双次自体骨髓移植的临床应用
作者：谭恩勋 郑冬 张国材
单位：510080 广州市，中山医科大学附属第一医院血液内科
关键词：
实用医学杂志000103 对急性白血病、慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等恶性血液病的治疗，到目前为止，化疗和放疗仍是杀灭肿瘤细胞的最有效手段。理论上化疗和放疗剂量的提高可杀灭更多的肿瘤细胞，但这也必导致毒副作用的增加，成为进一步提高疗效的障碍。对此，造血干细胞移植(hemapoietic stem cell transplantation，HSCT)是最好的解决方法，即当机体在超剂量的化疗和(或)放疗后将自体或异体的正常造血干细胞植入造血及免疫功能极度低下的患者，使其骨髓重建造血和免疫功能。它是当前治疗恶性血液病、某些非恶性血液病以及实体瘤的重要手段之一。
1 骨髓移植概况
, 百拇医药
骨髓移植是最早用于临床的造血干细胞移植，可分为异体骨髓移植(allogeneic bone marrow transplantation,Allo-BMT)和自体骨髓移植(autologous bone marrow transplantation，ABMT)。Allo-BMT指将供者的骨髓移植到受者体内。ABMT指自己的骨髓在疾病未侵犯骨髓或白血病患者已达完全缓解时取出，在体外保存或经适当“净化”再输回本人。后者主要适用于急性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及其他对放/化疗敏感的恶性肿瘤。由于其疗效优于持续化疗且对比Allo-BMT有不受供髓者限制，不会发生移植物抗宿主病(GVHD)，并发症较轻，相关死亡率低，年龄可放宽到60岁，费用低等优点，因而自1978年Blood杂志首次报道ABMT以来，其在恶性血液病和实体瘤治疗中的应用得到迅猛发展。据国际骨髓移植登记处(IBMTR)资料，1990～1997年，ABMT多于Allo-BMT。而据中国骨髓移植登记处(CBMTR)资料统计，到1998年5月，我国共进行各种HSCT达1350多例，其中自体HSCT占59.3%，异体HSCT占38.4%。
, 百拇医药
2 ABMT与骨髓体外净化
ABMT亦有其不足之处，即由于移植物中存在残留的肿瘤细胞，又缺乏移植物抗白血病(GVL)作用，清除残留肿瘤细胞的能力不及Allo-BMT，肿瘤复发率高。为提高疗效，可采取以下手段，如移植前进行有效的巩固和强化治疗，对移植物进行净化，移植后应用免疫调节剂等。其中为减少移植物中的残留肿瘤细胞，研究者采用了骨髓体外或体内净化的方法，即利用正常造血干细胞与白血病细胞的生物差异，尽可能地灭活白血病细胞，而保留足够移植数量的造血干细胞。目前常用的体外净化方法有：(1)药物净化法；(2)物理净化法；(3)生物学方法；(4)免疫学净化；(5)联合净化。但部分临床资料显示骨髓的体外净化并未能改善移植后患者的缓解率和无瘤生存时间，尚无一种十分理想、完全肯定的体外净化方法，且存在净化过程中骨髓造血干细胞损失等问题。
3 双次自体骨髓移植
近来人们亦重视选择体内净化的方法，即移植前通过大剂量的化疗和(或)放疗直接清除患者体内的肿瘤细胞，使移植物中残留的肿瘤细胞数尽可能降至最低，移植后诱导GVL和进行双次自体骨髓移植(Double-ABMT)。
, 百拇医药
基于重复的超剂量化疗较单次化疗能更好地清除患者体内残留肿瘤细胞的理论，研究者开展了Double-ABMT这一具有体内净化作用的方法。它通过第一次自体骨髓移植(ABMTⅠ)时超剂量的化/放疗清除骨髓中残留的肿瘤细胞，待骨髓造血功能恢复后，再采集已经过移植的骨髓细胞行第二次自体骨髓移植(ABMTⅡ)，两次移植间隔时间以60～120d为宜。由于有自体骨髓的支持，化疗后骨髓抑制期缩短，有利于造血和免疫功能的重建，因感染和出血所致的死亡率相对降低，为患者接受再次大剂量化疗创造了机会。而患者经过两次预处理，特别是经过ABMTⅠ后，ABMTⅡ采髓所混入肿瘤细胞数较前次采髓减少，体内残留病态细胞被逐步净化，有利于患者长期无病生存，克服了单次自体骨髓移植容易复发的缺点。80年代以来，国内外研究者对Double-ABMT的疗效做了大量报道。