扑热息痛所致狗急性肝功能衰竭时血浆5-羟色胺变化及肝脏血流动力学改变的实验研究
作者：赵秋 张柳清
单位：赵秋(广州军区武汉总医院消化内科 430070)；张柳清(同济医科大学同济医院小儿科 武汉 420030)
关键词：5-羟色胺；急性肝功能衰竭；血流动力学；扑热息痛
中国现代医学杂志000108目的：通过扑热息痛所致急性肝功能衰竭的动物模型，以期探讨门静脉、肝静脉、腹主动脉、下腔静脉血浆5-羟色胺浓度变化和肝脏血流动力学改变。方法：成年杂种狗12只，在戊巴比妥钠静脉麻醉下，作上腹正中切口，从门静脉、肝静脉、腹主动脉、下腔静脉各采血2ml，作血浆5-羟色胺含量检测，作楔形肝组织活检，关腹。良好喂养3～5周，待动物恢复后，静脉麻醉90min，内静脉滴注扑热息痛400mg/kg以建立急性肝功能衰竭的动物模型。40h后，进行第2次手术，操作方法同前，毕后作肝组织活检急性肝功能衰竭。结果：急肝功能衰竭时存在明显肝脏血流动力学紊乱，表现为明显门静脉血管阻力增加，门静脉血流量明显减少，总肝血流量亦减少；门静脉及外周血管床血浆5-羟色胺浓度增加。结论：提示急性肝功能衰竭时门静脉血浆5-羟色胺浓度增加，通过5-羟色胺二型受体介导，收缩门静脉管外床，增加门静脉阻力，有参与和/或加重急性肝功能衰竭时肝脏血流动力学障碍的可能。
, 百拇医药
分类号：R-332▲
急性肝功能衰竭时亦存在某些血流动力学的障碍，但目前有关这方面的研究较少。本研究通过建立狗扑热息痛所致急性肝功能衰竭时肝脏血流动力学改变，尤其是不同血管床血浆5-羟色胺的变化。
1 材料和方法
1.1 实验动物
健康成年杂种狗12只，雌雄均有，体重12.5～21kg,平均16.10kg。
1.2 操作方法[1]
实验动物术前禁食12h，在戊巴比妥钠静脉麻醉下经股动、静脉分别插管至腹主动脉和下腔静脉，经颈外静脉插管至肝静脉小支。作上腹正中切口，分离门静脉及肝固有动脉主干，放置合适的电磁流量计探头；分离肠系膜上静脉小支，插管至门静脉主干，各导管注入肝素生理盐水抗凝。术毕，将动物静置60min，测定各血流动力学指标，并采静脉血作血液生化检查，分别从门静脉(PV)、肝静脉(HV)、腹主动脉(AA)、下腔静脉(ICV)各采血2ml，作血浆5-羟色胺含量检测，作楔形肝组织活检[1，2]，关腹。良好喂养3～5周，待动物恢复后，静脉麻醉90min内静脉滴注扑热息痛400mg/kg，以建立急性肝功能衰竭的动物模型[3]。40h后，进行第2次手术操作，操作方法及测定指标同前，毕后作肝组织活检。
, 百拇医药
1.3 检测指标
门脉压力(PVP)、嵌塞肝静脉压力(WHVP)、下腔静脉压力(ICVP)用德国Hako公司脑压计检测；门静脉血流量(PVF)、肝动脉血流量(HAF)用日本MF-46型电磁流动计检测；腹主动脉平均脉压力(AP)用血压计直接测压。肝动脉血管阻力(HAR)＝AP-ICVP/HAF，门静脉血管阻力(PVR)＝PVP-ICVP/PVF。血浆5-羟色胺测定用荧光法测定[3]；血液生化检查均为常规检测方法；肝组织用HE染色。
1.4 统计方法
各指标以均数±标准误(
±SE)表示，配对资料的采用t检验。
2 结果
2.1 肝脏组织学改变
, http://www.100md.com
扑热息痛静脉注射后12只狗有3只在40h内死于急性肝功能衰竭，其余9只均有严重的肝细胞损害，表现为肝脏体积不同程度地变小，质地柔软，包膜皱缩，肝表面红褐相同，光镜下表现为肝组织大量变性、融合性坏死，包括桥接坏死、多叶性坏死和大片坏死，坏死多从小叶中央开始，未见明显炎性细胞浸润，坏死区网状支架塌陷，并见毛细胆管胆栓形成。
2.2 血液生化指标改变
肝细胞急性损伤后，所有狗均出现了明显的血液生化方面的异常，表现为ALT、AST和总胆红素明显增高，而纤维蛋白原、血浆总蛋白、白蛋白和胆固醇均明显下降，球蛋白无明显变化，凝血酶原时间明显延长，见表1。
表1 血液生化指标手术前后比较 指 标
前
后
, http://www.100md.com
差数
P
纤维蛋白质(g/L)
3.96±0.88
