非血缘关系骨髓移植的临床应用
作者：林伟 杜欣 翁建宇 陆泽生 黄梓伦 谢蓉 邓海欧
单位：510080 广州市，广东省人民医院血液科
关键词：骨髓移植；白血病；移植物抗宿主病；霉酚酸▲
实用医学杂志000108摘 要：目的：观察配型相合的非血缘关系骨髓移植(UD-BMT)治疗急、慢性白血病的疗效及移植相关并发症。方法：联合化疗及全身照射后，回输配型相合或基本相合的非血缘供者骨髓。结果：3例患者均植活，并发生急性移植物抗宿主病(GVHD)。例1于+100d死于白血病复发，例2于+64d血型由O型转为供者B型，一年后因白血病复发死亡。例3因呼吸功能衰竭死于移植后+64d。结论：UD-BMT治疗进展期白血病，尤其是慢性粒细胞性白血病原始细胞危象(CML-BC)疗效差；全身照射剂量率大，GVHD程度重，移植相关死亡率高；霉酚酸酯治疗皮肤GVHD疗效明显。
, 百拇医药 非血缘关系骨髓移植(UD-BMT)在国外已广泛开展，用于治疗血液肿瘤及其它血液系统疾病。国内曾报道我国首例非血缘关系外周血干细胞移植治疗急性粒细胞白血病一例获得成功[1]，本文采用组织相容性抗原(HLA)配型相合的UD-BMT治疗白血病3例，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 例1，患者男，14岁，慢性粒细胞性白血病原始细胞危象(CML-BC)，Ph1染色体(+)。应用米托恩醌(N)，阿糖胞苷(Ara-c)即NA方案化疗3个疗程，中剂量Ara-c(4g/d，连用6d，总量24g)化疗后骨髓一直未缓解。例2，患者女，17岁，急性粒细胞性白血病(M2a)第二次完全缓解(CR2)，诊断至移植时间为9个月。例3，患者男，25岁，慢性粒细胞白血病(CML)慢性期，于诊断后7个月行UD-BMT。3例患者移植前肝、肾功能正常，巨细胞病毒抗体IgM(-)，CMV早期抗原(-)。
, 百拇医药 1.2 供者及HLA配型 3例供者均无肝炎、结核病史，巨细胞病毒抗体(-)，例1，例2与其供者HLA-A，B，DR，DQ，DRB1位点全相合。例3供受者间仅Cw位点不合。例1，例3供者为男性，年龄分别为26、31岁；例2供者为女性，年龄为31岁。例1和例3次要ABO血型不合(O→A，O→B)，例2供受者间为主要ABO血型不合(B→O)。
1.3 预处理方案 环磷酰胺(CY)50～60mg/kg-5，-4d静滴，足叶乙甙(VP16)20mg/kg-6，-4d静滴；甲基环己亚硝脲(Me-CCNU)250mg/m2-3d口服；全身照射(TBI)8.0Gy-1d，剂量率5～22cGy/min。
1.4 骨髓采集 例1和例3供者骨髓均由台湾慈济骨髓资料中心提供，例2由香港骨髓捐赠基金会提供，输入的有核细胞数为(3.2～3.8)×108/kg，GVHD采用环孢素(CsA)联合短程氨甲喋呤(MTX)方案预防。
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1.5 其它治疗措施 包括预处理期间的水化，碱化等，白细胞降至最低点时，开始应用集落刺激因子(G-CSF)，每天300μg皮下注射，用至白细胞>1×109/L时停用。
2 结果
2.1 3例患者分别于移植后+21，+17，+18d中性粒细胞绝对值>0.5×109/L，血小板>20×109/L。
2.2 GVHD 3例患者分别于移植后+21，+38，+10d发生急性GVHD(Ⅱ-Ⅳ)，经皮肤活检证实。例3在+10d出现全身皮疹，予甲基强的松龙治疗后，皮疹很快消退。但在+36d，患者全身又出现大量斑丘疹，并伴有全身脱皮、水泡、腹部绞痛、严重腹泻。在原治疗方案(CsA、甲基强的松龙)基础上，加用霉酚酸酯(MMF)，每天2g，3d后皮疹开始消退，1周后皮肤病变明显改善，消化道症状缓解。
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2.3 植活证据 例1，3患者于+22d检测DNA可变串联重复区及微卫星DNA证实，供者DNA已完全植入到受者体内；例2于+64 d血型由O型转为供者B型。
