前列腺癌的诊断与治疗
作者：王惠君 宋宗禄 孙晓俊 徐峰极
单位：王惠君(中国医学科学院北京协和医院泌尿外科 邮政编码100730)；宋宗禄(中国医学科学院北京协和医院泌尿外科 邮政编码100730)；孙晓俊(中国医学科学院北京协和医院泌尿外科 邮政编码100730)；徐峰极(中国医学科学院北京协和医院泌尿外科 邮政编码100730)
关键词：
北京医学000112 前列腺癌的发病率近10年来增加了许多，特别是在美国，1994年首次超过乳腺癌，成为主要肿瘤之一，在欧美是男性仅次于肺癌的第二位恶性肿瘤。在我国，前列腺癌1993年统计的发病率和死亡率虽低于欧美20～30倍，但由于前列腺癌是一个与年龄相关的疾病，饮食特别是动物性脂肪的摄入增加与发病有很大的关系，所以前列腺癌的发病率在国内也逐渐增加。这就给前列腺癌的诊断与治疗提出了更高的要求。
, 百拇医药 一、前列腺癌的病理
前列腺癌的大体形态是白色或黄色，质地坚硬，偶有质地柔软，类似囊肿。前列腺癌多原发于外周带，往往在肥大的前列腺中检出，但不是由肥大的前列腺恶变而来。因良性肥大的前列腺手术切除标本中检出的肿瘤称为偶发癌。在外周带局部坚硬的结节向外生长侵及其余肥大的前列腺组织，进而波及精囊腺、尿道和膀胱壁，也可突破Denovillier筋膜累及直肠，沿神经周围淋巴管扩散至膀胱后方、骶部、髂内外及腰淋巴结，左锁骨上淋巴结也可累及。经椎静脉系统转移到盆骨、腰椎和股骨头，偶见颅骨、肋骨及肝、肺转移。骨骼为前列腺癌的易转移部位，占70%～80%。癌组织替代骨髓组织，表现为贫血。成骨或溶骨现象可能与前列腺癌的细胞亲和性有关。淋巴转移占63%～88%，表现为盆腔局部肿块压迫致下尿路梗阻性尿毒症和腹膜后淋巴结伴肝、肺多脏器转移性恶液质。前列腺癌绝大多数为分化好的腺癌，不分化的腺癌细胞较少，弥漫性分布，无腺体样结构。偶见移行细胞癌和鳞癌。
二、前列腺癌的诊断
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前列腺癌从组织学病变发展到临床病变有特殊的规律，组织学病变大多数不发展成临床病变。前列腺癌确诊时80%的病例已有远处转移，早期诊断极为重要。美国肿瘤学会和全美泌尿外科学会推荐，每年使用直肠指检(DRE)、前列腺特异性抗原(PSA)监测，其目的是了解高危人群[1]。
直肠指检、前列腺特异性抗原及经直肠超声检查(TRUS)是目前公认的诊断前列腺癌的主要方法，其确诊则依赖病理检查。
1.直肠指检：尽管前列腺的检查多种多样，但直肠指检仍是最常用的方法。直肠指检对大肿瘤的检出率高，早期病变触之有结节感，硬结陷下，硬度与周围组织绝然不同。晚期病变表面高低不平，触之象石头样坚硬，固定而边界不清。Mueller等[2]报道在受检人群中，检出率为1.65%，其阳性预测率为25%～39%。直肠指检虽受主观因素的影响较大，但在区别前列腺其它病变方面意义较大。
, 百拇医药 2.经直肠超声检查：经直肠超声检查多用在PSA升高、直肠指检怀疑有癌变时，前列腺癌结节在超声检查时大部分为低回声，但癌性结节只占前列腺低回声结节的20%。低回声结节越大，癌性的可能性越大，直径0.1～1cm的结节有22%的可能性是癌，而直径大于1.6cm的结节则有78%的可能性是癌。超声易探测到中心带和周边带的癌变，移行带因其在超声的回声不均一性而不易探测到癌变。超声检查的最大优点是可反复、准确地测量前列腺的体积，从而计算出前列腺特异性抗原的密度(PSAD)。Terris等[3]曾报道经直肠超声诊断前列腺癌的敏感性为53%，特异性为75%。
3.前列腺活检：手指引导或经超声引导活检是确诊前列腺癌的方法。先做直肠指诊确定结节或异常触诊区，然后在直肠超声的引导下做低回声结节穿刺活检。Stamey[4]建议做经直肠超声的系统活检：在两个侧叶的中部旁矢状面扇形方向各做3个穿刺，取出15mm圆形组织共6块，因外周带全层在此平面很少超过10mm，故都包括在所取的组织内。系统活检的准确性极高，可以帮助了解肿瘤的范围、分级，在前列腺尖或膀胱颈部的位置及有无侵犯另一叶。
