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编号:10211451
评价胃癌预后的相关实验指标
http://www.100md.com 《重庆医学》 2000年第1期
     作者:秦荣 何振平

    单位:秦荣(第三军医大学新桥医院普外科 400037);何振平(第三军医大学西南医院肝胆外科)

    关键词:

    重庆医学000165 尽管已经加强了胃癌的早期诊断,但仍有2/3以上的患者就诊时已不属早期,60%~80%的此类患者术后死于胃癌进展。目前世界范围内胃癌死亡率仍居肿瘤相关疾病死亡率的第二位[1],所以尽早地区别胃癌病人的不同预后,不失时机地给予恰当的外科手术治疗及相应的辅助治疗,具有实际的临床意义。胃癌的预后一直在应用与肿瘤发展阶段相关的临床指标来评价,如肿瘤浸润胃壁的深度,有无肝转移、腹膜转移,淋巴结状态及血管壁有无浸润等,而且这也是目前最为有效的方法。但人们在长期胃癌治疗实践中发现,即使是IV期胃癌,仍有部分病人存活超过5年,这说明单独应用临床分期来判断预后,有一定局限性,尤其对辅助治疗方案的选择所提供的信息不够。鉴于此,人们已经检测了许多指标,并分析了其与临床指标及生存率的相关性,希望不仅能预测胃癌患者的预后,还能对治疗具有针对性的指导作用,协助甚至代替临床指标,使外科医生更准确地掌握预后信息及确定相应的治疗方案。下面就有关的内容进行综述。
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    1 细胞增殖活性指标

    资料显示:肿瘤细胞的增殖活性,对许多肿瘤有评价预后作用。一些评价增殖活性的技术如:流式细胞仪分析、体外3H-胸腺嘧啶或溴脱氧尿嘧啶标记、克隆形成分析等等在胃癌中都有一定的研究[2,3]。但上述指标不如胃癌的肿瘤分期优越,所以并未得到临床应用。应用免疫组化方法检测增殖细胞核抗原PCNA和Ki-67是较早提出的评价胃癌预后的方法[4,5],增殖活性高的肿瘤对抗肿瘤治疗也相对敏感,故对指导治疗有一定的意义,且方法简单,但肿瘤细胞邻近的正常细胞也可以表现为阳性。

    Tanigawa 等[6]认为,测定增殖细胞总数能够更好地揭示肿瘤群体的生长分数,可克服因只针对小部分增殖细胞进行分析而难以评价预后的缺陷。他们在Hamburger和Salmon 双层琼脂分析的基础上,通过体外胸腺嘧啶摄取确定整板摄入胸腺嘧啶的肿瘤细胞的合成率,结果胸腺嘧啶摄取高(>1000CPM)的病人,其淋巴结转移、淋巴浸润、血管浸润、腹膜转移、浆膜浸润及肝转移明显高于无浸润及无转移者,而摄取率与年龄、性别、DNA倍体、肿瘤大体形态或组织学类型无关。故认为这种DNA合成的定量分析是评价胃癌患者预后很有意义的指标,并且只需1克的肿瘤组织就足以进行实验且5天内可获结果,可以帮助筛选术后可能通过辅助化疗而受益的病人。
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    2 CD34

    肿瘤血管形成是肿瘤转移的重要事件,评价肿瘤血管可以提示恶性黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等许多肿瘤的预后。以往评价肿瘤血管多采用抗微血管相关抗原(Ven Willebrand Factor ,VWF),虽然可靠,但由于其变化较大,重复性不稳定。抗CD34抗体的应用,使肿瘤血管的评价方法更加敏感而准确。CD34是110KD的糖蛋白,是血液祖细胞和内皮细胞的粘附分子,抗CD34抗体能与血管源性的内皮细胞结合,并能用于福尔马林固定和石蜡包埋的切片。Tanigawa等[7]应用抗CD34抗体对胃癌的血管检测表明:血源性转移、腹膜转移、IV期肿瘤和非治愈性切除常见于高血管组,而其它临床病理指标与血管多少则无明显关系。除提示预后,肿瘤血管对治疗的潜在指导意义在于其能提供肿瘤血管对血管抑制剂的反应性。在动物实验模型上,血管形成抑制剂AGM-1470,已显示出具有降低肿瘤生长及转移、毒性低及耐药性少的特点,推测对血管生成多,预后差的病人,单独应用血管抑制剂或合并应用其它抗肿瘤治疗,可能会有敏感的效果。
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    3 尿激酶型纤溶酶原激活因子(urokinase type plasminogen activitor ,uPA)和组织蛋白酶D(cathepsin D)