Goldstone等[1]双次移植19例急性非淋巴细胞白血病(ANLL)患者，17例(89.5%)持续完全缓解(continuous complete remission，CCR)647d；Gribben等[2]双次移植19例ANLL患者，16例(84.2%)CCR28个月；Reiffers等[3]报告12例ANLL，5例(41.7%)患者CCR32个月(27～44个月)；Michel等[4]双次移植11例ANLL儿童患者，7例(63.6%)CCR29个月(15～56个月)，均显示其良好的疗效。其中Gribben等[2]和Reiffers等[3]的研究更进一步比较了Double-ABMT与单次自体骨髓移植，Double-ABMT与Allo-BMT及持续化疗治疗ANLL的疗效，认为Double-ABMT疗效优于持续化疗和单次自体骨髓移植，接近Allo-BMT。而Vandenberghe等[5]的研究同样显示Double-ABMT能改善恶性淋巴瘤的预后。国内刘超等[6]总结中国南方片自体骨髓移植协作组59例临床分析，认为双次移植效果显著优于单用化疗和单次移植。我院自1994年以来开展Double-ABMT治疗恶性血液病11例(其中ANLL6例，晚期淋巴瘤5例)，8例(72.7%)无病生存27个月(16～54个月)，均恢复正常生活或工作，再次表现其良好的疗效。
, 百拇医药
值得一提的是，研究者发现双次移植后骨髓造血功能的恢复较单次移植延迟，免疫功能明显下降，后者表现为T细胞亚群失衡和细胞介导免疫的降低。虽然与Allo-BMT比较，其临床表现和严重程度都较轻，但仍有可能导致患者出现严重感染和出血等并发症，增加移植相关死亡。由于骨髓造血功能和免疫功能的恢复可能与预处理方案、输入的骨髓细胞数、移植前后造血微环境情况、使用造血生长因子的情况等有关，故如何选择最佳的预处理方案和放、化疗剂量，确定最佳的移植时机，及时合理地使用造血生长因子，减少移植相关死亡，延长患者无病生存期，仍需进一步积累经验。
Double-ABMT有以下优点：(1)其疗效优于持续化疗和单次自体骨髓移植，接近Allo-BMT。(2)移植后患者生活质量较好。(3)与Allo-BMT相比，年龄限制较宽，并发症较轻，所需费用较少，且不受供髓者的限制。它作为一种新兴疗法，适合我国医疗经费较少，供髓难，Allo-BMT受到限制的国情。对于年龄较大或无适合供体的患者，选择Double-ABMT也可能获得CCR的机会。因此，Double-ABMT必将为更多的病人所接受。■
, http://www.100md.com
参考文献：
[1]Goldstone AH. Double ABMT in first remission AML,the bloomsbury exp erience. Haematologica,1988,(suppl 1):73.
[2]Gribben JG,Goldstone AH,Linch DC,et al. Double autologous bone marr ow transplantation in acute myeloid leukemia. BMT,1989,(suppl 1):209～211.
[3]Reiffers J,Gaspard MH,Maraninchi D,et al. Comparison of allogeneic or autologous BMT and chemotherapy in patients with AML in first remission:a pro spective controlled trial. Brit J Haematol,1989,72:57～63.
, 百拇医药
[4]Michel G,Maraninchi D,Demeocq F,et al. Repeated courses of high dos e melphalan and unpurged autologous bone marrow transplantation in children with acute non-lymphoblastic leukemia in first complete remission. BMT,1988,3:105～ 111.
[5]Vandenberghe E,Pearce R,Taghipour G,et al. Role of a second transpl ant in the management of poor-prognosis lymphomas:a report from the European Bl ood and Bone Marrow Registry. J Clin Oncol,1997,15(4):1595～1600.
