慢性丙型肝炎药物治疗的进展
作者：卢森建
单位：卢森建(广西壮族自治区民族医院 南宁 530001)
关键词：
右江民族医学院学报0001120 慢性丙型肝炎(CHC)病情较轻，进展较慢，但很少自然恢复；临床表现复杂，且与原发性肝癌的发生有较密切的关系，危害很大。目前认为治疗CHC可能有效的药物包括：①抗病毒制剂；②生物反应调节剂；③免疫调节剂[1]。多种作用的药物组成综合治疗仍是临床治疗丙型肝炎发展的重点；当前有确切治疗价值的药物较少，无确切疗效的药物又很多，现将目前应用的主要药物及治疗方法综述如下。
1 治疗适应证
①血清中ALT持续异常；②肝组织活检有慢性活动性肝炎征象；③血清中抗HCV或HCV RNA阳性；④排除其它原因引起的肝脏疾病，如酒精、药物、遗传性自身免疫因素。
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2 抗病毒治疗
在致肝脏损害的机理中，丙肝病毒导致直接细胞病变因素较乙肝病毒更为明显。因此，早期应用α干扰素治疗有助于减少肝细胞炎症反应；降低慢性肝损害，肝硬化的发生率；也可减少发展为肝细胞癌的可能[2]。
2.1 干扰素(IFN) 干扰素疗法最常用。它是机体受到病毒感染时，早于抗体产生之前所诱生的一类具有高活性、多功能的蛋白质，通过与细胞干扰素受体结合后发挥抗病毒的作用。有α、β、γ三种。大量临床试验证实，重组和天然干扰素，α和β干扰素对于治疗慢性丙型肝炎疗效上差异无显著性，但由于γ干扰素的受体在治疗中易出现合成不足或被竞争性结合，因而有人认为γ干扰素对慢性丙型肝炎无效[3]。干扰素在1976年开始应用。疗程长短不一；新近多组报道筛选出3种最佳方案：①天然IFN-α，每日6MU，2周后改为隔日1次，总疗程26周，有效率为44.2%；②IFN-β每日6MU，疗程8周，有效率为46.2%；③IFN-α-2b每日10MU，2周后改为隔日1次，总疗程14周，有效率为54.5%。总的看来，剂量以每日9～10MU疗效较好，但流感样副反应也较明显；通常在每日使用的基础上改成每周3次。虽然疗程越长疗效也好，但延长疗程易诱生抗-IFN并诱发自身免疫，因而疗程以3～4个月为宜[4]。在干扰素疗效评定方面；有人认为；RT-PCR检测HCV RNA可作为检测HCV感染过程的最敏感和半定量方法。可用作抗病毒药物治疗CHC疗效考核的可靠依据，并可预测患者的复发。凡是再次出现HCV RNA的患者提示有复发的可能[5]。也有人认为：血中HCV量与IFN疗效关系密切，HCV RNA含量高者疗效较差、反之则较好[4]。使用干扰素除发热、头痛、肌痛、疲乏等流感样反应外，新近报道的干扰素治疗诱发甲状腺功能失调和药物性致死间质肺炎[6]；也有报道可发生视网膜并发症[7]，值得警惕。
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2.2 干扰能 和振坤采用美国先灵葆雅公司的重组α-2b干扰能，300万U肌注，每日1次，连用5天后改为每周3次，3个月为1个疗程，20例患者使用1个疗程，7例患者使用2个疗程。结果表明，ALT复常率为86.4%，治疗前后ALT绝对平均值比较差异有显著性。证明干扰能治疗丙型肝炎降低ALT的作用是满意的。抗HCV IgM有55.6%阴转，说明抗HCV IgM转阴和ALT下降呈一致关系[8]。
2.3 病毒唑治疗 Reichard等首先报道用病毒唑治疗慢性丙型肝炎，10例患者均经活检证实为慢性肝炎且抗-HCV反复阳性，其中慢性活动性(CAH)和慢性迁延性(CPH)肝炎各5例。病毒唑用量：体重55～75kg者每日1000mg；>75kg者每日1200mg，分2次口服，疗程12周。治疗停止后6周，ALT浓度中值与治疗前值差异无显著性。CAH和CPH患者的ALT值变化有相似。该作者认为病毒唑是第一个可能有效地口服治疗慢性丙型肝炎的药物。DiBisceglie等进行一项病毒唑治疗慢性丙型肝炎的试点研究。该项研究提示；病毒唑对HCV有明显的抗病毒活性，对慢性丙型肝炎患者有益[9]。
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2.4 LAK细胞治疗 孙永良等人用LAK细胞治疗20例丙肝患者后，2例抗-HCV阴转、HCV RNA阴转4例，均明显高于对照组，表明用该治疗法治疗丙肝有一定的近期疗效，他们认为：采用LAK自体回输，经20000UIL-23h诱导，治疗慢性丙肝具有较好的疗效[10]。