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4.前列腺的瘤标检查：正常的前列腺细胞和前列腺癌细胞均能产生酸性磷酸酶(PAP)，当癌发展至腺体外或有转移时，70%的病人PAP高于正常。虽用PAP作为前列腺癌的瘤标已有40余年的历史，但因其在前列腺癌的早期不升高，且许多其它肿瘤也可升高，故有废除的趋势。曾有人测定，在前列腺癌中只有40%的PAP升高，而84.6%的PSA升高[5]。
1991年Catalona等[6]首先报道了用PSA作为前列腺癌的瘤标，正常值的上限为4ng/ml。PSA是由前列腺上皮产生的糖蛋白抗原，而不是由前列腺癌细胞产生的血管舒缓素样水解酶。PSA对前列腺组织有特异性，但对前列腺癌组织并无特异性。近年来对PSA速度、PSA密度、PSA与年龄的关系做了详细的分析，得出PSA对早期诊断前列腺癌更有价值的结论。PSA的应用也增加了对前列腺癌的过激参入，Bangma等[7]提出游离与总PSA比值在不降低诊断敏感性的前提下使需要活检的例数下降38%。90年代前隐匿性前列腺癌多由TURP检出，90年代后隐匿性前列腺癌多由PSA检出。目前对PSA正常值的上限仍有争论，Labrie等[8]认为3ng/ml可增加敏感性，但特异性却下降了。PSA大于10ng/ml应考虑前列腺癌，PSA在20～50ng/ml则癌瘤侵犯精囊及淋巴转移的可能性更大。PSA不要单独使用，要和DRE结合诊断前列腺癌。另外，PSA可作为前列腺癌术后、放疗后，特别是激素治疗后的监测指标，能准确地反应出患者的治疗状况和最后结局，监测肿瘤复发比其它方法可提前数月[9]。
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5.CT、MRI检查：CT和MRI扫描不能发现A、B期的前列腺癌，特别是对盆腔淋巴结须在1cm以上才能检出，而有些增生或炎性淋巴结却被认为是转移。在一项研究中，189例病人行MRI检查和盆腔淋巴结切除活检，23例活检阳性，MRI只有1例阳性[10]。CT扫描的敏感性和特异性同样不高[11]。前列腺癌常规做盆腔淋巴结检查以确定分期是必要的[5]。Hricek等[12]却认为CT和MRI扫描在前列腺癌诊断中有重要地位，CT表现为前列腺周围脂肪肿块影，C期可见到精囊及膀胱壁的改变。D期可见到盆腔、脊柱、腹膜后淋巴结转移。MRI检查表现为正常的前列腺T1加权像显示均质类肌肉组织的中等强度信号，前列腺内部各区信号的差异主要由T2加权像显示，前列腺癌在T2加权像显示低信号。MRI检查B期前列腺癌如病灶容积小于1.9ml，说明肿瘤生长缓慢，可选择根治手术；如病灶容积大于3.0ml时已有包膜侵犯，超过6.0ml时已属C、D期，只能放疗及内分泌治疗。
, http://www.100md.com 6.骨显像(radioisotope)：前列腺癌有70%～80%迟早会发生骨转移。用99mTc-MDP(亚甲基二磷酸盐)进行全身骨扫描比X线片早3～6个月发现病灶。A期骨转移7%，B期骨转移15%，C期骨转移25%，D期骨转移60%。一旦前列腺癌诊断成立，不论分期如何，都应进行骨扫描，因为显像结果可能改变分期，对治疗方案和预后有重要意义。但骨显像高摄取区病变不具特异性[13]，需与其它肿瘤、感染、外伤鉴别。
四、前列腺癌的治疗
前列腺癌治疗方案的选择取决于患者的年龄、全身状况、肿瘤的病理分级和临床分期，其中最重要的是临床分期。
A期：正常指诊正常，只在前列腺手术或尸检中发现。肿瘤局限于前列腺内。A1期为局限于一叶的癌；A2期为多灶性或弥漫性癌。
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B期：前列腺局部有硬结。B期肿瘤可能波及一个以上的叶，淋巴结转移19%～20%；B期两叶弥漫性浸润，淋巴结转移15%～40%。
C期：肿瘤侵犯到包膜外，无远处转移，淋巴结转移40%～80%。
D期：肿瘤有远处转移。