2.27±0.15
1.69±0.15
<0.01
总蛋白(g/L)
62.70±7.70
52.00±9.00
10.70±11.10
<0.01
, http://www.100md.com
白蛋白(g/L)
40.00±5.80
30.70±5.90
9.30±7.60
<0.01
球蛋白(g/L)
22.70±6.30
21.30±5.30
1.39±4.89
>0.2
胆固醇(mmol/L)
4.50±1.33
, 百拇医药
3.26±0.96
1.24±1.52
<0.05
总胆红素(mmol/L)
3.19±3.04
20.01±9.74
-14.98±12.65
<0.01
ALT(U/L)
40.16±22.24
153.32±87.15
-113.16±89.32
, 百拇医药
<0.01
AST(U/L)
32.25±11.84
81.28±24.39
-46.14±25.91
<0.01
凝血酶原时间(s)
8.11±0.22
34.72±21.75
-26.61±21.80
<0.01
2.3 肝脏血流动力学改变
, http://www.100md.com
扑热息痛所致急性肝功能衰竭时有明显的肝脏血流动力学改变，表现为门脉血流量和总肝血流量的减少，而肝动脉血流量无明显变化，PVR增加而HAR下降，PVP、WHVP、ICVP均无明显变化，平均动脉压则下降，见表2。表2 肝脏血流动力学改变 指 标
前
后
差 数
P
PVP(kPa)
1.25±0.07
1.26±0.08
0.10±0.07
>0.02
, 百拇医药
WHVP(kPa)
1.35±0.08
1.34±0.09
-0.01±0.08
>0.02
PVF(ml/min/kg)
31.92±2.40
23.11±3.77
8.81±3.35
<0.01
HAF(ml/min/kg)
, 百拇医药 8.70±1.03
9.39±1.47
-0.69±1.00
>0.2
PVR(kPa/min/kg)
1.27×10-3+0.12×10-3
2.25×10-3+0.18×10-3
0.98×10-3+0.17×10-3
<0.05
HAR(kPa/min/kg)
, 百拇医药
12.29×10-2+1.21×10-2
8.21×10-2+1.22×10-2
-4.08×10-2+0.50×10-2
<0.05
ICVP(kPa)
0.60±0.08
0.60±0.07
0±0.8
>0.2
AP(kPa)
, http://www.100md.com
17.95±1.75
12.94±1.05
5.01±1.34
<0.001
THF(ml/min/kg)+
40.64±3.50
32.49±4.64
8.15±3.98
<0.05
注：+THF(总肝血流量)＝PVF+HAF
2.4 血浆5-羟色胺浓度变化
, 百拇医药
扑热息痛所致急性肝功能衰竭时门静脉、肝静脉、腹主动脉和下腔静脉血浆5-羟色胺浓度均明显增加，见表3。
表3 血浆5-羟色胺浓度变化±SE 指标(ng/ml)
用药前
用药后
差数
门静脉
83.79±6.43
121.11±8.70
37.32±8.48
肝静脉
, http://www.100md.com
60.12±6.33
93.52±10.31
33.40±7.94
腹主动脉
62.65±7.84
98.71±8.13
36.06±8.56
下腔静脉
63.15±6.86
97.47±9.05
34.32±8.12
注：P均<0.05
, http://www.100md.com
3 讨论
我们在本实验中证实急性肝功能衰竭时存在有肝脏血流动力学紊乱，而后者能进一步加重肝细胞的损伤和坏死。肝细胞的损伤和肝脏血流动力紊乱有时又互相促进，表现为肝脏门静脉血流量的明显减少，而肝动脉血流量无明显改变，且肝脏的总血流量减少；门静脉血管阻力明显增加，肝动脉血管阻力则明显下降。这说明争性肝功能衰竭时主要由于门脉血管阻力的增加导致门静脉血流量减少、肝脏总血流量减少，使本来已受损伤的肝细胞更加缺血、缺氧、进一步加重肝细胞变性、坏死，加剧肝功能的损害，由此形成恶性循环。