2.5 熊去氧胆酸治疗 熊去氧胆酸(UDCA)是一种亲水性胆汁酸，它能逆转由疏水性胆汁酸潴留所引起的肝细胞损伤。目前已有报道，UDCA不仅对慢性胆汁淤积性疾病患者，而且对病毒性或非病毒性的慢性肝炎患者均能有效地降低血清转氨酶水平。因此，随着丙型肝炎检测方法的建立，相继有用UDCA治疗慢性丙型肝炎的报道。Puoti等将91例慢性丙型肝炎患者随机分为UDCA治疗组(44例)和未治疗对照组(47例)。治疗组每日睡前服UDCA450mg，疗程6个月。结果，UDCA组患者的血清肝酶水平比治疗前显著降低，ALT自146.0±67.8IU/L降至85.94±48.15IU/L(P<0.05)，γ-GT自131.3±83.4IU/L降至64.09±46.14IU/L(P<0.001)。但44例中有20例在停药后2个月又恢复到治疗前水平。对照组治疗前后的结果无显著变化。有资料显示，UDCA能改善慢性丙型肝炎患者的肝功能生化指标。而值得注意的是UDCA对γ-GT有明显改善作用。UDCA能否通过肝功能生化指标的改善而改善肝脏的组织学损伤，延缓病情进展，并由此而改善慢性丙型肝炎患者的长期预后，许多学者都认为，有可能通过延长疗程而对此作出结论。由于UDCA用药方便，副作用小以及价格低廉的特点，为这种探讨提供了可能[11]。
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3 免疫调节剂
应用免疫调节剂主要是加强清除病毒。
3.1 白细胞介素2(IL-2) IL-2是TH在有丝分裂原的刺激下产生的免疫活性物质。它具有调节免疫、抗病毒、抗肿瘤等多种作用。每天250U静脉注射，连续用7天，以后每天400U，连用14天。
3.2 胸腺素疗法 国外自70年代以来对胸腺多肽进行了大量研究。它的生物活性表现为多方面作用，主要诱导T细胞分化成熟，人淋巴细胞形成EI玫瑰花结，增强淋巴细胞对有丝分裂原的反应，增强抗体形成恢复TS细胞功能，增加MIF及γ干扰素和淋巴毒素的生成，分为胸腺素组分5(TF5)及由它纯化的胸腺素α1(TAL)。一般用量：90mg/m3，每周2次皮下注射，疗程6个月。
3.3 免疫核糖核酸(iRA) 从淋巴结或脾脏的淋巴细胞中提取的核糖核酸，可把特异性免疫传递给非免疫动物。它是由非透析的高分子量核酸和非透析的低分子量蛋白所组成[12]。用法：第1个月2mg，隔日1次肌注，每2个月2mg，每周3次肌注。
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4 护肝降酶类药物
4.1 甘利欣注射液(甘草酸二铵)，该药为强力宁的换代产品，有抗炎、抗肝脏毒物。保护肝细胞，降谷丙转氨酶的作用。常量150mg加葡萄糖500ml静脉输注1次/日，疗程20～30天。
4.2 凯西莱，有降低肝细胞线粒体ATP酶的活性，提高细胞内ATP的含量，恢复电子传递功能，从而改善肝细胞的生化代谢。常用量每次2片，每天3次。
4.3 同安克癀胶囊，它可清除损害肝细胞的致病因子，提供肝细胞再生所必需的营养物质，修复病变的肝组织，促进肝细胞的再生，有明显的利胆解痉及降低转氨酶和胆红素的作用。常用量每次6片，每天3次。
5 联合用药
由于抗病毒药物的疗效与各种免疫细胞和免疫活性因子有依赖关系，故联合用药可明显提高疗效。
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5.1 单用干扰素a-2b与干扰素a-2b和病毒唑联合应用治疗[13] 100例病人采用：①干扰a-2b(3MU每周3次)和病毒唑(1000或1200mg/d)或②干扰素和安慰剂治疗24周，然后追踪观察超过24周。治疗停止后继续追踪1年。在治疗期末的24周和追踪期的48周，评估生化和病毒效应。病毒学有效是指在24周和48周，通过聚合酶链反应(PCR)未发现HCV RNA。生化有效是指血清转氨酶在正常范围。治疗期末血清转氨酶升高和发现HCV RNA的病人为无效病例。结果：①组50例病人中，有18例(36%)证实病毒学有效，而②组50例病人中只有9例(18%，P=0.04)。1年追踪观察发现①组病毒学有效的病人比例大于②组(42%比20%，P=0.03)，①组比②组有更多的HCV RNA基线浓度超过3×106基因组当量(Eq)/ml的病人获得确实的效应(12/29比1/26，P=0.009)，但对HCV RNA量少于3×106Eq/ml的病人，两治疗组(6/21比8/24，P=0.67)获得确实疗效者并无区别。结论是采用干扰素a-2b与病毒唑联合治疗比单独干扰素a-2b治疗有更多慢性丙型肝炎病人获得确实的病毒学效应。该作者建议高HCV-RAN负荷的病人应采用干扰素a-2b与病毒唑联合治疗。
