糖尿病的医护与预后
作者：Michael Berger,MD Ingrid Mühlhauser,MD
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000109 Diabetes Care and Patient-Oriented Outcomes
目前糖尿病治疗的主要问题是不能将临床研究获得的知识很好地应用于日常临床实践1。为了提高糖尿病的治疗水平及效果，下述各方面是很关键的：诊断程序及治疗措施应有据可循(循证医学)；患者应积极参与疾病的管理；每个中心/地理区域均应根据患者的预后(patient-oriented outcomes)进行质量评估。
治疗目标与糖尿病的循证治疗
按照循证医学的标准2，直至最近才出现适宜的可指导糖尿病常规处理达到特定效果的证据。
, 百拇医药
1型糖尿病：1型糖尿病治疗的预后目标包括：保持生活质量，尽可能少受疾病的影响，预防急性合并症(酮症酸中毒，医源性低血糖)，预防微血管病变晚期合并症及大血管疾病。90年代初期，糖尿病控制和并发症试验(Diabetes Control and Complications Trial)3以及其他研究4证实，1型糖尿病患者血糖控制的程度与糖尿病微血管病变的发生和发展呈因果关系。在糖尿病控制和并发症试验中，强化胰岛素治疗(每日多次注射胰岛素或根据自我监测之血糖水平调整持续皮下输注胰岛素的剂量)可改善血糖的控制，使平均糖化血红蛋白(HbA1c )水平较常规治疗组降低2%，但同时低血糖的发生率增加3倍。为此人们开始关注日常实践中强化胰岛素治疗的安全性。然而，当其与特殊的强调患者自我管理的治疗方案结合时，强化胰岛素治疗不仅可以降低HbA1c水平，而且即使是将其作为常规治疗也不会增加严重低血糖的发生率5-9。对于那些已发生微血管病变造成器官损害的患者，激光治疗糖尿病视网膜病变10、使升高的血压恢复正常11以及特殊的足部护理12均为有效的治疗措施，可以减少视力丧失、肾衰以及截肢的发生率。
, 百拇医药
另一方面，饮食控制和体育锻炼在90年代均被认为是糖尿病治疗的转折点，但是目前尚无适当证据支持其在1型糖尿病治疗中的有效性1。最近我们已不向患者推荐常规体育锻炼13，然而仍主张饮食控制，包括固定时间进餐14。
研究涉及的治疗措施包括速效胰岛素类似物，如胰岛素lispro。尽管皮下注射胰岛素lispro的作用-时间曲线显示其作用迅速，药代动力学特性和生物利用度更为优越，然而在临床实践中，胰岛素lispro与人普通胰岛素相比有何优势尚需证实。在8个比较胰岛素lispro与人普通胰岛素的大型随机临床试验中，lispro 治疗组HbA1c水平并无更多改善，严重低血糖发生率由18.2次/100病人-年降至14.2次/100病人-年，其临床显著性仅达临界水平15。研究显示的与胰岛素lispro治疗有关的生活质量提高16尚难解释，因为这些研究均非盲法研究。长效胰岛素类似物可改善作用曲线，目前正在研究用它代替基础胰岛素需要，然而还不清楚这些努力是否能改善胰岛素强化治疗。因为这些胰岛素类似物都不是天然的，在考虑其优点的同时必须考虑它们的潜在生物学危险性17，这一决策过程应该告之患者并争取患者的积极参与。
, http://www.100md.com
2型糖尿病：2型糖尿病治疗的主要目标是预防与之相关的心血管并发症及死亡。与以前仅有的一个有关抗糖尿病治疗对血管合并症影响的研究18相似，新近发表的英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study,UKPDS)亦对强化血糖控制与常规治疗的效果进行了比较。观察时间在10年以上，共收集4 000例相对较年轻(平均[SD]年龄53[9岁])的新诊断的2型糖尿病患者19。患者先经过3个月饮食治疗(平均体重减少3.7 kg)，再根据理想体重进行分层，然后随机分为强化治疗组和常规饮食治疗组，强化治疗组进行饮食治疗及多种口服药物和/或胰岛素治疗，而常规饮食治疗组则于必要时加用口服药物或胰岛素。强化治疗组的治疗目标为空腹血糖低于6 mmol/L(108 mg/dL)，而常规治疗组的目标则为低于15 mmol/L(270 mg/dL)且无高血糖症状。在10年随访期间，强化治疗组的患者平均HbA1c水平(7.0%)低于常规治疗组(7.9%；P<0.001)。