1.前列腺癌的观察：前列腺癌的生物学特性变化较大，一些肿瘤的自然发展非常缓慢，并不受治疗的影响。Sakr等[14]在尸检中发现，50岁以上的男性潜伏性前列腺癌发病率很高，多数死于其它疾病，而不是前列腺癌。Norlen[15]总结在斯堪地那维亚、英国、美国、日本多达13个统计报告，对局限性、分化良好的前列腺癌是否要参加治疗还有很大的争论。但对年轻的患者，预期寿命大于10年，肿瘤分化良好、局限于前列腺内或低分化肿瘤，大多数学者还是主张行根治性前列腺切除术[16]。
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2.前列腺癌根治术及睾丸去势术：根治手术只适用于B期前的前列腺癌，若术后证实淋巴结阴性，则存活率与同龄正常人无差异；如盆腔淋巴结阳性，则根治手术无益[17]。黄莆初等[18]分析了130例前列腺癌的治疗方案，主张对A期采用包膜内切除，分化差的小肿瘤及时根治，B期只要条件允许，根治最为适宜。C、D期仅适用于去势治疗。根治手术较睾丸去势术存活率高，但可引起严重的并发症，如阳萎、尿失禁、直肠损伤、深静脉血栓等，反而会缩短患者的生命。患者的年龄和手术操作是引起并发症的重要原因。在美国，1992年后根治手术的比例也大幅度下降[19]。
3.前列腺癌的内分泌治疗：前列腺癌患者就医时已属晚期者居多，50%有骨转移。前列腺癌细胞多含有雄激素受体(AR)，抗雄激素是治疗晚期前列腺癌的有效方法。睾丸去势术可清除来自睾丸的雄激素，使骨痛缓解，但不能清除来自肾上腺的雄激素，以往多用雌激素——乙烯雌酚(DES)对抗垂体的LH，DES能引起严重的心血管反应，现已停用。肾上腺的雄激素前体代谢后转为睾酮(T)和双氢睾酮(DHT)，DHR-AR、T-AR复合物结合于染色体上，启动蛋白合成，促使癌细胞生长和分泌[20]。Flutamide是一种竞争性的雄激素拮抗剂，能降低体内雄激素水平，阻断雄激素与AR的结合，使癌细胞凋亡。Finasteride是DHT转换酶的拮抗剂，也可降低血浆DHT的水平，虽不能缩小前列腺和骨转移灶的体积[21]，但可提高Flutamide竞争结合AR的能力。另一种药物Enanton是LHRH的促效剂，与Flutamide合用对未做睾丸切除的病人有一定的疗效。以上的抗雄激素治疗12～18个月，可出现雄激素非依赖的克隆细胞[22]，产生耐药性。
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4.前列腺癌的放疗：从1910年起，放射性同位素、光子、粒子就被用于前列腺癌的治疗。本世纪30年代外放射多用于缓解前列腺癌的症状，40年代以内分泌治疗为主，到50年代由于直线加速器、电子回旋加速器、60钴的应用，可产生深部γ和X射线，放射治疗得到发展，并取得了类似根治性前列腺癌切除的效果。Reddy等[22]对205例前列腺癌用6000～7100 cGy照射，随访8～15年，A2期96%、B期94%、C期90%的局部治疗得到控制，无瘤生存率60%～71%。其中14例出现并发症，只有1例需手术处理。Bagshaw[23]总结了Stanford大学25年放疗的结果，5、10、15年生存率分别为79%、58%、37%。
前列腺癌的内照射始于1911年，当时将镭针经导管置入前列腺部尿道。1922年Denning治疗了100例，但并发症达15%～20%。1975年Hilaris用125 I种植于前列腺内，此种方法的最大优点是90%的病人保留了术前的性功能，但只适用于A2期，B、C期仍需要外放疗或根治术[24]。■
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[18]Grace L,Lu-yao,Friedman M,et al.Use of radical prostatectomy among medicare beneficiaries before and after the introduction of prostate specific antigen testing.J Urol,1997,157:2219.