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5.2 猪苓多糖加卡介苗治疗 郑文辉等[14]报道，猪苓多糖40mg，每日1次肌注，卡介苗素0.5mg隔日1次肌注；90天为1疗程。ALT升高，症状明显时作对症处理(强力宁、门冬氨酸钾镁静滴22周)。结果表明，两药合用对丙肝抗体阴转，ALT下降都有一定疗效。且治疗时间长者疗效好。
5.3 干扰素联合氧氟沙星治疗[15] 分联合治疗组(干扰素联合氧氟沙星)和单用干扰素治疗组(对照组)。联合组10例，平均年龄47.6±9.3岁，男女之比为3∶6，HCV-Ib亚型9例，HCV-2a亚型1例。对照组12例，平均年龄51.3±9.3岁，男女之比为8∶4，全部为HCV-Ib亚型。
治疗方法：联合组用天然α-干扰素每天6MU，连用3周后改为每周3次，连用21周。第8周开始联用OELX，每天60mg，连用12周(联合治疗期)；对照组所用干扰素种类、剂量和方法与联合组相同。两组患者经肝组织学检查证实有不同程度的肝脏炎症和纤维化改变。应用第二代试剂盒及PCR技术连续测量血液ALT水平及HCV滴度，并以此做为判断治疗的效果。
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结果表明，联合组在最初干扰素治疗时期(1～7周)，血清ALT下降迅速，但未达到正常，第8周开始联用OFLX后，ALT下降迅速，第16周末恢复正常；HCV度也逐渐下降，第20周末除1例患者外HCV全部阴转，其中7例患者呈完全应答(ACT正常，HCV阴性)，2例患者呈部分应答(ALT异常、HCV阴性)。但停后OFLX以后4周有2例患者HCV阳转，说明OFLX有增加干扰素治疗的效果。单用干扰素治疗24周无应答反应的2例患者在第26周未联用OFLX治疗(联合治疗20～30周)结果在第40周末，血清ALT水平恢复正常，HCV阴转，此结果在后6个月的观察期内稳定不变。第65周肝脏组织学检查证明炎症改变几乎消失。在整个治疗期间，两组患者的血清ALT水平及HCV滴度均呈下降趋势，但这种下降趋势联合组比对照组明显。在治疗结束时联合治疗组患者HCV阴转率以及治疗后期的完全应答率均为66.7%(6/9)，而对照组两种率均为33.3%(4/12)，但两组比较无统计学意义。而在治疗末期两组患者的血液ALT水平HCV滴度和HCV阴转率之间差异有显著性。该作者认为这种差别与治疗前HCV滴度无关而可能与OFLX产生的治疗作用有关。在整个治疗期没有出严重的副作用，作者提出OFLX是一种适合于长期应用的药物。
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5.4 重组干扰素a-2b加利巴韦林治疗方法[16] 治疗组21例，对照组19例均皮下注射重组干扰素a-2b 300万U，3次/周。治疗组口服利巴韦林胶囊1050mg/d(体重<75kg)或1200mg/d(体重>75kg)疗程6个月，对照组口服维生素C400mg/d。结果：治疗组1个疗程结束时，显效52.3%，有效95.2%明显优于对照组(52.6%、68.4%)。随访2年治疗组显效33.3%，有效76.2%(对照组显效21.1%，有效42.1%)。ALT复发率HCV RNA阴转率治疗显著高于对照组。
6 中医中药
近年来，中医对丙肝病因的认识也进行了大量探索，基本认为“湿热疫毒”是其主要原因。在这方面中国中医研究院西苑医院陈立华提出采用如下措施[17]：
6.1 活血解毒 丙型肝炎病毒为斜直入血分，应重用入血分的药物。但因其病机为阴凝、毒聚，因此不宜使用过于寒凉、粘滞、阴柔之药，而应选动而不守之药，以活血通络为主。其解毒之药亦应选择那些具有解毒与活血通络双重作用者，如紫草、虎杖、丹皮、赤芍、麻黄、大黄、郁金、白花蛇舌草之类。
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6.2 疏肝化痰 HCV也是一种嗜肝性病毒，无论从何途径传入，最终将损害肝脏。临床上肝郁脾虚、肝郁脾湿等以肝脾不和损害为主的占多数再加上HCV毒邪性主聚敛，热象不显、气滞、湿阻、痰凝往往与瘀血阻络并存，形成毒、瘀、痰、湿交阻的病机，使病程迁延难愈。因此，应采用疏肝理气的药物，如柴胡、青皮、陈皮、香附、厚朴，化痰药如昆布、海藻、淅贝母、半夏等，与活血化瘀解毒药合理配伍使用，可以防止药性阴凝粘滞，加重病情，也有利于缩短病程，提高疗效。临床常用的化痰方主要有二陈汤、小陷胸加枳实汤等。