目前有关5-羟色胺与肝脏血流动力学之间关系的研究主要集中在门脉高压症方面，尚未见急性肝功能衰竭时不同血管床血浆5-羟色胺变化的报导[4-8]。Paul M[9]等认为，5-羟色胺通过5-羟色胺二型受体介导而收缩血管平滑肌，促进交感神经释放去甲肾上腺素，与几茶酚胺、血管紧张素Ⅱ协同作用收缩血管，Cummings SA[10]等研究发现，5-羟色胺能增加正常大鼠和门脉高压大鼠门静脉血管阻力和门静脉压力，他们发现5-羟色胺二型受体特异性阻滞剂能完全阻断5-羟色胺对正常和门脉高压大鼠的肠系膜上静脉的收缩反应。这一理论已被人体和进一步的研究所证实[10～12]。提示门静脉血床存在有5-羟色胺二型受体，并且5-羟色胺通过5-羟色胺二型受体介导使门静脉血管收缩而增加门脉血阻力。本实验通过自身对照的实验研究发现，扑热息痛所致急性肝功能衰竭时门静脉血浆5-羟色胺明显增加，同时门静脉血管阻力明显增加、门静脉血流量却明显减少。这提示在急性肝损害时门静脉血5-羟色胺浓度增加、通过5-羟色胺二型受体介导致收缩门脉血管床，增加门脉阻力的可能，并提示用5-羟色胺二型阻滞剂降低门脉阻力、改善急性肝功能损害时肝脏有血循环紊乱的可能。■
, http://www.100md.com
参考文献：
[1]赵 秋，李绍白.狗肝硬化门脉高压症血浆5-羟色胺变化的研究.同济医科大学学报，1989；18(增刊2)：91～93
[2]Ortega L,Landa Garcia JI,Torres Garia A,et al.Acetaminophen-induced fulminant hepatic faliure in doges.Hepatogy,1985;5:673
[3]侯永生.血小板及血浆中5-羟色胺的荧光测定法.中国医科大学学报，1984;13:44～45
[4]Hadengue A,Less S,Moreau R,et al.Beneficial hemodynamic effects of ketanserin in patients with cirrhosis:possible role of seronergic mechanisms in portal hypertension.Hepatology,1987;7:644～647
, http://www.100md.com
[5]Baker KG,Halliday GM,Krill JJ,et al.Chronic alcoholics in the loss of serotonergic neurons from the raphe nucleus.Alcohol-Clin Exp Res,1996;20:61～66
[6]Lelli G,Marra F,Gresel P.et al.Evidence for a storage pool defect in platelets from cirrhotic patients with detective aggregation.Gastroenterology,1992;103:641～646
[7]Mastai R,Rocheleau B.Huet PM.Serotonin blockande in conscious,unrestrained cirrhotic dogs with portal hypertension.Hepatology,1989;9:265～268
, 百拇医药
[8]Deaudry P,Hedengue A,callebert J,Gaudic C,etla.Blood and plasma 5-hydroxytrytamine levels in patients with cirrhosis.Hepatology.1994;20:800～803
[9]Paul MV.Serotonin and vascular wall.International Journal of Cardiology,1987;14:189～192