2.4 感染 例2于移植后+3d出现弛张热、咳嗽、血痰，胸片示肺炎。5次痰培养均为chryseobacterium，仅对头孢西丁(cefoxitin)敏感，对其它抗生素均耐药。经联合使用头孢西丁、米诺环素、环丙氟哌酸三联治疗后，病情完全缓解。
2.5 白血病复发 例1于+50d复发，+100d死亡。例2于移植后1年复发，放弃治疗后死亡。
3 讨论
在白血病患者中，约1/3患者可找到HLA相合的同胞供者，约5%的患者可找到HLA全相合的有血缘关系的非直系亲属供者。大部分供者需寻找非血缘关系供者。在我国，此项工作才刚刚起步。过去认为，HLA-C位点对移植的影响不大。现在认为，供受者间C位点不合，虽然GVHD发生率与C位点相合组一样，但是，移植相关死亡率(TRM)发生率明显增高。而且，C位点不合与原发性移植物衰竭相关(P=0.06)[2]。本文例3与供者C位点不合(前2例未测)，虽然，患者并未出现移植物衰竭，但却发生了严重的TRM，这是否与C位点不合有关，尚须进一步观察。
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例2在移植过程中，发生了严重的由chryseobacterium菌引起的肺炎。此菌是一广泛存在的G-杆菌，其生化特点为分解七叶苷，临床主要引起新生儿脑膜炎，也见于免疫功能低下的成年人，文献共报道308例患者标本中找到此菌，此菌对大多数抗生素耐药。据文献报道[3]，此菌对米诺环素、利福平、磺胺甲基异唑、环丙哌酸的敏感度分别为100%，93%，87%，53%。本文据此经验性治疗，取得满意疗效。
MMF目前在临床上主要用于治疗器官移植引起的排斥反应和肾小球类疾病，其主要机制是MMF可水解产生活性成份麦考酚酸，它可选择性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，进一步阻断鸟嘌呤的经典合成途经，从而抑制T，B淋巴细胞增殖，抑制粘附分子糖化。该药生物利用度高，个体差异小，无需监测血药浓度[3]。Basara等首次用于骨髓移植后GVHD的治疗[4]。我们用MMF治疗3例患者，并发现MMF对治疗皮肤GVHD疗效显著，用药后起效时间约4～5d，3例患者均在1周后皮疹完全消退。本文例3在应用MMF后，皮肤Ⅳ度GVHD的控制较为满意。MMF的主要副作用是胃肠道反应和白细胞减少，但停药后可恢复。今后应进行临床对照试验，进一步观察MMF治疗GVHD的疗效及毒性反应。■
, 百拇医药
参考文献：
[1]谢 毅，谢彦晖，江 勤，等.非血缘异基因外周血造血干细胞移植治疗急性粒细胞白血病1例.中华血液学杂志，1997，18(8):397.
[2]Stephens R,Doyle J,Freedman MH，et al. Molecular HLA-c and DQB1 typing,outcome after pediatric matched unrelated donor bone marrow transplantation. Blood,1998,92(10):141.
[3]Bloch KC,Nadarah R,Jacobs R. Chryseobacterium meningosepticum：an emerging pathogen among immunocompromised adults.Report of 6 cases and literature review. Medicine，1997,76(1):30.
, 百拇医药
[4]Fullton B,Markham A. Mycophnolate mofetil A review of its pharma codynamic and cllinical efficacy in renal transplantation. Drugs，1996,51:278.
[5]Basaea N, Blau WI, Romer E，et al. Mycophenolaate mofetil for the treatment of acute and chronic GVHD in bone marrow transplantation patients. Bone Marrow Transplantation, 1998,22:61.