6.3 补益肝肾 据上述分析可知，肾气亏损者的HCV患病率较高。因此，临床上治疗丙型肝炎，宜针对具体征候，在适当时机酌选补益肝肾的药。据临床所见，宜选用小剂量的补肾阳药物如巴戟天、仙灵脾、仙茅、菟丝子、五味子、葫芦巴等药物。在助肾阳时还应当选加滋补肾阴药味，一方面有阴中有求阳，阳中求阴之意，而且可以防止阳药助火之弊。一般来说，病程愈短，病情愈轻的患者，补益肝肾之品愈宜少用；病程愈长、病位愈深、病情愈重的患者，补益肝肾之药愈宜多用。
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7 展望
7.1 经过广泛的多中心大样本临床对照治疗试验，α干扰素(IFN-α)已获得一些结果，为选择病人有无预料疗效的指标或参数；预防复发，有无可预告复发的指标或参数等有了共识。普遍认为：目前还没有一种其它药物可获得比IFN-α更好的效果。然而，IFN-α只是抑制HCV复制从而使炎症缓解，远未达到彻底清除病毒的目的，因而丙型肝炎临床抗病毒治疗的终点，目前还只能要求血清转氨酶恢复正常，其中许多病人终将复发；亦有一部分病人丙氨酸转氨酶(ALT)持续正常，HCV直接致细胞病变，ALT可大体反映HCV的感染水平，持续正常的ALT表明病毒清除、或仅低水平存在。初步认为，肝硬化、老年、抗HCV(-)/HCV RNA(+)的慢性病人疗效较差。IgM抗HCV检测可能有预后意义，IgM抗HCV(+)的病人常有治疗应答，治疗后IgM抗HCV阴转的病人少有复发。在治疗中HCV RNA的血清水平下降的病人，大多有完全应答；无明显下降的病人常无应答或仅部分应答，但治疗结束时即PCR使检测HCV、RNA阴性，并不否定其复发的可能性。IFN的治疗应答率与HCV的基因型明显有关；Ⅱ型较低，仅17%，Ⅲ型可达80%，但在我国Ⅲ型的流行率仅约10%[18]。
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7.2 病毒唑是第一个用于慢性丙型肝炎抗病毒治疗的口服药物 由于用药方便，耐受性好，副作用少且轻，以及价格较IFN低而使患者的经济负担明显减轻等优点，从而为较长疗程的治疗提供了可能。然而，目前所进行病毒唑治疗慢性丙型肝炎的研究多为试点性，且病例较少，用药剂量和疗程尚不一致，有些研究的监测指标也不够完善。已经证明，有些因素如患者肝组织学的改变(有或无肝硬变)，HCV的病毒血症水平及HCV基因型等与IFN的疗效有关，但有关影响病毒唑治疗丙型肝炎的疗效的因素尚无系统研究报告。因此，尚需对病毒唑(加或不加IFN)治疗急性丙型肝炎，在大样本人群治疗慢性丙型肝炎的效果，提高疗效的合适剂量和疗程，以及影响治疗效果的因素等进行深入的试验研究[9]。
7.3 目前中医中药对丙型肝炎的理论方面做了一些积极探索，如病因的共识为湿、热、疫、毒，病位以肝、脾、肾为主；具有气滞、湿阻、血瘀、致虚早等病机特点；治疗上化湿、通络、扶正原则的普遍运用等，取得了一定进展。中药治疗丙型肝炎从疗效对比看，可与干扰素等西药媲美且具有辨证论治，“同病异治”的优势。结合两者优势，选用干扰素同时加用中药治疗丙肝；不仅可以迅速控制病毒活动，改善肝脏功能，而且疗效稳定持久，且中西医疗法结合可产生叠加效应。可以认为，在目前条件下，按照中医辨证论体系探索并制定出一套中西医结合治疗丙肝的医疗方案，不失为寻求最佳治疗方案的和方法。■
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参考文献：
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[3]周琨，姜惟.干扰素治疗丙型肝炎的研究.药学进展，1995；19(1)：15
[4]王宇明.干扰素治疗丙型肝炎的近况.国外医学(流行病学传染病分册)，1994；21(6)：255
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[14]郑文辉，马亚玲.猪苓多糖加卡介苗素治疗丙型肝炎.新医学，1995；26(9)：472