[10]Cummings SA,Groszmann RS,Kaumann AJ.Hypersensitivity of mesenteric vein to 5-hydroxytrypamine and ketanserin-induced reduction of portal hypertensive rats.Br J Pharma,1986;89:505～513
, 百拇医药
[11]Vorobioff J,Garcia Taso G,Groszmann R,et al.Long-term hemodynamic effects of ketanserin,a 5-hydroxytryptamine blocker,in portal hypertensive patients.Hepatology,1989;9:88～91
[12]Mastai R,Giroux L,Semret M,et al.Ritanserin decreases portal pressure in conscious and unrestrained cirrhotic rats.Gastroenterology,1990;98:141～145
[13]Nevens F,Pizcueta MP,Fernandez M,et al.Effects of ritanscrin,a selective and specific s2-serotonergic antagonist,on portal pressure and splanchnic hemodynamics in portal hypertensive rats.Hepatology,1991;14:1174～1178
周佩芳审稿 丁丽云编辑
1998-12-29收稿, 百拇医药
单位：赵秋(广州军区武汉总医院消化内科 430070)；张柳清(同济医科大学同济医院小儿科 武汉 420030)
关键词：5-羟色胺；急性肝功能衰竭；血流动力学；扑热息痛
中国现代医学杂志000108目的：通过扑热息痛所致急性肝功能衰竭的动物模型，以期探讨门静脉、肝静脉、腹主动脉、下腔静脉血浆5-羟色胺浓度变化和肝脏血流动力学改变。方法：成年杂种狗12只，在戊巴比妥钠静脉麻醉下，作上腹正中切口，从门静脉、肝静脉、腹主动脉、下腔静脉各采血2ml，作血浆5-羟色胺含量检测，作楔形肝组织活检，关腹。良好喂养3～5周，待动物恢复后，静脉麻醉90min，内静脉滴注扑热息痛400mg/kg以建立急性肝功能衰竭的动物模型。40h后，进行第2次手术，操作方法同前，毕后作肝组织活检急性肝功能衰竭。结果：急肝功能衰竭时存在明显肝脏血流动力学紊乱，表现为明显门静脉血管阻力增加，门静脉血流量明显减少，总肝血流量亦减少；门静脉及外周血管床血浆5-羟色胺浓度增加。结论：提示急性肝功能衰竭时门静脉血浆5-羟色胺浓度增加，通过5-羟色胺二型受体介导，收缩门静脉管外床，增加门静脉阻力，有参与和/或加重急性肝功能衰竭时肝脏血流动力学障碍的可能。
, 百拇医药
分类号：R-332▲
急性肝功能衰竭时亦存在某些血流动力学的障碍，但目前有关这方面的研究较少。本研究通过建立狗扑热息痛所致急性肝功能衰竭时肝脏血流动力学改变，尤其是不同血管床血浆5-羟色胺的变化。
1 材料和方法
1.1 实验动物
健康成年杂种狗12只，雌雄均有，体重12.5～21kg,平均16.10kg。
1.2 操作方法[1]
实验动物术前禁食12h，在戊巴比妥钠静脉麻醉下经股动、静脉分别插管至腹主动脉和下腔静脉，经颈外静脉插管至肝静脉小支。作上腹正中切口，分离门静脉及肝固有动脉主干，放置合适的电磁流量计探头；分离肠系膜上静脉小支，插管至门静脉主干，各导管注入肝素生理盐水抗凝。术毕，将动物静置60min，测定各血流动力学指标，并采静脉血作血液生化检查，分别从门静脉(PV)、肝静脉(HV)、腹主动脉(AA)、下腔静脉(ICV)各采血2ml，作血浆5-羟色胺含量检测，作楔形肝组织活检[1，2]，关腹。良好喂养3～5周，待动物恢复后，静脉麻醉90min内静脉滴注扑热息痛400mg/kg，以建立急性肝功能衰竭的动物模型[3]。40h后，进行第2次手术操作，操作方法及测定指标同前，毕后作肝组织活检。
