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编号:10213745
老年失眠的行为和药物治疗随机对照试验
http://www.100md.com 《美国医学会杂志(中文版)》 2000年第1期
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    关键词:

    美国医学会杂志中文版000104 Behavioral and Pharmacological Therapies for Late-Life Insomnia A Randomized Controlled Trial

    背景:失眠在老年人是一种很常见的症状。行为和药物治疗各有优缺点,迄今尚无比较它们单独或联合治疗老年失眠效果的安慰剂对照研究。

    目的:探讨单独或联合行为和药物治疗对老年失眠的效果。

    设计和机构:在一所高等院校医学中心进行的随机安慰剂对照临床试验。门诊治疗8周,在3、12、24个月时进行随访。
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    研究对象:78例患慢性原发性失眠的成年人(女50例,男28例;平均年龄65岁)。

    治疗:认知行为治疗(刺激调整、睡眠限制、睡眠卫生和认知疗法)(n=18)、药物治疗(替马西泮[temazepam])(n=20)和两种治疗并用(n=20)与安慰剂(n=20)对比。

    主要观察指标:通过睡眠日记和多项睡眠描记图测量入睡后的觉醒时间和睡眠效率。由患者、其他重要人员及临床医生作临床评级。

    结果:治疗评估显示,3种治疗都比安慰剂有效;联合治疗比单独任何一种治疗更能改善睡眠(睡眠日记和多项睡眠描记图显示入睡后觉醒时间较短)。例如,联合治疗组入睡后觉醒时间减少百分数最高(63.5%),其次分别为认知行为治疗(55%)、药物治疗(46.5%)和安慰剂治疗(16.9%)。随访显示采用行为治疗者临床获益持久,单用药物治疗者则不持久。联合治疗的长期结果不一。患者、其他重要人员及临床医生的评级显示,行为疗法,不论单独或联合,都比单独药物治疗更为有效,患者本人对行为疗法也较满意。
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    结论:对于老年失眠的短期处理,行为治疗和药物治疗都有效,但行为疗法睡眠改善保持时间较长。

    睡眠障碍在老年人很常见。12%~15%的健康老年人主诉有慢性失眠,有内科或精神科疾病的老年人估计更高。老年人除了在睡眠生理方面出现与年龄有关的正常改变外,健康问题和用药较多,加之退休后生活方式的改变,均使他们睡眠混乱的风险增大。最常见的睡眠障碍是失眠,它包括入睡困难、频繁或长时间夜间觉醒以及早醒后不能再睡。老年人以睡眠维持困难为主,虽然不排除其他睡眠障碍。老年的睡眠改变并非都是病理性的,但是严重的睡眠障碍常常导致白天疲倦、活动力减低、生活质量下降和保健费用增多。若不治疗,长期失眠可使人易患重症抑郁症,有认知损害的老人可能需要尽快送入疗养院。尽管失眠的发生率很高,且有不良作用,但是慢性失眠获得治疗者还不到15%。

    处理失眠常用药物治疗。短期服安眠药虽然有益且适用于急性失眠,但有关其长期效果以及停药后睡眠改善能否持久的资料很少。已证明有几种非药物治疗对失眠有效。行为治疗的目的是改正不良的睡眠习惯,改变对睡眠的错误认识和态度,养成更好的睡眠卫生习惯。有两篇汇总分析共收集了50多个研究,结论是行为治疗可使70%~80%的原发性失眠患者人睡眠改善。行为疗法的一个特殊优点是睡眠改善可长期维持。行为治疗效果虽好,但基层医疗机构很少采用。行为和药物治疗并不互相排斥,将它们联合应用是治疗长期失眠的最好办法。本研究的目的是探讨单独或联合行为和药物治疗对老年人失眠的效果。
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    方法