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[16]朱国俊.重组干扰素a-2b加利巴韦林对慢性丙型肝炎疗效观察.人民军医，1998；41(8)：473
[17]陈立华.丙型肝炎的特点及中医治法.中医杂志，1994；35(10)：622
[18]骆抗先，章廉.丙型肝炎干扰素治疗的现状和将来.临床肝胆病杂志，1995；11(4)：169
收稿日期：1999-05-24
修回日期：1999-08-13
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单位：卢森建(广西壮族自治区民族医院 南宁 530001)
关键词：
右江民族医学院学报0001120 慢性丙型肝炎(CHC)病情较轻，进展较慢，但很少自然恢复；临床表现复杂，且与原发性肝癌的发生有较密切的关系，危害很大。目前认为治疗CHC可能有效的药物包括：①抗病毒制剂；②生物反应调节剂；③免疫调节剂[1]。多种作用的药物组成综合治疗仍是临床治疗丙型肝炎发展的重点；当前有确切治疗价值的药物较少，无确切疗效的药物又很多，现将目前应用的主要药物及治疗方法综述如下。
1 治疗适应证
①血清中ALT持续异常；②肝组织活检有慢性活动性肝炎征象；③血清中抗HCV或HCV RNA阳性；④排除其它原因引起的肝脏疾病，如酒精、药物、遗传性自身免疫因素。
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2 抗病毒治疗
在致肝脏损害的机理中，丙肝病毒导致直接细胞病变因素较乙肝病毒更为明显。因此，早期应用α干扰素治疗有助于减少肝细胞炎症反应；降低慢性肝损害，肝硬化的发生率；也可减少发展为肝细胞癌的可能[2]。
2.1 干扰素(IFN) 干扰素疗法最常用。它是机体受到病毒感染时，早于抗体产生之前所诱生的一类具有高活性、多功能的蛋白质，通过与细胞干扰素受体结合后发挥抗病毒的作用。有α、β、γ三种。大量临床试验证实，重组和天然干扰素，α和β干扰素对于治疗慢性丙型肝炎疗效上差异无显著性，但由于γ干扰素的受体在治疗中易出现合成不足或被竞争性结合，因而有人认为γ干扰素对慢性丙型肝炎无效[3]。干扰素在1976年开始应用。疗程长短不一；新近多组报道筛选出3种最佳方案：①天然IFN-α，每日6MU，2周后改为隔日1次，总疗程26周，有效率为44.2%；②IFN-β每日6MU，疗程8周，有效率为46.2%；③IFN-α-2b每日10MU，2周后改为隔日1次，总疗程14周，有效率为54.5%。总的看来，剂量以每日9～10MU疗效较好，但流感样副反应也较明显；通常在每日使用的基础上改成每周3次。虽然疗程越长疗效也好，但延长疗程易诱生抗-IFN并诱发自身免疫，因而疗程以3～4个月为宜[4]。在干扰素疗效评定方面；有人认为；RT-PCR检测HCV RNA可作为检测HCV感染过程的最敏感和半定量方法。可用作抗病毒药物治疗CHC疗效考核的可靠依据，并可预测患者的复发。凡是再次出现HCV RNA的患者提示有复发的可能[5]。也有人认为：血中HCV量与IFN疗效关系密切，HCV RNA含量高者疗效较差、反之则较好[4]。使用干扰素除发热、头痛、肌痛、疲乏等流感样反应外，新近报道的干扰素治疗诱发甲状腺功能失调和药物性致死间质肺炎[6]；也有报道可发生视网膜并发症[7]，值得警惕。
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2.2 干扰能 和振坤采用美国先灵葆雅公司的重组α-2b干扰能，300万U肌注，每日1次，连用5天后改为每周3次，3个月为1个疗程，20例患者使用1个疗程，7例患者使用2个疗程。结果表明，ALT复常率为86.4%，治疗前后ALT绝对平均值比较差异有显著性。证明干扰能治疗丙型肝炎降低ALT的作用是满意的。抗HCV IgM有55.6%阴转，说明抗HCV IgM转阴和ALT下降呈一致关系[8]。
2.3 病毒唑治疗 Reichard等首先报道用病毒唑治疗慢性丙型肝炎，10例患者均经活检证实为慢性肝炎且抗-HCV反复阳性，其中慢性活动性(CAH)和慢性迁延性(CPH)肝炎各5例。病毒唑用量：体重55～75kg者每日1000mg；>75kg者每日1200mg，分2次口服，疗程12周。治疗停止后6周，ALT浓度中值与治疗前值差异无显著性。CAH和CPH患者的ALT值变化有相似。该作者认为病毒唑是第一个可能有效地口服治疗慢性丙型肝炎的药物。DiBisceglie等进行一项病毒唑治疗慢性丙型肝炎的试点研究。该项研究提示；病毒唑对HCV有明显的抗病毒活性，对慢性丙型肝炎患者有益[9]。