[6]刘超，丁训杰. 自体骨髓移植治疗白血病59例临床分析. 中华血液学杂志，1994，15(12)：635～637., 百拇医药
单位：510080 广州市，中山医科大学附属第一医院血液内科
关键词：
实用医学杂志000103 对急性白血病、慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等恶性血液病的治疗，到目前为止，化疗和放疗仍是杀灭肿瘤细胞的最有效手段。理论上化疗和放疗剂量的提高可杀灭更多的肿瘤细胞，但这也必导致毒副作用的增加，成为进一步提高疗效的障碍。对此，造血干细胞移植(hemapoietic stem cell transplantation，HSCT)是最好的解决方法，即当机体在超剂量的化疗和(或)放疗后将自体或异体的正常造血干细胞植入造血及免疫功能极度低下的患者，使其骨髓重建造血和免疫功能。它是当前治疗恶性血液病、某些非恶性血液病以及实体瘤的重要手段之一。
1 骨髓移植概况
, 百拇医药
骨髓移植是最早用于临床的造血干细胞移植，可分为异体骨髓移植(allogeneic bone marrow transplantation,Allo-BMT)和自体骨髓移植(autologous bone marrow transplantation，ABMT)。Allo-BMT指将供者的骨髓移植到受者体内。ABMT指自己的骨髓在疾病未侵犯骨髓或白血病患者已达完全缓解时取出，在体外保存或经适当“净化”再输回本人。后者主要适用于急性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及其他对放/化疗敏感的恶性肿瘤。由于其疗效优于持续化疗且对比Allo-BMT有不受供髓者限制，不会发生移植物抗宿主病(GVHD)，并发症较轻，相关死亡率低，年龄可放宽到60岁，费用低等优点，因而自1978年Blood杂志首次报道ABMT以来，其在恶性血液病和实体瘤治疗中的应用得到迅猛发展。据国际骨髓移植登记处(IBMTR)资料，1990～1997年，ABMT多于Allo-BMT。而据中国骨髓移植登记处(CBMTR)资料统计，到1998年5月，我国共进行各种HSCT达1350多例，其中自体HSCT占59.3%，异体HSCT占38.4%。
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2 ABMT与骨髓体外净化
ABMT亦有其不足之处，即由于移植物中存在残留的肿瘤细胞，又缺乏移植物抗白血病(GVL)作用，清除残留肿瘤细胞的能力不及Allo-BMT，肿瘤复发率高。为提高疗效，可采取以下手段，如移植前进行有效的巩固和强化治疗，对移植物进行净化，移植后应用免疫调节剂等。其中为减少移植物中的残留肿瘤细胞，研究者采用了骨髓体外或体内净化的方法，即利用正常造血干细胞与白血病细胞的生物差异，尽可能地灭活白血病细胞，而保留足够移植数量的造血干细胞。目前常用的体外净化方法有：(1)药物净化法；(2)物理净化法；(3)生物学方法；(4)免疫学净化；(5)联合净化。但部分临床资料显示骨髓的体外净化并未能改善移植后患者的缓解率和无瘤生存时间，尚无一种十分理想、完全肯定的体外净化方法，且存在净化过程中骨髓造血干细胞损失等问题。
3 双次自体骨髓移植
近来人们亦重视选择体内净化的方法，即移植前通过大剂量的化疗和(或)放疗直接清除患者体内的肿瘤细胞，使移植物中残留的肿瘤细胞数尽可能降至最低，移植后诱导GVL和进行双次自体骨髓移植(Double-ABMT)。
, 百拇医药
基于重复的超剂量化疗较单次化疗能更好地清除患者体内残留肿瘤细胞的理论，研究者开展了Double-ABMT这一具有体内净化作用的方法。它通过第一次自体骨髓移植(ABMTⅠ)时超剂量的化/放疗清除骨髓中残留的肿瘤细胞，待骨髓造血功能恢复后，再采集已经过移植的骨髓细胞行第二次自体骨髓移植(ABMTⅡ)，两次移植间隔时间以60～120d为宜。由于有自体骨髓的支持，化疗后骨髓抑制期缩短，有利于造血和免疫功能的重建，因感染和出血所致的死亡率相对降低，为患者接受再次大剂量化疗创造了机会。而患者经过两次预处理，特别是经过ABMTⅠ后，ABMTⅡ采髓所混入肿瘤细胞数较前次采髓减少，体内残留病态细胞被逐步净化，有利于患者长期无病生存，克服了单次自体骨髓移植容易复发的缺点。80年代以来，国内外研究者对Double-ABMT的疗效做了大量报道。