    研究对象

    研究对象是通过报纸广告和给医生去信征集的。入选标准是:(1)年龄55岁以上;(2)入睡性或维持性失眠,规定为入睡时间和/或入睡后觉醒每晚长于30分钟,每周至少3晚;(3)失眠持续时间至少6个月;(4)觉醒时至少有一种负影响(如疲倦、活动力减低、心情烦躁)。排除标准为:(1)失眠与某种内科疾病或药物不良作用直接相关;(2)睡眠时有呼吸暂停(呼吸暂停呼吸不足指数>15)或周期性肢体运动(唤醒时肌阵挛指数>15);(3)经常服用安眠药或其他对精神状态有影响的药物且不能或不愿停药;(4)正在进行精神治疗;(5)有重症抑郁症或其他严重精神病;(6)小型智力状况测验低于23分,表明有认知减退。

    应征者要进行多步筛选,包括:(1)电话筛选;(2)询问睡眠史、精神病学检查、医疗史和查体。这些分别由合格的睡眠专家、临床精神科医生和内科医生进行。工作小组定期开会确定应征者是否符合标准。有163例进行了第二步审查,因精神病(n=9)、其他睡眠障碍(n=9)、不愿或不能在随机分组前停服催眠药(n=21)、内科疾病(n=6)或不符合失眠标准(n=3)而被排除者48例。115例进行了多项睡眠描记图的最后筛选,其中又有37例因睡眠呼吸暂停(n=23)、睡眠时有周期性肢体运动(n=6)、两种情况兼有(n=2)、无失眠迹象(n=3)以及其他医学或精神病原因或无兴趣(n=3)而被排除。
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    其余78例入选者随机分为认知行为治疗(CBT,n=18)、药物治疗(PCT,n=20)、联合CBT及PCT治疗(n=20)或安慰剂对照4组(n=20)。78例中女性50例(64.1%),男性28例(35.9%),平均年龄65岁(SD,7岁)。平均教育水平14.4年(SD,2.5年)。入选者均为社区居民,白人70例(89.7%),黑人7例(9%),美洲本土人1例(1.3%);已婚53例(67.9%),已退休37例(47.4%)。多数患者(49例,62.8%)自报有入睡和维持混合性失眠,22例(28.2%)报告有维持性失眠,5例(6.4%)报告只有入睡性失眠。平均失眠持续时间16.8年(SD,16.9年),60例(76.9%)以前用过安眠药。

    评估方法

    全部参加者均完成了同样的结果评估,包括每日写睡眠日记、多项睡眠描记图和临床评级。接受药物和安慰剂的患者均完成了治疗后(治疗末)评估,尽管他们仍在继续服药(减药以前)。
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    睡眠日记:患者至少要在治疗前2周、治疗期的8周及每次随访的2周中,坚持每日写睡眠日记。有些参数(如就寝时间、起床时间、入睡所需时间、入睡后的觉醒、服药)都记录于日记中。主要结果变量为是入睡后的觉醒时间(从最初入睡至最后醒来间之觉醒时间)、总觉醒时间(入睡所需时间、入睡后觉醒时间及清晨觉醒时间的总和),总睡眠时间和睡眠效率(睡着的总时间与在床上度过时间之比乘100)。要求患者在每日早餐时完成他们的日记,并在治疗时每次会晤都要将日记带来,随访时则把它们寄来。虽然睡眠日记不像脑电图那样可反映睡眠的绝对值,但是它们能提供可靠的失眠指数,进行标准的结果评估。睡眠日记除了可在患者家庭环境较长时期进行前瞻性睡眠监测外,它还可反映慢性失眠的一个重要方面,即睡眠的主观感受。