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2.4 LAK细胞治疗 孙永良等人用LAK细胞治疗20例丙肝患者后，2例抗-HCV阴转、HCV RNA阴转4例，均明显高于对照组，表明用该治疗法治疗丙肝有一定的近期疗效，他们认为：采用LAK自体回输，经20000UIL-23h诱导，治疗慢性丙肝具有较好的疗效[10]。
2.5 熊去氧胆酸治疗 熊去氧胆酸(UDCA)是一种亲水性胆汁酸，它能逆转由疏水性胆汁酸潴留所引起的肝细胞损伤。目前已有报道，UDCA不仅对慢性胆汁淤积性疾病患者，而且对病毒性或非病毒性的慢性肝炎患者均能有效地降低血清转氨酶水平。因此，随着丙型肝炎检测方法的建立，相继有用UDCA治疗慢性丙型肝炎的报道。Puoti等将91例慢性丙型肝炎患者随机分为UDCA治疗组(44例)和未治疗对照组(47例)。治疗组每日睡前服UDCA450mg，疗程6个月。结果，UDCA组患者的血清肝酶水平比治疗前显著降低，ALT自146.0±67.8IU/L降至85.94±48.15IU/L(P<0.05)，γ-GT自131.3±83.4IU/L降至64.09±46.14IU/L(P<0.001)。但44例中有20例在停药后2个月又恢复到治疗前水平。对照组治疗前后的结果无显著变化。有资料显示，UDCA能改善慢性丙型肝炎患者的肝功能生化指标。而值得注意的是UDCA对γ-GT有明显改善作用。UDCA能否通过肝功能生化指标的改善而改善肝脏的组织学损伤，延缓病情进展，并由此而改善慢性丙型肝炎患者的长期预后，许多学者都认为，有可能通过延长疗程而对此作出结论。由于UDCA用药方便，副作用小以及价格低廉的特点，为这种探讨提供了可能[11]。
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3 免疫调节剂
应用免疫调节剂主要是加强清除病毒。
3.1 白细胞介素2(IL-2) IL-2是TH在有丝分裂原的刺激下产生的免疫活性物质。它具有调节免疫、抗病毒、抗肿瘤等多种作用。每天250U静脉注射，连续用7天，以后每天400U，连用14天。
3.2 胸腺素疗法 国外自70年代以来对胸腺多肽进行了大量研究。它的生物活性表现为多方面作用，主要诱导T细胞分化成熟，人淋巴细胞形成EI玫瑰花结，增强淋巴细胞对有丝分裂原的反应，增强抗体形成恢复TS细胞功能，增加MIF及γ干扰素和淋巴毒素的生成，分为胸腺素组分5(TF5)及由它纯化的胸腺素α1(TAL)。一般用量：90mg/m3，每周2次皮下注射，疗程6个月。
3.3 免疫核糖核酸(iRA) 从淋巴结或脾脏的淋巴细胞中提取的核糖核酸，可把特异性免疫传递给非免疫动物。它是由非透析的高分子量核酸和非透析的低分子量蛋白所组成[12]。用法：第1个月2mg，隔日1次肌注，每2个月2mg，每周3次肌注。
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4 护肝降酶类药物
4.1 甘利欣注射液(甘草酸二铵)，该药为强力宁的换代产品，有抗炎、抗肝脏毒物。保护肝细胞，降谷丙转氨酶的作用。常量150mg加葡萄糖500ml静脉输注1次/日，疗程20～30天。
4.2 凯西莱，有降低肝细胞线粒体ATP酶的活性，提高细胞内ATP的含量，恢复电子传递功能，从而改善肝细胞的生化代谢。常用量每次2片，每天3次。
4.3 同安克癀胶囊，它可清除损害肝细胞的致病因子，提供肝细胞再生所必需的营养物质，修复病变的肝组织，促进肝细胞的再生，有明显的利胆解痉及降低转氨酶和胆红素的作用。常用量每次6片，每天3次。
5 联合用药
由于抗病毒药物的疗效与各种免疫细胞和免疫活性因子有依赖关系，故联合用药可明显提高疗效。
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5.1 单用干扰素a-2b与干扰素a-2b和病毒唑联合应用治疗[13] 100例病人采用：①干扰a-2b(3MU每周3次)和病毒唑(1000或1200mg/d)或②干扰素和安慰剂治疗24周，然后追踪观察超过24周。治疗停止后继续追踪1年。在治疗期末的24周和追踪期的48周，评估生化和病毒效应。病毒学有效是指在24周和48周，通过聚合酶链反应(PCR)未发现HCV RNA。生化有效是指血清转氨酶在正常范围。治疗期末血清转氨酶升高和发现HCV RNA的病人为无效病例。