, 百拇医药
无论是大学糖尿病研究组(University Group Diabetes Programme)还是UKPDS18，19进行的抗糖尿病治疗均未能有效减少大血管合并症。事实上，在UKPDS中，强化治疗组患者与常规治疗组患者相比，大血管终点事件的发生率并无减少19。与常规治疗组比较，仅单用二甲双胍强化血糖控制的2型糖尿病肥胖患者，各种原因死亡率有所减少20。然而，这一效果在生物统计学方面仍有疑问21，特别是该研究发现，二甲双胍与磺脲类药物联合可使糖尿病死亡率增加。
早些时候，人们曾担心用磺脲类药物治疗有2型糖尿病和冠状动脉疾病的患者可能有心脏毒性作用18，这种顾虑最近已有病理生理学证据支持22。但是，由于UKPDS排除了有明显冠状动脉疾病的病例，所以该问题仍未得到解决19。有一个前瞻性随机研究对急性心肌梗死后的2型糖尿病患者进行至少24小时的胰岛素-血糖输注治疗，继之予以多剂量的胰岛素治疗，结果死亡率明显减少：3.5年的实际死亡率标准治疗组为44%，干预组为33%(相对危险性0.72；95%可信区间[CI]0.55～0.92；绝对危险性减少11%；需要治疗数[NNT]3.5年=9)23。这一结果的原因仍不完全清楚，但是干预治疗组停用磺脲类药物可能是糖尿病患者心肌梗死预后改善的原因。
, 百拇医药
UKPDS证实强化血糖控制可以预防微血管病变。与常规治疗组相比强化治疗组平均HbA1c减少0.9%。这一改善与糖尿病相关终点事件的绝对危险性减少5.1%(NNT10年=20；95% CI,10-500)以及微血管病变合并症的绝对危险性减少2.8%(NNT10年=36 ；CI没有报道)相关19，具有显著的统计学意义。研究的另一个问题是比较药物的优缺点。用胰岛素或优降糖(格列本脲)而不用氯磺丙脲作为一线强化治疗，与常规治疗相比，可使微血管发病率降低。氯磺丙脲可使血压升高19。这些发现使我们认识到应该分别研究每一种口服抗糖尿病药物的有效性及安全性。根据UKPDS的研究结果，优降糖(格列本脲)似可替代胰岛素作为一线药物用于无冠心病的年轻初发2型糖尿病患者的治疗，而且这也是符合循证医学的。
关于阿卡波糖及曲格列酮，尚无证据表明其对2型糖尿病患者的血管疾病具有预防作用，而且可能还有肝脏毒性以及其他安全问题。
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此外，UKPDS24亦再次强调了2型糖尿病患者严格降压治疗的益处。采用心血管选择性β-受体阻断剂阿替洛尔或血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利作为一线药物将血压降至150/85 mm Hg以下，不仅可以降低糖尿病相关死亡率(绝对危险性降低6.6%；NNT10 years=15； 95% CI,12～18)，而且还可以降低微血管合并症的发生率(绝对危险性降低7.2%；NNT10years=14；CI没有报道)，明显优于单独血糖强化治疗的效果。辛伐他丁降脂25和阿司匹林治疗26对2型糖尿病也是一项有据可循的治疗措施。近来有关糖尿病患者采用钙离子拮抗剂治疗可增加心血管事件发生率的争论对没有循证医学证据的治疗提出了进一步的警告27-29。
患者的教育及自我管理