    多项睡眠描记图:参加者在治疗前(2周以内)及治疗结束时都要连续3个晚上进行睡眠的实验室检查。在睡眠实验室的就寝时间和起床时间,都安排在患者一贯起居时间的半小时内。多项睡眠描记图包括脑电图、肌电图和眼电图的监测。由一位有经验的不知道患者情况的技术员,按规范标准记录睡眠期、呼吸障碍和肢体运动。第一晚记录呼吸(气流、潮气量、氧饱和度)和胫骨前肌肌电图的读数,以便了解睡眠呼吸暂停或周期性肢体运动情况。结果测定(入睡后的觉醒、总觉醒时间、总睡眠时间和睡眠效率)用治疗前第2、第3晚和治疗后第5、第6晚的平均数。为了使患者适应实验室,每次第1晚的数据都不用于计算基线和治疗后的平均数。
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    临床结果评级:睡眠障碍指数有7个项目,可得出失眠严重度的定量指数。我们把它作为一个并列的测量治疗结果的指标。对入睡、维持睡眠和清晨早醒问题的程度,对白天活动力的干扰程度,睡眠问题引起功能失调的显见程度,睡眠问题引起的苦恼/担心程度,以及对目前睡眠的满意程度,均按5分的尺度予以评级。把这7种分数加起来得到合成分,高分表示失眠较重(全距5~35)。在治疗后鉴定和随访时,又增加了几个项目,以便评估改善的总程度、治疗的顺从性和对治疗的满意度。分别由患者、其他重要人员(如配偶)和一名医生(只在治疗前及治疗后)评出几个同样的睡眠障碍指数。

    设计和程序

    我们采用4(治疗组)×2(鉴定)安慰剂对照随机设计,对次级因子都进行重复测量。患者完成基线鉴定后,随机分配到4个治疗组中。因为CBT是以小组形式进行的,故患者以4~6人为一群同时随机分到各组。所有治疗都按手册进行。每周1次共行8次门诊治疗活动。PCT和安慰剂组以标准的双盲形式进行,联合治疗组只在用药方面采取双盲。由于CBT为非药物治疗,患者和治疗者都不用盲蔽。
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    治疗情况

    认知行为治疗:接受CBT的病例参加每周8次90分钟的以4~6人为一组进行的治疗活动。治疗涉及诸多方面,包括针对老年人失眠各个侧面的行为、认知和教育。行为部分包括睡眠限制治疗和刺激调整程序。睡眠限制是把在床上的时间缩短到真正的睡眠时间。例如在基线评估时,某患者每晚在床上8小时,平均睡眠6小时,那末治疗第1周给予的最初“睡眠时限”是6小时。这一睡眠时限可根据上一周的睡眠效率而逐渐改变。当睡眠效率超过85%时,床上时间可增加15~20分钟。若睡眠效率低于80%则减少15~20分钟。睡眠效率在80%~85%之间,则维持不变。这一规定有一定灵活性,可根据患者能否接受和是否愿意遵守而予调整。无论上周患者总睡眠时间多少,规定在床上的时间每晚均不少于5小时。刺激调整程序是为了调整睡眠觉醒的时间表,使患者把床/卧室和就寝时间与睡眠再联结到一起,而不让失败和焦虑与躺在床上准备睡觉联在一起。其方法如下:(1)只在打瞌睡时上床;(2)床和卧室只用于睡觉和性生活(白天晚上都不在床上或卧室里阅读、看电视、发愁冥想);(3)15~20分钟不能入睡即下床到别的房间去;(4)不论是准备睡还是回去再睡,要不厌其烦地重做这一步;(5)每天早晨同一时间起床,不管前夜睡了多少。在睡眠限制初期,白天可任意瞌睡,只要不超过1小时且在下午3点以前。
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    认知治疗是为了改变那些常常加重失眠的错误认识和错误态度。例如:(1)对睡眠需要的期盼过高(如每晚需睡8小时);(2)误解或扩大了失眠的后果(如认为整天没精打采是由于没睡好);(3)对搞好睡眠的方法认识错误(如多在床上躺些时间)。除正规的认知治疗外,还有关于睡眠和老年的教育部分,使其能区别发生于老年的正常与病理的睡眠改变,并重新学习饮食、运动、咖啡、酒类和环境等因素方面的睡眠卫生原则。