    肿瘤转移过程中,肿瘤细胞浸入周围基质并穿透基底膜到达循环,这些降解过程和膜通道的形成由呈级联反应的肿瘤相关蛋白溶解酶所控制。其中包括内肽酶,如uPA,基质金属蛋白酶和组织蛋白酶。在这一过程中可出现uPA 水平的提高,uPA以无活性酶原形式自细胞分泌,并通过无活性形式限制蛋白溶解,当转化为双链uPA即被活化。实验发现uPA只选择性地表达于浸润病灶,抑制uPA活性可以抑制浸润,uPA活性不仅因合成分泌受控,还可为其特异性抑制因子PAI(plasminogen activator inhibitor)1、PAI2所控制,其中PAI1可以保护肿瘤细胞免受自身降解,是乳腺癌一种潜在的重要预后因子。JY Cho等[9]采用ELISA 法对160例原发性胃癌进行研究,发现Ⅱ、Ⅲ期病人中其uPA高者无复发生存期明显低于uPA较低者,uPA是一种独立提示预后的因素。
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    组织蛋白酶类是一大类具有消化作用的溶酶体酶,其中组织蛋白酶D是一种天冬氨酸溶酶体内肽酶,在酸性条件下活化,因其为雌激素所诱导,故而在乳腺癌中研究广泛。其分子量为52KD,由细胞分泌,当分裂为34KD和14KD二聚物时具有活性,因系蛋白溶解酶,故能降解基质和基底膜蛋白,并靠激活组织蛋白酶B,诱导uPA介导的肿瘤相关蛋白溶解的级联效应,它可以是具有浸润表型的肿瘤细胞所过表达的一种酶。H Allgaye等[9]认为组织蛋白酶D是胃癌预后的一种重要指标,其提示肿瘤浸润能力强,特别对肿瘤复发有预示作用。这与组织蛋白酶D在乳腺癌和咽癌中的研究结果一致。

    4 HPA(helix pomatia agglutin )及T(Thomxen-Friedenreich)抗原

    细胞表面糖蛋白在细胞与细胞间相互作用中具有一定的作用,肿瘤细胞表面糖蛋白的改变与瘤细胞粘附性的改变及浸润特性有密切关系。HPA是非免疫源性的糖结合蛋白或糖蛋白,HPA识别并与N-乙酰-D-半乳糖胺和N-乙酰-D-葡胺结合而显示细胞表面糖蛋白的异常部位,其阳性染色与胃癌[10]、食管癌、结直肠癌的恶性程度及预后相关。研究表明在胃癌中HPA阳性同时伴有P53抑癌基因异常时预后不良,即:在细胞膜中下层寡糖侧链末端N-乙酰-D-半乳糖胺和N-乙酰-D-葡胺表达的增多,可能提示肿瘤有更高的转移潜能和浸润行为。
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    肿瘤细胞表面常有不完全或异常糖基化,不完全糖基化可以导致隐蔽中心区的暴露,异常糖基化可引起新糖链的表达。细胞质膜上一些经修饰的糖链被认为是肿瘤相关抗原并可为单克隆抗体识别。T抗原就是这样的一种肿瘤相关抗原,它可在许多癌中表达,但在许多正常上皮中却不表达。在卵巢、膀胱、前列腺、乳腺癌中T抗原阳性与癌的转移和复发相关,YS Chung 等[11]对157例胃癌进行研究,发现T抗原阳性率为45.9%,具有浆膜浸润,肝、淋巴结转移及腹膜播散的病人其T抗原表达显著增高,而且对Ⅱ-Ⅲ期患者,T抗原阳性者较T抗原阴性者预后差。表明:T抗原是提示胃癌预后的一种指标。