Goldstone等[1]双次移植19例急性非淋巴细胞白血病(ANLL)患者，17例(89.5%)持续完全缓解(continuous complete remission，CCR)647d；Gribben等[2]双次移植19例ANLL患者，16例(84.2%)CCR28个月；Reiffers等[3]报告12例ANLL，5例(41.7%)患者CCR32个月(27～44个月)；Michel等[4]双次移植11例ANLL儿童患者，7例(63.6%)CCR29个月(15～56个月)，均显示其良好的疗效。其中Gribben等[2]和Reiffers等[3]的研究更进一步比较了Double-ABMT与单次自体骨髓移植，Double-ABMT与Allo-BMT及持续化疗治疗ANLL的疗效，认为Double-ABMT疗效优于持续化疗和单次自体骨髓移植，接近Allo-BMT。而Vandenberghe等[5]的研究同样显示Double-ABMT能改善恶性淋巴瘤的预后。国内刘超等[6]总结中国南方片自体骨髓移植协作组59例临床分析，认为双次移植效果显著优于单用化疗和单次移植。我院自1994年以来开展Double-ABMT治疗恶性血液病11例(其中ANLL6例，晚期淋巴瘤5例)，8例(72.7%)无病生存27个月(16～54个月)，均恢复正常生活或工作，再次表现其良好的疗效。
, 百拇医药
值得一提的是，研究者发现双次移植后骨髓造血功能的恢复较单次移植延迟，免疫功能明显下降，后者表现为T细胞亚群失衡和细胞介导免疫的降低。虽然与Allo-BMT比较，其临床表现和严重程度都较轻，但仍有可能导致患者出现严重感染和出血等并发症，增加移植相关死亡。由于骨髓造血功能和免疫功能的恢复可能与预处理方案、输入的骨髓细胞数、移植前后造血微环境情况、使用造血生长因子的情况等有关，故如何选择最佳的预处理方案和放、化疗剂量，确定最佳的移植时机，及时合理地使用造血生长因子，减少移植相关死亡，延长患者无病生存期，仍需进一步积累经验。
Double-ABMT有以下优点：(1)其疗效优于持续化疗和单次自体骨髓移植，接近Allo-BMT。(2)移植后患者生活质量较好。(3)与Allo-BMT相比，年龄限制较宽，并发症较轻，所需费用较少，且不受供髓者的限制。它作为一种新兴疗法，适合我国医疗经费较少，供髓难，Allo-BMT受到限制的国情。对于年龄较大或无适合供体的患者，选择Double-ABMT也可能获得CCR的机会。因此，Double-ABMT必将为更多的病人所接受。■
, http://www.100md.com
参考文献：
[1]Goldstone AH. Double ABMT in first remission AML,the bloomsbury exp erience. Haematologica,1988,(suppl 1):73.
[2]Gribben JG,Goldstone AH,Linch DC,et al. Double autologous bone marr ow transplantation in acute myeloid leukemia. BMT,1989,(suppl 1):209～211.
[3]Reiffers J,Gaspard MH,Maraninchi D,et al. Comparison of allogeneic or autologous BMT and chemotherapy in patients with AML in first remission:a pro spective controlled trial. Brit J Haematol,1989,72:57～63.
, 百拇医药
[4]Michel G,Maraninchi D,Demeocq F,et al. Repeated courses of high dos e melphalan and unpurged autologous bone marrow transplantation in children with acute non-lymphoblastic leukemia in first complete remission. BMT,1988,3:105～ 111.
[5]Vandenberghe E,Pearce R,Taghipour G,et al. Role of a second transpl ant in the management of poor-prognosis lymphomas:a report from the European Bl ood and Bone Marrow Registry. J Clin Oncol,1997,15(4):1595～1600.
[6]刘超，丁训杰. 自体骨髓移植治疗白血病59例临床分析. 中华血液学杂志，1994，15(12)：635～637., 百拇医药