    药物疗法:药物治疗组患者,在睡前1小时服用替马西泮(temazepam, Restoril)。最初剂量每晚7.5 mg,根据治疗效果和不良反应逐渐增加剂量,最大到每晚30 mg。告知患者每周最少要有2~3个晚上服安眠药,如他们愿意多用几次,7个晚上都有药可服。患者与研究医生每周会晤一次,进行20分钟的用药咨询。这时医生可监视上周服药情况(数药片),查询治疗效果和不良反应。该治疗组,除了支持和鼓励服从治疗并讨论老年人睡眠改变的一般知识外,不允许提出行为方面的治疗意见。

, http://www.100md.com     联合CBT和PCT:联合CBT和PCT组的患者接受药物和CBT两种治疗。他们要参加8次(每周1次)治疗活动,与精神科医生会晤,讨论服药问题。他们还参加8次(每周1次)小组活动,与心理学家复习认知行为程序。

    安慰剂:安慰剂组患者治疗方案与药物治疗组相同。安慰剂装于相同的胶囊中,根据发觉的治疗效果和不良反应调整剂量。本组病例在完成3个月的随访后亦予药物治疗。

    治疗医生

    CBT小组活动由1名合格的临床心理医生或临床心理学博士后学者领导。负责治疗的医生在参加这次研究前用这个方案须至少治疗过4例临床患者。还有一本刊有每次小组活动要点的手册。药物和安慰剂组都由精神科第3年住院医生提供药物治疗。PCT会晤也有一本手册,列出了每次会晤的结构、需要包括的问题和不许讨论的资料类型(即行为的建议)。所有治疗会晤和小组活动均予录音并定期与项目指导者一起审听,以保证按计划执行。
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    随访

    所有患者均于完成治疗后3、12、24个月进行信件联系。每次随访时均寄来睡眠日记,要求每天记录共2周,还要求填写与基线评估和治疗后评估一样的评级表和调查表。

    数据分析计划

    虽然本研究收集了多种结局指标,但是本文报道主要集中在选定的与维持性失眠最有关的睡眠变量上(即入睡后的觉醒、睡眠效率、总觉醒时间和总睡眠时间)。主要是为了判定:积极治疗是否比安慰剂有效;联合CBT和PCT是否比单独一种疗法有效;经一段时间后,各治疗方式的改善率是否有差别。

    结果

    预备性分析

    在入选本研究的78例患者中,71例完成了治疗计划,6例因不良反应或拒绝继续服药在到达治疗中期前退出(CBT=0,PCT=3,联合=1,安慰剂=2)。1例接受安慰剂者完成了一半以上的治疗。统计分析也用了该患者治疗中期的数据。为此,结果按72例计算:CBT 18例,PCT 17例,联合组19例,安慰剂18例。各组基线人口统计学、失眠严重度和持续时间、以前服安眠药、躯体疾病和用药情况无显著差异。
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    睡眠数据

    对每种相关指标均进行了4(组)×2(时间;基线评估到治疗后评估)重复测量方差分析。显著的组×时间作用表示治疗效果有组间差异,用Tukey Honestly显著性差异检验进行此后的对比。