结果：①组50例病人中，有18例(36%)证实病毒学有效，而②组50例病人中只有9例(18%，P=0.04)。1年追踪观察发现①组病毒学有效的病人比例大于②组(42%比20%，P=0.03)，①组比②组有更多的HCV RNA基线浓度超过3×106基因组当量(Eq)/ml的病人获得确实的效应(12/29比1/26，P=0.009)，但对HCV RNA量少于3×106Eq/ml的病人，两治疗组(6/21比8/24，P=0.67)获得确实疗效者并无区别。结论是采用干扰素a-2b与病毒唑联合治疗比单独干扰素a-2b治疗有更多慢性丙型肝炎病人获得确实的病毒学效应。该作者建议高HCV-RAN负荷的病人应采用干扰素a-2b与病毒唑联合治疗。
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5.2 猪苓多糖加卡介苗治疗 郑文辉等[14]报道，猪苓多糖40mg，每日1次肌注，卡介苗素0.5mg隔日1次肌注；90天为1疗程。ALT升高，症状明显时作对症处理(强力宁、门冬氨酸钾镁静滴22周)。结果表明，两药合用对丙肝抗体阴转，ALT下降都有一定疗效。且治疗时间长者疗效好。
5.3 干扰素联合氧氟沙星治疗[15] 分联合治疗组(干扰素联合氧氟沙星)和单用干扰素治疗组(对照组)。联合组10例，平均年龄47.6±9.3岁，男女之比为3∶6，HCV-Ib亚型9例，HCV-2a亚型1例。对照组12例，平均年龄51.3±9.3岁，男女之比为8∶4，全部为HCV-Ib亚型。
治疗方法：联合组用天然α-干扰素每天6MU，连用3周后改为每周3次，连用21周。第8周开始联用OELX，每天60mg，连用12周(联合治疗期)；对照组所用干扰素种类、剂量和方法与联合组相同。两组患者经肝组织学检查证实有不同程度的肝脏炎症和纤维化改变。应用第二代试剂盒及PCR技术连续测量血液ALT水平及HCV滴度，并以此做为判断治疗的效果。
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结果表明，联合组在最初干扰素治疗时期(1～7周)，血清ALT下降迅速，但未达到正常，第8周开始联用OFLX后，ALT下降迅速，第16周末恢复正常；HCV度也逐渐下降，第20周末除1例患者外HCV全部阴转，其中7例患者呈完全应答(ACT正常，HCV阴性)，2例患者呈部分应答(ALT异常、HCV阴性)。但停后OFLX以后4周有2例患者HCV阳转，说明OFLX有增加干扰素治疗的效果。单用干扰素治疗24周无应答反应的2例患者在第26周未联用OFLX治疗(联合治疗20～30周)结果在第40周末，血清ALT水平恢复正常，HCV阴转，此结果在后6个月的观察期内稳定不变。第65周肝脏组织学检查证明炎症改变几乎消失。在整个治疗期间，两组患者的血清ALT水平及HCV滴度均呈下降趋势，但这种下降趋势联合组比对照组明显。在治疗结束时联合治疗组患者HCV阴转率以及治疗后期的完全应答率均为66.7%(6/9)，而对照组两种率均为33.3%(4/12)，但两组比较无统计学意义。而在治疗末期两组患者的血液ALT水平HCV滴度和HCV阴转率之间差异有显著性。该作者认为这种差别与治疗前HCV滴度无关而可能与OFLX产生的治疗作用有关。在整个治疗期没有出严重的副作用，作者提出OFLX是一种适合于长期应用的药物。
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5.4 重组干扰素a-2b加利巴韦林治疗方法[16] 治疗组21例，对照组19例均皮下注射重组干扰素a-2b 300万U，3次/周。治疗组口服利巴韦林胶囊1050mg/d(体重<75kg)或1200mg/d(体重>75kg)疗程6个月，对照组口服维生素C400mg/d。结果：治疗组1个疗程结束时，显效52.3%，有效95.2%明显优于对照组(52.6%、68.4%)。随访2年治疗组显效33.3%，有效76.2%(对照组显效21.1%，有效42.1%)。ALT复发率HCV RNA阴转率治疗显著高于对照组。
6 中医中药
近年来，中医对丙肝病因的认识也进行了大量探索，基本认为“湿热疫毒”是其主要原因。在这方面中国中医研究院西苑医院陈立华提出采用如下措施[17]：
6.1 活血解毒 丙型肝炎病毒为斜直入血分，应重用入血分的药物。但因其病机为阴凝、毒聚，因此不宜使用过于寒凉、粘滞、阴柔之药，而应选动而不守之药，以活血通络为主。其解毒之药亦应选择那些具有解毒与活血通络双重作用者，如紫草、虎杖、丹皮、赤芍、麻黄、大黄、郁金、白花蛇舌草之类。