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[24]Koprowski CD,Berkenstock KG,Borofski AM,et al.External beam irradiation versus 125I impla the definitive treatment of prostate carcinoma.Int J Radiat Oncol Bio Phys,1991,21:955.
收稿日期：1998-06-30
修改日期：1999-03-09, http://www.100md.com
单位：王惠君(中国医学科学院北京协和医院泌尿外科 邮政编码100730)；宋宗禄(中国医学科学院北京协和医院泌尿外科 邮政编码100730)；孙晓俊(中国医学科学院北京协和医院泌尿外科 邮政编码100730)；徐峰极(中国医学科学院北京协和医院泌尿外科 邮政编码100730)
关键词：
北京医学000112 前列腺癌的发病率近10年来增加了许多，特别是在美国，1994年首次超过乳腺癌，成为主要肿瘤之一，在欧美是男性仅次于肺癌的第二位恶性肿瘤。在我国，前列腺癌1993年统计的发病率和死亡率虽低于欧美20～30倍，但由于前列腺癌是一个与年龄相关的疾病，饮食特别是动物性脂肪的摄入增加与发病有很大的关系，所以前列腺癌的发病率在国内也逐渐增加。这就给前列腺癌的诊断与治疗提出了更高的要求。
, 百拇医药 一、前列腺癌的病理
前列腺癌的大体形态是白色或黄色，质地坚硬，偶有质地柔软，类似囊肿。前列腺癌多原发于外周带，往往在肥大的前列腺中检出，但不是由肥大的前列腺恶变而来。因良性肥大的前列腺手术切除标本中检出的肿瘤称为偶发癌。在外周带局部坚硬的结节向外生长侵及其余肥大的前列腺组织，进而波及精囊腺、尿道和膀胱壁，也可突破Denovillier筋膜累及直肠，沿神经周围淋巴管扩散至膀胱后方、骶部、髂内外及腰淋巴结，左锁骨上淋巴结也可累及。经椎静脉系统转移到盆骨、腰椎和股骨头，偶见颅骨、肋骨及肝、肺转移。骨骼为前列腺癌的易转移部位，占70%～80%。癌组织替代骨髓组织，表现为贫血。成骨或溶骨现象可能与前列腺癌的细胞亲和性有关。淋巴转移占63%～88%，表现为盆腔局部肿块压迫致下尿路梗阻性尿毒症和腹膜后淋巴结伴肝、肺多脏器转移性恶液质。前列腺癌绝大多数为分化好的腺癌，不分化的腺癌细胞较少，弥漫性分布，无腺体样结构。偶见移行细胞癌和鳞癌。
二、前列腺癌的诊断
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前列腺癌从组织学病变发展到临床病变有特殊的规律，组织学病变大多数不发展成临床病变。前列腺癌确诊时80%的病例已有远处转移，早期诊断极为重要。美国肿瘤学会和全美泌尿外科学会推荐，每年使用直肠指检(DRE)、前列腺特异性抗原(PSA)监测，其目的是了解高危人群[1]。
直肠指检、前列腺特异性抗原及经直肠超声检查(TRUS)是目前公认的诊断前列腺癌的主要方法，其确诊则依赖病理检查。
1.直肠指检：尽管前列腺的检查多种多样，但直肠指检仍是最常用的方法。直肠指检对大肿瘤的检出率高，早期病变触之有结节感，硬结陷下，硬度与周围组织绝然不同。晚期病变表面高低不平，触之象石头样坚硬，固定而边界不清。Mueller等[2]报道在受检人群中，检出率为1.65%，其阳性预测率为25%～39%。直肠指检虽受主观因素的影响较大，但在区别前列腺其它病变方面意义较大。
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3.前列腺活检：手指引导或经超声引导活检是确诊前列腺癌的方法。先做直肠指诊确定结节或异常触诊区，然后在直肠超声的引导下做低回声结节穿刺活检。Stamey[4]建议做经直肠超声的系统活检：在两个侧叶的中部旁矢状面扇形方向各做3个穿刺，取出15mm圆形组织共6块，因外周带全层在此平面很少超过10mm，故都包括在所取的组织内。系统活检的准确性极高，可以帮助了解肿瘤的范围、分级，在前列腺尖或膀胱颈部的位置及有无侵犯另一叶。