    睡眠日记:以入睡后的觉醒、睡眠效率、总觉醒时间和总睡眠时间作为相关指标,我们对睡眠数据进行了重复测量方差分析,结果全部4种相关指标均有显著的时间效应(P值均<0.001)。总觉醒时间(F3,68=5.55;P=0.002)和睡眠效率(F3,68=5.52;P=0.002)均获得显著的组×时间交互作用效应。此后的对比显示,在治疗后鉴定中,3个治疗组的患者均比安慰剂组患者有显著改善(全部3组P<0.05)。同样,全部3个治疗组入睡后觉醒数值,治疗后亦显著低于安慰剂组(全部3组P<0.01)。虽然治疗组之间无显著差异,但数据仍提示联合治疗的改善率有大于任何一种单独治疗组的趋势。例如,入睡后觉醒减少的百分率,联合组最高(63.5%),随后依次是CBT(55%)、PCT(46.5%)和安慰剂组(16.9%)。同样,睡眠效率改善率亦以联合组最高(20.9%),随后依次是CBT(16.5%)、PCT(10.3%)和安慰剂组(4.4%)。
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    多项睡眠描记图:用相同的指标对多项睡眠描记图的重复测量结果进行方差分析,结果显示全部4种变量都有显著的时间效应(全部P<0.001)。总觉醒时间(F3,66=2.76;P=0.05)和睡眠效率(F3,66=2.70;P=0.05)有显著的组×时间交互作用效应。此后的对比证明,就这两个变量而言,只有联合组比安慰剂组有较大的改善(2个变量都P<0.05)。入睡后觉醒的组×时间交互作用效应接近显著水平(F3,66=2.53;P=0.07)。对比分析表明,3个治疗组入睡后觉醒时间均比安慰剂组少。虽然3个治疗组间无显著差异,但联合组多数指标均有更高的改善率。例如入睡后觉醒时间减少的百分率,联合组最高(63.3%),随后依次是CBT(48.5%)、PCT(38.6%)和安慰剂组(7.7%)。

    临床结果评级

    在睡眠障碍指数方面,患者(F3,63=9.86;P=0.001)、其他重要人员(F3,53=5.41;P=0.003)和临床医生(F3,54=9.31;P=0.001)评级积分,均具显著的组×时间交互作用。对比分析表明,在患者自我评级方面,CBT组和联合组患者的改善比PCT组(P=0.01)和安慰剂组(P=0.002)更为显著。单纯服药的两组无显著差异。联合组和CBT组效果较PCT或安慰剂组更为满意,较少苦恼,感到干扰白天活动力较少(全部P<0.05)。其他重要人员评级的比较证明:全部3个治疗组均比对照组有较大改善(全部P<0.05)。但治疗组之间则无差异。临床医生评级结果也一样。治疗后改善总评级分析,患者(F3,68=7.54;P=0.001)、其他重要人员(F3,62=10.35;P=0.001)和临床医生(F3,61=16.37;P=0.001)的评级都有显著的效应。CBT组患者自我评定的改善度比安慰剂组更高,联合组患者自我评定的改善度亦较PCT组和安慰剂组显著(全部P<0.05)。
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    随访

    于治疗完成后3、12及24个月收集随访资料。我们只对3个治疗组进行了随访分析,因为安慰剂组患者在3个月后亦予积极治疗,剩下的病例太少,无法进行有意义的长期结果对比。

    由于我们只在基线评估和治疗后评估时进行多项睡眠描记图检查,故对各种睡眠变量的随访评估只能以每日睡眠日记为依据。我们对每一种相关指标均进行了组内t检验,以便查出治疗后至随访期的可能变化。CBT组任一随访期的任何相关变量都无显著改变,提示治疗效果仍能保持。PCT组在24个月的随访中,可见从治疗后期以来,总觉醒时间(t11=-1.92;P=0.04)、睡眠效率(t11=2.22;P=0.03)、入睡后觉醒(t11=-2.04;P=0.03)显著变差。联合治疗组在所有3次随访中,总觉醒时间、睡眠效率和入睡后觉醒的度量都有显著改变(全部P<0.05),表明睡眠模式变差。
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    睡眠改善的临床意义

