈1/3；Ⅱ°牙龈覆盖牙冠中2/3处；Ⅲ°牙龈覆盖牙冠上1/3处。对43例肾移植病人进行口腔牙结石的检查。选择一例牙龈增生伴牙结石患者，常规口腔术前准备后切取增生牙龈做组织病理分析。
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二、结果
43例中有16例患有牙龈增生(16/43，37.21%)。16例牙龈增生患者有11例CsA服用时间超过一年，另5例不足一年，其中1例发生在3个月内。27例无牙龈增生的病人除9例环孢素服用时间超过一年，其余均在一年以内。
牙龈增生与环孢素A血浓度有一定的关系。有2例牙龈增生患者，由于病人出现排异，加大CsA的用量，CsA血浓度超过600μg/L。CsA的服用时间仅在3～6个月，CsA血浓度长期(>1个月)处于潜在中毒浓度。从表1可以看出CsA血浓度较高(>450μg/L)时牙龈增生的发生率比CsA血浓度低于300μg/L时明显升高。
表1 CsA血浓度与牙龈增生的关系(%)
>450μg/L
<300μg/L
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牙龈增生
11(68.75%)
5(31.25%)
无牙龈增生
9(33.33%)
18(66.67%)
*P<0.01
43例中有16例患有牙龈增生，16例牙龈增生患者中经口腔检查发现有15例患有牙结石，1例无牙结石。牙龈增生表现为全口牙龈乳头呈半球形增生、质地软，有牙结石时增生牙龈处探诊易出血。组织学改变为粘膜组织被覆鳞状上皮，部分呈网状增生伸长，上皮下纤维结缔组织增生，同时可见大量的炎性细胞浸润，主要以淋巴细胞为主。
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二、讨论
1.牙龈增生与CsA剂量的相关性：
从本文资料可见牙龈增生与CsA服用时间及CsA血浓度有密切相关。通常认为肾移植病人术后血药浓度范围如下：术后<3个月血浓度可维持在300～450μg/L；术后3～6个月血浓度维持在200～400μg/L；术后6～12个月血浓度维持在150～250μg/L；术后>1年以上血浓度可维持在100～200μg/L。CsA服用时间越长牙龈增生的发生率越高；同样，CsA血浓度>450μg/L发生率68.75%明显高于<300μg/L的31.25%(χ2＝4.14，P<0.05)。本文2例牙龈增生者虽服用CsA时间不长，但CsA的剂量存在中毒量(>600μg/L)。可见牙龈增生的发生率与CsA血浓度有一定关系。但有些牙龈增生与CsA血浓度无一定关系，可能还存在牙龈对CsA敏感性差异因素的影响。
2.CsA引起的牙龈增生与口腔牙结石的关系
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本文资料显示服用CsA的病人无牙结石者，其牙龈增生的发生率极少(1/16)；而有牙结石的病例，其牙龈增生的发生率明显升高(15/16)(χ2＝5.87 P<0.01)。
3.牙龈增生的组织学改变
本文16例牙龈增生是牙龈的一种特发性炎症反应，不是细菌所至的炎性反应。CsA所至的牙龈增生的组织学改变已有报道。Bartold认为移植肾患者服用CsA引起牙龈增生的组织学表现是大量的粒细胞和淋巴细胞浸润，引起纤维-上皮细胞网状结构过度伸长，引起结缔组织呈粘液瘤性变性。牙龈增生处的纤维细胞增生变慢，导致产生蛋白的能力下降，远远低于正常牙龈的纤维细胞[2，3]。本研究的病理结果与文献相符。以上组织学的改变反映了特殊部位的纤维细胞的活性不同，这表明牙龈增生与局部因素有关，而接受CsA治疗引起的牙龈增生，可能是CsA导致牙龈局部因素的恶化[4]。
, http://www.100md.com
本文的临床观察提示接受CsA治疗的患者，应注意CsA的血浓度和使用时间，避免剂量过大。在使用CsA的同时，注意牙龈局部的清洁，去除牙结石，可以预防或减轻牙龈增生。■
参考文献：
[1]Wong W，Hodge MG，Lewis A，et al.Resolution of cyclosporin-induced gingival hypertrophy with metronidazole. Lancet，1994，343(8903)986.
[2]Bartold PM.Cyclosporin and gingival overgrowth.J Oral Pathol，1987，16：463-468.
[3]Seymour RA，Smith DG，Rogers SR，et al.The comparative effects of azathioprine and cyclosporin on some gingival health parameters of renal transplant patients.J Clin Periodontol，1987，14：610-613.
, http://www.100md.com
[4]Seymour RA，Smith DG.The effect of a plaque control propramme on the incidences and severity of cyclosporin induced gingival changes.J Chin Periodontol，1991，18：107-110.
[5]孙尔维.环孢素A的药物代谢动力学和药效动力学测定.国外医学泌尿系统分册，1995，15(2)：80-83.
收稿日期：1999-05-13
修稿日期：1999-08-14, http://www.100md.com