, 百拇医药
1.3 检测指标
门脉压力(PVP)、嵌塞肝静脉压力(WHVP)、下腔静脉压力(ICVP)用德国Hako公司脑压计检测；门静脉血流量(PVF)、肝动脉血流量(HAF)用日本MF-46型电磁流动计检测；腹主动脉平均脉压力(AP)用血压计直接测压。肝动脉血管阻力(HAR)＝AP-ICVP/HAF，门静脉血管阻力(PVR)＝PVP-ICVP/PVF。血浆5-羟色胺测定用荧光法测定[3]；血液生化检查均为常规检测方法；肝组织用HE染色。
1.4 统计方法
各指标以均数±标准误(
±SE)表示，配对资料的采用t检验。2 结果
2.1 肝脏组织学改变
, http://www.100md.com
扑热息痛静脉注射后12只狗有3只在40h内死于急性肝功能衰竭，其余9只均有严重的肝细胞损害，表现为肝脏体积不同程度地变小，质地柔软，包膜皱缩，肝表面红褐相同，光镜下表现为肝组织大量变性、融合性坏死，包括桥接坏死、多叶性坏死和大片坏死，坏死多从小叶中央开始，未见明显炎性细胞浸润，坏死区网状支架塌陷，并见毛细胆管胆栓形成。
2.2 血液生化指标改变
肝细胞急性损伤后，所有狗均出现了明显的血液生化方面的异常，表现为ALT、AST和总胆红素明显增高，而纤维蛋白原、血浆总蛋白、白蛋白和胆固醇均明显下降，球蛋白无明显变化，凝血酶原时间明显延长，见表1。
表1 血液生化指标手术前后比较 指 标
前
后
, http://www.100md.com
差数
P
纤维蛋白质(g/L)
3.96±0.88
2.27±0.15
1.69±0.15
<0.01
总蛋白(g/L)
62.70±7.70
52.00±9.00
10.70±11.10
<0.01
, http://www.100md.com
白蛋白(g/L)
40.00±5.80
30.70±5.90
9.30±7.60
<0.01
球蛋白(g/L)
22.70±6.30
21.30±5.30
1.39±4.89
>0.2
胆固醇(mmol/L)
4.50±1.33
, 百拇医药
3.26±0.96
1.24±1.52
<0.05
总胆红素(mmol/L)
3.19±3.04
20.01±9.74
-14.98±12.65
<0.01
ALT(U/L)
40.16±22.24
153.32±87.15
-113.16±89.32
, 百拇医药
<0.01
AST(U/L)
32.25±11.84
81.28±24.39
-46.14±25.91
<0.01
凝血酶原时间(s)
8.11±0.22
34.72±21.75
-26.61±21.80
<0.01
2.3 肝脏血流动力学改变
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扑热息痛所致急性肝功能衰竭时有明显的肝脏血流动力学改变，表现为门脉血流量和总肝血流量的减少，而肝动脉血流量无明显变化，PVR增加而HAR下降，PVP、WHVP、ICVP均无明显变化，平均动脉压则下降，见表2。表2 肝脏血流动力学改变 指 标
前
后
差 数
P
PVP(kPa)
1.25±0.07
1.26±0.08
0.10±0.07
>0.02
, 百拇医药
WHVP(kPa)
1.35±0.08
1.34±0.09
-0.01±0.08
>0.02
PVF(ml/min/kg)
31.92±2.40
23.11±3.77
8.81±3.35
<0.01
HAF(ml/min/kg)
, 百拇医药 8.70±1.03
9.39±1.47
-0.69±1.00
>0.2
PVR(kPa/min/kg)
1.27×10-3+0.12×10-3
2.25×10-3+0.18×10-3
0.98×10-3+0.17×10-3
<0.05
HAR(kPa/min/kg)
, 百拇医药