    5 免疫抑制性酸性蛋白(Immunosuppresive acidic protein,IAP)和树突细胞

    IAP最初是从晚期癌症患者腹水中纯化得到,生化分析表明其同淋巴细胞所产生的α-1酸性糖蛋白结构相似,IAP由T、B淋巴细胞,巨噬细胞及多核白细胞所产生。有报道:胃癌IAP滴度升高,并发现IAP滴度增高与胃癌患免疫应答损伤相关。事实上IAP对宿主免疫系统有着多种免疫效应,如抑制自然杀伤细胞的活性,调整修饰淋巴细胞的活性等。J.Sakamoto 等[12]曾对术后辅助化疗的胃癌患者其术前血浆IAP进行随机对照研究,发现术前高水平的IAP与术后存活期短相关,并提出将IAP水平定为580μg/ml来判断复发,在此研究基础上的系列研究进一步提示高于上述水平的IAP浓度是胃癌患者免疫系统宿主防御机制损伤的良好指标。研究显示对于患者营养不良、恶病质的治疗可以降低IAP水平,故恰当的辅助治疗对此类病人有助,而且有机构正在使用该指标进行胃癌治疗的新的临床实验。
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    S-100蛋白阳性树突细胞(dendritic cell ,DC),在原发免疫反应产生过程中可被最有效的抗原提呈细胞(巨噬细胞、DC、B细胞)所识别,并被认为是肿瘤免疫治疗中可用于运送肿瘤特异性抗原的载体。DC在提呈抗原致敏T淋巴细胞的过程中作为辅助细胞,由于T细胞在抗肿瘤细胞毒作用中具有主导作用,肿瘤细胞中DC浸润被认为是代表着一种正在进行的抗肿瘤免疫。DC浸润程度为肿瘤细胞的特异性免疫所决定。DC的显著浸润与胃癌[13]、食道癌、结直肠癌、肺癌患者的良好预后相关。另外将DC作为疫苗给予B-细胞淋巴瘤患者能刺激宿主免疫,提高抗肿瘤效果。

    肿瘤细胞表面糖蛋白质、量的改变,会引起肿瘤细胞抗原性的改变。碳水化合物覆盖着细胞的整个表面,形成了细胞间相互接触的第一层,DC散在于肿瘤细胞间与肿瘤细胞密切接触,因此成为肿瘤抗原激动细胞。因为HPA可以作为肿瘤浸润性的指标,而HPA结合所识别的细胞表面糖蛋白的改变,表明肿瘤的抗原性发生改变,这种信号可为DC所获取,故T.Okuyama等[14]同时应用提示胃癌预后的S-100阳性的DC和HPA作为指标,对原发性胃癌进行研究,发现在高度恶性潜能的HPA阳性的晚期胃癌若有显著的DC浸润,即有对肿瘤细胞的高度免疫所反应能力,可以显示出良好的预后,同时他们还提出了对HPA阳性而DC细胞浸润较少的肿瘤病人术前术后可以给予OK-432进行治疗的设想,OK-432是一种链球菌减毒株的冻干制剂,同化疗药物一起应用可以加强宿主的免疫能力,OK-432肿瘤局部注射已有临床应用。
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    6 E-钙粘蛋白(E-cadherin)