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6.2 疏肝化痰 HCV也是一种嗜肝性病毒，无论从何途径传入，最终将损害肝脏。临床上肝郁脾虚、肝郁脾湿等以肝脾不和损害为主的占多数再加上HCV毒邪性主聚敛，热象不显、气滞、湿阻、痰凝往往与瘀血阻络并存，形成毒、瘀、痰、湿交阻的病机，使病程迁延难愈。因此，应采用疏肝理气的药物，如柴胡、青皮、陈皮、香附、厚朴，化痰药如昆布、海藻、淅贝母、半夏等，与活血化瘀解毒药合理配伍使用，可以防止药性阴凝粘滞，加重病情，也有利于缩短病程，提高疗效。临床常用的化痰方主要有二陈汤、小陷胸加枳实汤等。
6.3 补益肝肾 据上述分析可知，肾气亏损者的HCV患病率较高。因此，临床上治疗丙型肝炎，宜针对具体征候，在适当时机酌选补益肝肾的药。据临床所见，宜选用小剂量的补肾阳药物如巴戟天、仙灵脾、仙茅、菟丝子、五味子、葫芦巴等药物。在助肾阳时还应当选加滋补肾阴药味，一方面有阴中有求阳，阳中求阴之意，而且可以防止阳药助火之弊。一般来说，病程愈短，病情愈轻的患者，补益肝肾之品愈宜少用；病程愈长、病位愈深、病情愈重的患者，补益肝肾之药愈宜多用。
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7 展望
7.1 经过广泛的多中心大样本临床对照治疗试验，α干扰素(IFN-α)已获得一些结果，为选择病人有无预料疗效的指标或参数；预防复发，有无可预告复发的指标或参数等有了共识。普遍认为：目前还没有一种其它药物可获得比IFN-α更好的效果。然而，IFN-α只是抑制HCV复制从而使炎症缓解，远未达到彻底清除病毒的目的，因而丙型肝炎临床抗病毒治疗的终点，目前还只能要求血清转氨酶恢复正常，其中许多病人终将复发；亦有一部分病人丙氨酸转氨酶(ALT)持续正常，HCV直接致细胞病变，ALT可大体反映HCV的感染水平，持续正常的ALT表明病毒清除、或仅低水平存在。初步认为，肝硬化、老年、抗HCV(-)/HCV RNA(+)的慢性病人疗效较差。IgM抗HCV检测可能有预后意义，IgM抗HCV(+)的病人常有治疗应答，治疗后IgM抗HCV阴转的病人少有复发。在治疗中HCV RNA的血清水平下降的病人，大多有完全应答；无明显下降的病人常无应答或仅部分应答，但治疗结束时即PCR使检测HCV、RNA阴性，并不否定其复发的可能性。IFN的治疗应答率与HCV的基因型明显有关；Ⅱ型较低，仅17%，Ⅲ型可达80%，但在我国Ⅲ型的流行率仅约10%[18]。
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7.2 病毒唑是第一个用于慢性丙型肝炎抗病毒治疗的口服药物 由于用药方便，耐受性好，副作用少且轻，以及价格较IFN低而使患者的经济负担明显减轻等优点，从而为较长疗程的治疗提供了可能。然而，目前所进行病毒唑治疗慢性丙型肝炎的研究多为试点性，且病例较少，用药剂量和疗程尚不一致，有些研究的监测指标也不够完善。已经证明，有些因素如患者肝组织学的改变(有或无肝硬变)，HCV的病毒血症水平及HCV基因型等与IFN的疗效有关，但有关影响病毒唑治疗丙型肝炎的疗效的因素尚无系统研究报告。因此，尚需对病毒唑(加或不加IFN)治疗急性丙型肝炎，在大样本人群治疗慢性丙型肝炎的效果，提高疗效的合适剂量和疗程，以及影响治疗效果的因素等进行深入的试验研究[9]。
7.3 目前中医中药对丙型肝炎的理论方面做了一些积极探索，如病因的共识为湿、热、疫、毒，病位以肝、脾、肾为主；具有气滞、湿阻、血瘀、致虚早等病机特点；治疗上化湿、通络、扶正原则的普遍运用等，取得了一定进展。中药治疗丙型肝炎从疗效对比看，可与干扰素等西药媲美且具有辨证论治，“同病异治”的优势。结合两者优势，选用干扰素同时加用中药治疗丙肝；不仅可以迅速控制病毒活动，改善肝脏功能，而且疗效稳定持久，且中西医疗法结合可产生叠加效应。可以认为，在目前条件下，按照中医辨证论体系探索并制定出一套中西医结合治疗丙肝的医疗方案，不失为寻求最佳治疗方案的和方法。■
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收稿日期：1999-05-24
修回日期：1999-08-13
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