12.29×10-2+1.21×10-2
8.21×10-2+1.22×10-2
-4.08×10-2+0.50×10-2
<0.05
ICVP(kPa)
0.60±0.08
0.60±0.07
0±0.8
>0.2
AP(kPa)
, http://www.100md.com
17.95±1.75
12.94±1.05
5.01±1.34
<0.001
THF(ml/min/kg)+
40.64±3.50
32.49±4.64
8.15±3.98
<0.05
注：+THF(总肝血流量)＝PVF+HAF
2.4 血浆5-羟色胺浓度变化
, 百拇医药
扑热息痛所致急性肝功能衰竭时门静脉、肝静脉、腹主动脉和下腔静脉血浆5-羟色胺浓度均明显增加，见表3。
表3 血浆5-羟色胺浓度变化
±SE 指标(ng/ml)用药前
用药后
差数
门静脉
83.79±6.43
121.11±8.70
37.32±8.48
肝静脉
, http://www.100md.com
60.12±6.33
93.52±10.31
33.40±7.94
腹主动脉
62.65±7.84
98.71±8.13
36.06±8.56
下腔静脉
63.15±6.86
97.47±9.05
34.32±8.12
注：P均<0.05
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3 讨论
我们在本实验中证实急性肝功能衰竭时存在有肝脏血流动力学紊乱，而后者能进一步加重肝细胞的损伤和坏死。肝细胞的损伤和肝脏血流动力紊乱有时又互相促进，表现为肝脏门静脉血流量的明显减少，而肝动脉血流量无明显改变，且肝脏的总血流量减少；门静脉血管阻力明显增加，肝动脉血管阻力则明显下降。这说明争性肝功能衰竭时主要由于门脉血管阻力的增加导致门静脉血流量减少、肝脏总血流量减少，使本来已受损伤的肝细胞更加缺血、缺氧、进一步加重肝细胞变性、坏死，加剧肝功能的损害，由此形成恶性循环。
目前有关5-羟色胺与肝脏血流动力学之间关系的研究主要集中在门脉高压症方面，尚未见急性肝功能衰竭时不同血管床血浆5-羟色胺变化的报导[4-8]。Paul M[9]等认为，5-羟色胺通过5-羟色胺二型受体介导而收缩血管平滑肌，促进交感神经释放去甲肾上腺素，与几茶酚胺、血管紧张素Ⅱ协同作用收缩血管，Cummings SA[10]等研究发现，5-羟色胺能增加正常大鼠和门脉高压大鼠门静脉血管阻力和门静脉压力，他们发现5-羟色胺二型受体特异性阻滞剂能完全阻断5-羟色胺对正常和门脉高压大鼠的肠系膜上静脉的收缩反应。这一理论已被人体和进一步的研究所证实[10～12]。提示门静脉血床存在有5-羟色胺二型受体，并且5-羟色胺通过5-羟色胺二型受体介导使门静脉血管收缩而增加门脉血阻力。本实验通过自身对照的实验研究发现，扑热息痛所致急性肝功能衰竭时门静脉血浆5-羟色胺明显增加，同时门静脉血管阻力明显增加、门静脉血流量却明显减少。这提示在急性肝损害时门静脉血5-羟色胺浓度增加、通过5-羟色胺二型受体介导致收缩门脉血管床，增加门脉阻力的可能，并提示用5-羟色胺二型阻滞剂降低门脉阻力、改善急性肝功能损害时肝脏有血循环紊乱的可能。■
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参考文献：
[1]赵 秋，李绍白.狗肝硬化门脉高压症血浆5-羟色胺变化的研究.同济医科大学学报，1989；18(增刊2)：91～93
[2]Ortega L,Landa Garcia JI,Torres Garia A,et al.Acetaminophen-induced fulminant hepatic faliure in doges.Hepatogy,1985;5:673
[3]侯永生.血小板及血浆中5-羟色胺的荧光测定法.中国医科大学学报，1984;13:44～45
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周佩芳审稿 丁丽云编辑
1998-12-29收稿, 百拇医药