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4.前列腺的瘤标检查：正常的前列腺细胞和前列腺癌细胞均能产生酸性磷酸酶(PAP)，当癌发展至腺体外或有转移时，70%的病人PAP高于正常。虽用PAP作为前列腺癌的瘤标已有40余年的历史，但因其在前列腺癌的早期不升高，且许多其它肿瘤也可升高，故有废除的趋势。曾有人测定，在前列腺癌中只有40%的PAP升高，而84.6%的PSA升高[5]。
1991年Catalona等[6]首先报道了用PSA作为前列腺癌的瘤标，正常值的上限为4ng/ml。PSA是由前列腺上皮产生的糖蛋白抗原，而不是由前列腺癌细胞产生的血管舒缓素样水解酶。PSA对前列腺组织有特异性，但对前列腺癌组织并无特异性。近年来对PSA速度、PSA密度、PSA与年龄的关系做了详细的分析，得出PSA对早期诊断前列腺癌更有价值的结论。PSA的应用也增加了对前列腺癌的过激参入，Bangma等[7]提出游离与总PSA比值在不降低诊断敏感性的前提下使需要活检的例数下降38%。90年代前隐匿性前列腺癌多由TURP检出，90年代后隐匿性前列腺癌多由PSA检出。目前对PSA正常值的上限仍有争论，Labrie等[8]认为3ng/ml可增加敏感性，但特异性却下降了。PSA大于10ng/ml应考虑前列腺癌，PSA在20～50ng/ml则癌瘤侵犯精囊及淋巴转移的可能性更大。PSA不要单独使用，要和DRE结合诊断前列腺癌。另外，PSA可作为前列腺癌术后、放疗后，特别是激素治疗后的监测指标，能准确地反应出患者的治疗状况和最后结局，监测肿瘤复发比其它方法可提前数月[9]。
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5.CT、MRI检查：CT和MRI扫描不能发现A、B期的前列腺癌，特别是对盆腔淋巴结须在1cm以上才能检出，而有些增生或炎性淋巴结却被认为是转移。在一项研究中，189例病人行MRI检查和盆腔淋巴结切除活检，23例活检阳性，MRI只有1例阳性[10]。CT扫描的敏感性和特异性同样不高[11]。前列腺癌常规做盆腔淋巴结检查以确定分期是必要的[5]。Hricek等[12]却认为CT和MRI扫描在前列腺癌诊断中有重要地位，CT表现为前列腺周围脂肪肿块影，C期可见到精囊及膀胱壁的改变。D期可见到盆腔、脊柱、腹膜后淋巴结转移。MRI检查表现为正常的前列腺T1加权像显示均质类肌肉组织的中等强度信号，前列腺内部各区信号的差异主要由T2加权像显示，前列腺癌在T2加权像显示低信号。MRI检查B期前列腺癌如病灶容积小于1.9ml，说明肿瘤生长缓慢，可选择根治手术；如病灶容积大于3.0ml时已有包膜侵犯，超过6.0ml时已属C、D期，只能放疗及内分泌治疗。
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四、前列腺癌的治疗
前列腺癌治疗方案的选择取决于患者的年龄、全身状况、肿瘤的病理分级和临床分期，其中最重要的是临床分期。
A期：正常指诊正常，只在前列腺手术或尸检中发现。肿瘤局限于前列腺内。A1期为局限于一叶的癌；A2期为多灶性或弥漫性癌。
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B期：前列腺局部有硬结。B期肿瘤可能波及一个以上的叶，淋巴结转移19%～20%；B期两叶弥漫性浸润，淋巴结转移15%～40%。
C期：肿瘤侵犯到包膜外，无远处转移，淋巴结转移40%～80%。
D期：肿瘤有远处转移。