[6]Bertz H,Potthoff K,Mertelsmann R，et al. Busulfan/Cyclophophamide i n volunteer unrelated donor(VUD)BMT:excellent feasibility and low incidence of t reatment-related toxicity. Bone Marrow Transplantation,1997,76(1):30., http://www.100md.com
单位：510080 广州市，广东省人民医院血液科
关键词：骨髓移植；白血病；移植物抗宿主病；霉酚酸▲
实用医学杂志000108摘 要：目的：观察配型相合的非血缘关系骨髓移植(UD-BMT)治疗急、慢性白血病的疗效及移植相关并发症。方法：联合化疗及全身照射后，回输配型相合或基本相合的非血缘供者骨髓。结果：3例患者均植活，并发生急性移植物抗宿主病(GVHD)。例1于+100d死于白血病复发，例2于+64d血型由O型转为供者B型，一年后因白血病复发死亡。例3因呼吸功能衰竭死于移植后+64d。结论：UD-BMT治疗进展期白血病，尤其是慢性粒细胞性白血病原始细胞危象(CML-BC)疗效差；全身照射剂量率大，GVHD程度重，移植相关死亡率高；霉酚酸酯治疗皮肤GVHD疗效明显。
, 百拇医药 非血缘关系骨髓移植(UD-BMT)在国外已广泛开展，用于治疗血液肿瘤及其它血液系统疾病。国内曾报道我国首例非血缘关系外周血干细胞移植治疗急性粒细胞白血病一例获得成功[1]，本文采用组织相容性抗原(HLA)配型相合的UD-BMT治疗白血病3例，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 例1，患者男，14岁，慢性粒细胞性白血病原始细胞危象(CML-BC)，Ph1染色体(+)。应用米托恩醌(N)，阿糖胞苷(Ara-c)即NA方案化疗3个疗程，中剂量Ara-c(4g/d，连用6d，总量24g)化疗后骨髓一直未缓解。例2，患者女，17岁，急性粒细胞性白血病(M2a)第二次完全缓解(CR2)，诊断至移植时间为9个月。例3，患者男，25岁，慢性粒细胞白血病(CML)慢性期，于诊断后7个月行UD-BMT。3例患者移植前肝、肾功能正常，巨细胞病毒抗体IgM(-)，CMV早期抗原(-)。
, 百拇医药 1.2 供者及HLA配型 3例供者均无肝炎、结核病史，巨细胞病毒抗体(-)，例1，例2与其供者HLA-A，B，DR，DQ，DRB1位点全相合。例3供受者间仅Cw位点不合。例1，例3供者为男性，年龄分别为26、31岁；例2供者为女性，年龄为31岁。例1和例3次要ABO血型不合(O→A，O→B)，例2供受者间为主要ABO血型不合(B→O)。
1.3 预处理方案 环磷酰胺(CY)50～60mg/kg-5，-4d静滴，足叶乙甙(VP16)20mg/kg-6，-4d静滴；甲基环己亚硝脲(Me-CCNU)250mg/m2-3d口服；全身照射(TBI)8.0Gy-1d，剂量率5～22cGy/min。
1.4 骨髓采集 例1和例3供者骨髓均由台湾慈济骨髓资料中心提供，例2由香港骨髓捐赠基金会提供，输入的有核细胞数为(3.2～3.8)×108/kg，GVHD采用环孢素(CsA)联合短程氨甲喋呤(MTX)方案预防。
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1.5 其它治疗措施 包括预处理期间的水化，碱化等，白细胞降至最低点时，开始应用集落刺激因子(G-CSF)，每天300μg皮下注射，用至白细胞>1×109/L时停用。
2 结果
2.1 3例患者分别于移植后+21，+17，+18d中性粒细胞绝对值>0.5×109/L，血小板>20×109/L。
2.2 GVHD 3例患者分别于移植后+21，+38，+10d发生急性GVHD(Ⅱ-Ⅳ)，经皮肤活检证实。例3在+10d出现全身皮疹，予甲基强的松龙治疗后，皮疹很快消退。但在+36d，患者全身又出现大量斑丘疹，并伴有全身脱皮、水泡、腹部绞痛、严重腹泻。在原治疗方案(CsA、甲基强的松龙)基础上，加用霉酚酸酯(MMF)，每天2g，3d后皮疹开始消退，1周后皮肤病变明显改善，消化道症状缓解。
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2.3 植活证据 例1，3患者于+22d检测DNA可变串联重复区及微卫星DNA证实，供者DNA已完全植入到受者体内；例2于+64 d血型由O型转为供者B型。
2.4 感染 例2于移植后+3d出现弛张热、咳嗽、血痰，胸片示肺炎。5次痰培养均为chryseobacterium，仅对头孢西丁(cefoxitin)敏感，对其它抗生素均耐药。经联合使用头孢西丁、米诺环素、环丙氟哌酸三联治疗后，病情完全缓解。