患者的自我管理，包括代谢监测和药物剂量调整，成功地提高了1型30和2型31糖尿病的治疗结果。将患者分成小组进行强化胰岛素治疗及规范的教育30,32，不但可使HbA1c的水平和严重低血糖发生率同时降低，而且可适当放宽严格的饮食和生活方式规定5-9,33。最近有研究对1 103例参加这一培训的1型糖尿病患者进行了分析，结果显示HbA1c水平约下降1.2%，严重低血糖的发生率则从0.35次/病人-年降至0.16次/病人-年9。这些治疗性教育措施可以解决令人棘手的患者不依从问题，因为知情的患者确定了他/她的治疗目标，并选择了他/她可以长期坚持的治疗措施8。这些新的方法优于常规的糖尿病教育措施，因为它的目的旨在使患者明白自己面临的危险和所要付出的努力，进而确定具体的HbA1c目标水平。
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治疗的质量
最后，在治疗和预防措施已获得严格临床研究证据支持的情况下，这些证据在日常实践的应用程度如何也是一个重要的问题。在糖尿病控制和并发症研究发表6年后，在美国估计只有10%的1型糖尿病患者采用了旨在达到接近正常HbA1c水平的强化胰岛素治疗，而德国则为80%34。各中心之间1型糖尿病患者严重低血糖发生率的差异之大是令人无法接受的8,32,35。在欧洲，St Vincent宣言36鼓励不断提高治疗质量，促使越来越多的中心记录并上交那些与糖尿病治疗有关的过程和效果的资料。如果定期公布这些信息并在专业审查小组进行讨论，那么这些资料将有助于提高1型糖尿病的治疗水平和效果9。
其他评价治疗效果的尝试均以在特殊人群(如围产期及截肢者)获得的结果为依据。在美国，有一个患者结果研究小组进行了一项队列研究。该研究将来自临床信息系统的纵向数据、用药数据与患者报告结合起来，以便检查2型糖尿病患者临床治疗的效果及预后37。采用这些方法得到的数据可以揭示患者预后效果方面的差异，例如死亡率以及1型糖尿病患者终末肾衰和肾病的发生率38。患者的预后以及治疗过程的变化应该是公开的，以便病人组织、保健人员和决策者能够据此做出临床和政策决策。, http://www.100md.com
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美国医学会杂志中文版000109 Diabetes Care and Patient-Oriented Outcomes
目前糖尿病治疗的主要问题是不能将临床研究获得的知识很好地应用于日常临床实践1。为了提高糖尿病的治疗水平及效果，下述各方面是很关键的：诊断程序及治疗措施应有据可循(循证医学)；患者应积极参与疾病的管理；每个中心/地理区域均应根据患者的预后(patient-oriented outcomes)进行质量评估。
治疗目标与糖尿病的循证治疗
按照循证医学的标准2，直至最近才出现适宜的可指导糖尿病常规处理达到特定效果的证据。
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1型糖尿病：1型糖尿病治疗的预后目标包括：保持生活质量，尽可能少受疾病的影响，预防急性合并症(酮症酸中毒，医源性低血糖)，预防微血管病变晚期合并症及大血管疾病。90年代初期，糖尿病控制和并发症试验(Diabetes Control and Complications Trial)3以及其他研究4证实，1型糖尿病患者血糖控制的程度与糖尿病微血管病变的发生和发展呈因果关系。在糖尿病控制和并发症试验中，强化胰岛素治疗(每日多次注射胰岛素或根据自我监测之血糖水平调整持续皮下输注胰岛素的剂量)可改善血糖的控制，使平均糖化血红蛋白(HbA1c )水平较常规治疗组降低2%，但同时低血糖的发生率增加3倍。为此人们开始关注日常实践中强化胰岛素治疗的安全性。然而，当其与特殊的强调患者自我管理的治疗方案结合时，强化胰岛素治疗不仅可以降低HbA1c水平，而且即使是将其作为常规治疗也不会增加严重低血糖的发生率5-9。对于那些已发生微血管病变造成器官损害的患者，激光治疗糖尿病视网膜病变10、使升高的血压恢复正常11以及特殊的足部护理12均为有效的治疗措施，可以减少视力丧失、肾衰以及截肢的发生率。