1.前列腺癌的观察：前列腺癌的生物学特性变化较大，一些肿瘤的自然发展非常缓慢，并不受治疗的影响。Sakr等[14]在尸检中发现，50岁以上的男性潜伏性前列腺癌发病率很高，多数死于其它疾病，而不是前列腺癌。Norlen[15]总结在斯堪地那维亚、英国、美国、日本多达13个统计报告，对局限性、分化良好的前列腺癌是否要参加治疗还有很大的争论。但对年轻的患者，预期寿命大于10年，肿瘤分化良好、局限于前列腺内或低分化肿瘤，大多数学者还是主张行根治性前列腺切除术[16]。
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2.前列腺癌根治术及睾丸去势术：根治手术只适用于B期前的前列腺癌，若术后证实淋巴结阴性，则存活率与同龄正常人无差异；如盆腔淋巴结阳性，则根治手术无益[17]。黄莆初等[18]分析了130例前列腺癌的治疗方案，主张对A期采用包膜内切除，分化差的小肿瘤及时根治，B期只要条件允许，根治最为适宜。C、D期仅适用于去势治疗。根治手术较睾丸去势术存活率高，但可引起严重的并发症，如阳萎、尿失禁、直肠损伤、深静脉血栓等，反而会缩短患者的生命。患者的年龄和手术操作是引起并发症的重要原因。在美国，1992年后根治手术的比例也大幅度下降[19]。
3.前列腺癌的内分泌治疗：前列腺癌患者就医时已属晚期者居多，50%有骨转移。前列腺癌细胞多含有雄激素受体(AR)，抗雄激素是治疗晚期前列腺癌的有效方法。睾丸去势术可清除来自睾丸的雄激素，使骨痛缓解，但不能清除来自肾上腺的雄激素，以往多用雌激素——乙烯雌酚(DES)对抗垂体的LH，DES能引起严重的心血管反应，现已停用。肾上腺的雄激素前体代谢后转为睾酮(T)和双氢睾酮(DHT)，DHR-AR、T-AR复合物结合于染色体上，启动蛋白合成，促使癌细胞生长和分泌[20]。Flutamide是一种竞争性的雄激素拮抗剂，能降低体内雄激素水平，阻断雄激素与AR的结合，使癌细胞凋亡。Finasteride是DHT转换酶的拮抗剂，也可降低血浆DHT的水平，虽不能缩小前列腺和骨转移灶的体积[21]，但可提高Flutamide竞争结合AR的能力。另一种药物Enanton是LHRH的促效剂，与Flutamide合用对未做睾丸切除的病人有一定的疗效。以上的抗雄激素治疗12～18个月，可出现雄激素非依赖的克隆细胞[22]，产生耐药性。
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4.前列腺癌的放疗：从1910年起，放射性同位素、光子、粒子就被用于前列腺癌的治疗。本世纪30年代外放射多用于缓解前列腺癌的症状，40年代以内分泌治疗为主，到50年代由于直线加速器、电子回旋加速器、60钴的应用，可产生深部γ和X射线，放射治疗得到发展，并取得了类似根治性前列腺癌切除的效果。Reddy等[22]对205例前列腺癌用6000～7100 cGy照射，随访8～15年，A2期96%、B期94%、C期90%的局部治疗得到控制，无瘤生存率60%～71%。其中14例出现并发症，只有1例需手术处理。Bagshaw[23]总结了Stanford大学25年放疗的结果，5、10、15年生存率分别为79%、58%、37%。
前列腺癌的内照射始于1911年，当时将镭针经导管置入前列腺部尿道。1922年Denning治疗了100例，但并发症达15%～20%。1975年Hilaris用125 I种植于前列腺内，此种方法的最大优点是90%的病人保留了术前的性功能，但只适用于A2期，B、C期仍需要外放疗或根治术[24]。■
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收稿日期：1998-06-30
修改日期：1999-03-09, http://www.100md.com