2.5 白血病复发 例1于+50d复发，+100d死亡。例2于移植后1年复发，放弃治疗后死亡。
3 讨论
在白血病患者中，约1/3患者可找到HLA相合的同胞供者，约5%的患者可找到HLA全相合的有血缘关系的非直系亲属供者。大部分供者需寻找非血缘关系供者。在我国，此项工作才刚刚起步。过去认为，HLA-C位点对移植的影响不大。现在认为，供受者间C位点不合，虽然GVHD发生率与C位点相合组一样，但是，移植相关死亡率(TRM)发生率明显增高。而且，C位点不合与原发性移植物衰竭相关(P=0.06)[2]。本文例3与供者C位点不合(前2例未测)，虽然，患者并未出现移植物衰竭，但却发生了严重的TRM，这是否与C位点不合有关，尚须进一步观察。
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例2在移植过程中，发生了严重的由chryseobacterium菌引起的肺炎。此菌是一广泛存在的G-杆菌，其生化特点为分解七叶苷，临床主要引起新生儿脑膜炎，也见于免疫功能低下的成年人，文献共报道308例患者标本中找到此菌，此菌对大多数抗生素耐药。据文献报道[3]，此菌对米诺环素、利福平、磺胺甲基异唑、环丙哌酸的敏感度分别为100%，93%，87%，53%。本文据此经验性治疗，取得满意疗效。
MMF目前在临床上主要用于治疗器官移植引起的排斥反应和肾小球类疾病，其主要机制是MMF可水解产生活性成份麦考酚酸，它可选择性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，进一步阻断鸟嘌呤的经典合成途经，从而抑制T，B淋巴细胞增殖，抑制粘附分子糖化。该药生物利用度高，个体差异小，无需监测血药浓度[3]。Basara等首次用于骨髓移植后GVHD的治疗[4]。我们用MMF治疗3例患者，并发现MMF对治疗皮肤GVHD疗效显著，用药后起效时间约4～5d，3例患者均在1周后皮疹完全消退。本文例3在应用MMF后，皮肤Ⅳ度GVHD的控制较为满意。MMF的主要副作用是胃肠道反应和白细胞减少，但停药后可恢复。今后应进行临床对照试验，进一步观察MMF治疗GVHD的疗效及毒性反应。■
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参考文献：
[1]谢 毅，谢彦晖，江 勤，等.非血缘异基因外周血造血干细胞移植治疗急性粒细胞白血病1例.中华血液学杂志，1997，18(8):397.
[2]Stephens R,Doyle J,Freedman MH，et al. Molecular HLA-c and DQB1 typing,outcome after pediatric matched unrelated donor bone marrow transplantation. Blood,1998,92(10):141.
[3]Bloch KC,Nadarah R,Jacobs R. Chryseobacterium meningosepticum：an emerging pathogen among immunocompromised adults.Report of 6 cases and literature review. Medicine，1997,76(1):30.
, 百拇医药
[4]Fullton B,Markham A. Mycophnolate mofetil A review of its pharma codynamic and cllinical efficacy in renal transplantation. Drugs，1996,51:278.
[5]Basaea N, Blau WI, Romer E，et al. Mycophenolaate mofetil for the treatment of acute and chronic GVHD in bone marrow transplantation patients. Bone Marrow Transplantation, 1998,22:61.
[6]Bertz H,Potthoff K,Mertelsmann R，et al. Busulfan/Cyclophophamide i n volunteer unrelated donor(VUD)BMT:excellent feasibility and low incidence of t reatment-related toxicity. Bone Marrow Transplantation,1997,76(1):30., http://www.100md.com