    肿瘤的恶性潜能表现在肿瘤细胞从原发部位播散并在远处形成转移灶的能力,转移过程中的一些步骤与肿瘤细胞粘附特性改变相关,在上皮细胞中介导细胞粘附最主要的分子是钙依赖性粘附分子E-钙粘蛋白。体外实验表明E-钙粘蛋白表达的选择性丢失与细胞表型变化及肿瘤细胞侵润行为的形成有关,这种作用可为编码E-钙粘蛋白的cDNA成功转染而逆转。B Mayer等[15]应用免疫组化方法研究了60例胃癌标本,发现E-钙粘蛋白表达下降与肿瘤分化程度高度相关,其在未分化组织中则完全缺乏。E-钙粘蛋白缺乏所致的肿瘤组织不完整性和易于分离的特性,使肿瘤细胞易于穿透基底膜,促进浸润,E-钙粘蛋白高者根治术后预后好于低者。

    7 CD44

    CD44是一种高度糖基化的细胞表面分子,其参与细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的相互作用,CD44是同一个基因编码的具有高度异质性的分子家族,这一家族的分子据外显子插入的数目和不同组合而组成标准型CD44和许多变异型CD44。自从发现一种CD44的变异体能够区别小鼠转移及非转移细胞株以来,人们对CD44越来越感兴趣。人类肿瘤表达许多CD44的变异体,认为这一分子对转移潜能的形成起作用,其表达与弥漫性大细胞淋巴瘤的播散和不良预后相关。胃癌中CD44的表达与肿瘤远处转移及术后复发明显相关[16]。正常胃粘膜CD44阴性,肿瘤组织中CD44表达能够提示胃癌预后不良。
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    8 P53、周期素(cyclin)E和P21

    P53在胃癌中的研究较广泛,也颇有争议,如P53是否与肿瘤分期相关?P53能否作为胃癌预后指标等,多数文献得出肯定性结论。T Starzynska等[17]认为:晚期胃癌行治疗性手术组中P53聚积同存活时间下降明显相关,P53聚积者与P53阴性者总生存率和无复发5年生存率分别为15%对63%,23%对65%。P53聚积是一个独立的预后因子,并且是预示预后不良的最强的指标,其次才是局部淋巴结转移、浆膜浸润。Y Kakeji[18]对IV 期胃癌患者的研究中认为P53聚积能提示晚期胃癌预后。P53蛋白免疫组化结果可由胃镜活检获得,术前应用,对手术方式的选择有一定的意义。

    由于周期素在许多肿瘤中的失当表达而倾向于其是一类原癌基因,周期素E在乳腺癌中表达异常并被视为乳腺癌的预后因素。T Sakaguchi等[19]研究胃癌患者P53和周期素E的免疫组化表达,认为可以做为一个独立的预后因素,两者阳性强烈提示预后不良。他们认为周期素E同CDK2形成复合体并激活CDK2,而P53则可通过P21降低CDK2活性,故两个细胞周期调节因子通过相同的途径影响了癌细胞的增殖活性和肿瘤的恶性潜能。如上述,野生型P53能够诱导P21的表达,而P21是细胞周期G1检查点的调节因子,是周期素-周期素依赖性激酶复合体磷酸化的一种抑制物,P21能够抑制人类肿瘤细胞株的生长,并且使之滞于G1期。Y Gomyo等[20]同时对93份胃癌标本进行P21、P53的免疫组化染色,发现P53与P21表达无相关关系,P21而非P53的表达与晚期胃癌患者的预后相关。作者认为这可能与P53蛋白的表达并非必须伴有P53基因变异有关,除P53外,其它生长因子也可以诱导P21的产生,所以在P53变异时,P21作为肿瘤生长抑制剂的功能可以得到保留,P21的表达能反映存活期较长。
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    总之能够提示胃癌预后的指标很多,每一个指标都可能从一个侧面加深对肿瘤特性的了解,并可提供相应的治疗指导方向。这些指标的选择性应用,可以更有针对性地服务于晚期胃癌患者的治疗,以此为基础的详细的治疗资料的总结,也将为胃癌个体化治疗提供更有参考意义的资料。

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