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另一方面，饮食控制和体育锻炼在90年代均被认为是糖尿病治疗的转折点，但是目前尚无适当证据支持其在1型糖尿病治疗中的有效性1。最近我们已不向患者推荐常规体育锻炼13，然而仍主张饮食控制，包括固定时间进餐14。
研究涉及的治疗措施包括速效胰岛素类似物，如胰岛素lispro。尽管皮下注射胰岛素lispro的作用-时间曲线显示其作用迅速，药代动力学特性和生物利用度更为优越，然而在临床实践中，胰岛素lispro与人普通胰岛素相比有何优势尚需证实。在8个比较胰岛素lispro与人普通胰岛素的大型随机临床试验中，lispro 治疗组HbA1c水平并无更多改善，严重低血糖发生率由18.2次/100病人-年降至14.2次/100病人-年，其临床显著性仅达临界水平15。研究显示的与胰岛素lispro治疗有关的生活质量提高16尚难解释，因为这些研究均非盲法研究。长效胰岛素类似物可改善作用曲线，目前正在研究用它代替基础胰岛素需要，然而还不清楚这些努力是否能改善胰岛素强化治疗。因为这些胰岛素类似物都不是天然的，在考虑其优点的同时必须考虑它们的潜在生物学危险性17，这一决策过程应该告之患者并争取患者的积极参与。
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2型糖尿病：2型糖尿病治疗的主要目标是预防与之相关的心血管并发症及死亡。与以前仅有的一个有关抗糖尿病治疗对血管合并症影响的研究18相似，新近发表的英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study,UKPDS)亦对强化血糖控制与常规治疗的效果进行了比较。观察时间在10年以上，共收集4 000例相对较年轻(平均[SD]年龄53[9岁])的新诊断的2型糖尿病患者19。患者先经过3个月饮食治疗(平均体重减少3.7 kg)，再根据理想体重进行分层，然后随机分为强化治疗组和常规饮食治疗组，强化治疗组进行饮食治疗及多种口服药物和/或胰岛素治疗，而常规饮食治疗组则于必要时加用口服药物或胰岛素。强化治疗组的治疗目标为空腹血糖低于6 mmol/L(108 mg/dL)，而常规治疗组的目标则为低于15 mmol/L(270 mg/dL)且无高血糖症状。在10年随访期间，强化治疗组的患者平均HbA1c水平(7.0%)低于常规治疗组(7.9%；P<0.001)。
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无论是大学糖尿病研究组(University Group Diabetes Programme)还是UKPDS18，19进行的抗糖尿病治疗均未能有效减少大血管合并症。事实上，在UKPDS中，强化治疗组患者与常规治疗组患者相比，大血管终点事件的发生率并无减少19。与常规治疗组比较，仅单用二甲双胍强化血糖控制的2型糖尿病肥胖患者，各种原因死亡率有所减少20。然而，这一效果在生物统计学方面仍有疑问21，特别是该研究发现，二甲双胍与磺脲类药物联合可使糖尿病死亡率增加。
早些时候，人们曾担心用磺脲类药物治疗有2型糖尿病和冠状动脉疾病的患者可能有心脏毒性作用18，这种顾虑最近已有病理生理学证据支持22。但是，由于UKPDS排除了有明显冠状动脉疾病的病例，所以该问题仍未得到解决19。有一个前瞻性随机研究对急性心肌梗死后的2型糖尿病患者进行至少24小时的胰岛素-血糖输注治疗，继之予以多剂量的胰岛素治疗，结果死亡率明显减少：3.5年的实际死亡率标准治疗组为44%，干预组为33%(相对危险性0.72；95%可信区间[CI]0.55～0.92；绝对危险性减少11%；需要治疗数[NNT]3.5年=9)23。这一结果的原因仍不完全清楚，但是干预治疗组停用磺脲类药物可能是糖尿病患者心肌梗死预后改善的原因。