    为了查证试验结果的临床(相对统计而言)意义,我们计算了各组睡眠效率达到85%以上病例的百分比。此标准可用于区别睡眠临床障碍与正常睡眠,为典型的临界点。治疗后评估符合这个标准的病例百分比,CBT为55.6%(10/18)、PCT为47.1%(8/17),联合组为68.4%(13/19),安慰剂组为22.2%(4/18) (χ23=8.37;P=0.04)。与安慰剂组比较,CBT组(P=0.04)和联合组(P=0.005)符合此标准的病例显著增多。根据多项睡眠描记图测定,在治疗后符合此标准的病例,CBT组10人,PCT组10人,联合组13人,安慰剂组6人(P=0.22)。另一个标准,即治疗后睡眠障碍指数(临床医生评级)低于15的病例百分比,则可提供不再符合失眠诊断标准的病例数。它们分别是78%(CBT)、56%(PCT)、75%(联合组)和14%(安慰剂组)(χ23=15.77;P=0.001),各治疗组达到此标准的例数均显著多于安慰剂组(全部P<0.05)。
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    治疗的参与率和顺从性

    参与治疗会晤或小组活动的次数,平均每例7.78次(全距6~8次),总参与率97%。各组的治疗参与率无显著差异。患者自我和其他重要人员对顺从治疗的评级单因子(组)方差分析,未见显著组间差异。通过比较服药夜的百分比和服药平均剂量查看用药的顺从性,也未发现3组在治疗期间有何显著差异。

    评论

    上述结果表明,行为及药物治疗(单独或联合)对老年失眠的短期处理均有效。它们的主要作用是改善睡眠的连续性和效率。虽然3种治疗在最初都有效,但是睡眠改善的维持却有所不同。行为治疗和药物治疗的效果,在短期(3个月)随访时都能保持。但长期(12个月和24个月)随访数据显示两者有不同的结果。仅行为治疗组可产生持久的改变。单纯药物治疗组临床效果逐渐丧失。在12个月随访时,12例中只有1例睡眠效率大于85%;到24个月时,单独药物治疗者均回复基线时的睡眠困难状况。联合治疗组则结果不一。虽然联合治疗组约半数患者在每次随访中均保持睡眠效率大于85%,但是有3例(居住外地者)诉说睡眠困难显著恶化,这使得联合治疗组总结果较差。
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    联合治疗虽初期获益稍大,但不一定能很好保持。对此,一种可能的解释是,曾服安眠药治疗的人,不论单独或联合,可能把他们的起初获益完全归功于药物。这种人一旦停药,较易反复。这种结果提示治疗失眠最好单独采用行为疗法,行为治疗和药物治疗的最佳结合方式,仍需继续探索。用先后顺序的办法,即先开始药物治疗,停药时再用或继续用行为治疗,也许会比两种治疗同时开始同时停止更为有效。

    由于存在一些方法学上的不足,我们未能对老年失眠的治疗效果得出更为肯定的结论。本研究虽为最大的比较失眠行为疗法与药物疗法的临床对照试验,但是样本含量依然较小,因而无法检出各组间更多的差异。本文另一个缺点是它的普遍性。样本主要由报纸广告的应征者组成,许多人因伴有内科或精神科疾病,或因不能在入选前停服安眠药而被除外。将来的研究应更多地从基层医疗机构征集研究对象,并探讨经常与失眠相关的内科或精神科疾病对结果的影响。最后,对长期随访数据的解释必须慎重,因为经过一段时间例数会不断减少,而且有的患者可能于治疗评估后(随访期间)开始或重新服药。

    尽管存在这些不足,本研究对临床工作仍有一定意义。我们的结果表明,以改变不良睡眠习惯、错误认识、错误态度为目的的治疗对老年失眠有效。与药物治疗比较,行为治疗虽然耗费的时间较多,但是因为疗效持久,因此这种投入还是值得的。本文结果还表明,单独PCT虽然短期有效,但是作为慢性失眠的长期处理是不够的。尽管大家呼吁把药物和非药物的治疗联合应用,但是我们的结果提示,对此尚需进行更多的研究(如先后顺序或维持试验),以便在临床处理失眠方面获得最佳结果。, 百拇医药