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UKPDS证实强化血糖控制可以预防微血管病变。与常规治疗组相比强化治疗组平均HbA1c减少0.9%。这一改善与糖尿病相关终点事件的绝对危险性减少5.1%(NNT10年=20；95% CI,10-500)以及微血管病变合并症的绝对危险性减少2.8%(NNT10年=36 ；CI没有报道)相关19，具有显著的统计学意义。研究的另一个问题是比较药物的优缺点。用胰岛素或优降糖(格列本脲)而不用氯磺丙脲作为一线强化治疗，与常规治疗相比，可使微血管发病率降低。氯磺丙脲可使血压升高19。这些发现使我们认识到应该分别研究每一种口服抗糖尿病药物的有效性及安全性。根据UKPDS的研究结果，优降糖(格列本脲)似可替代胰岛素作为一线药物用于无冠心病的年轻初发2型糖尿病患者的治疗，而且这也是符合循证医学的。
关于阿卡波糖及曲格列酮，尚无证据表明其对2型糖尿病患者的血管疾病具有预防作用，而且可能还有肝脏毒性以及其他安全问题。
, 百拇医药
此外，UKPDS24亦再次强调了2型糖尿病患者严格降压治疗的益处。采用心血管选择性β-受体阻断剂阿替洛尔或血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利作为一线药物将血压降至150/85 mm Hg以下，不仅可以降低糖尿病相关死亡率(绝对危险性降低6.6%；NNT10 years=15； 95% CI,12～18)，而且还可以降低微血管合并症的发生率(绝对危险性降低7.2%；NNT10years=14；CI没有报道)，明显优于单独血糖强化治疗的效果。辛伐他丁降脂25和阿司匹林治疗26对2型糖尿病也是一项有据可循的治疗措施。近来有关糖尿病患者采用钙离子拮抗剂治疗可增加心血管事件发生率的争论对没有循证医学证据的治疗提出了进一步的警告27-29。
患者的教育及自我管理
患者的自我管理，包括代谢监测和药物剂量调整，成功地提高了1型30和2型31糖尿病的治疗结果。将患者分成小组进行强化胰岛素治疗及规范的教育30,32，不但可使HbA1c的水平和严重低血糖发生率同时降低，而且可适当放宽严格的饮食和生活方式规定5-9,33。最近有研究对1 103例参加这一培训的1型糖尿病患者进行了分析，结果显示HbA1c水平约下降1.2%，严重低血糖的发生率则从0.35次/病人-年降至0.16次/病人-年9。这些治疗性教育措施可以解决令人棘手的患者不依从问题，因为知情的患者确定了他/她的治疗目标，并选择了他/她可以长期坚持的治疗措施8。这些新的方法优于常规的糖尿病教育措施，因为它的目的旨在使患者明白自己面临的危险和所要付出的努力，进而确定具体的HbA1c目标水平。
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治疗的质量
最后，在治疗和预防措施已获得严格临床研究证据支持的情况下，这些证据在日常实践的应用程度如何也是一个重要的问题。在糖尿病控制和并发症研究发表6年后，在美国估计只有10%的1型糖尿病患者采用了旨在达到接近正常HbA1c水平的强化胰岛素治疗，而德国则为80%34。各中心之间1型糖尿病患者严重低血糖发生率的差异之大是令人无法接受的8,32,35。在欧洲，St Vincent宣言36鼓励不断提高治疗质量，促使越来越多的中心记录并上交那些与糖尿病治疗有关的过程和效果的资料。如果定期公布这些信息并在专业审查小组进行讨论，那么这些资料将有助于提高1型糖尿病的治疗水平和效果9。
其他评价治疗效果的尝试均以在特殊人群(如围产期及截肢者)获得的结果为依据。在美国，有一个患者结果研究小组进行了一项队列研究。该研究将来自临床信息系统的纵向数据、用药数据与患者报告结合起来，以便检查2型糖尿病患者临床治疗的效果及预后37。采用这些方法得到的数据可以揭示患者预后效果方面的差异，例如死亡率以及1型糖尿病患者终末肾衰和肾病的发生率38。患者的预后以及治疗过程的变化应该是公开的，以便病人组织、保健人员和决策者能够据此做出临床和政策决策。, http://www.100md.com