癫痫的PET受体显像
作者：史德刚 林祥通
单位：史德刚(上海医科大学 附属华山医院核医学科，上海 200040)；林祥通(上海医科大学 附属华山医院核医学科，上海 200040)
关键词：癫痫；受体；正电子发射断层；核素显象
现代诊断与治疗000111 摘 要：癫痫是常见病，其中以颞叶癫痫最常见，药物难治性癫痫的术前准确定侧和定位是手术成功的关键。癫痫的诊断方法很多，近年来正电子核素脑显像的运用日益受到重视，其中以受体显像的应用前景最大，PET受体显像随着分子生物学和PET设备的发展而逐步发展，对一部分MRI诊断阴性的癫痫病人，受体显像方法能解决其定位诊断问题。本文主要介绍了近年来癫痫的PET受体显像，包括(11C)Flumazenil用于中枢性苯二氮
受体(CBZR)，(11C)Carfentanil等用于阿片受体，并对这些PET受体显象的机制及临床意义作了探讨。
, 百拇医药
分类号：R742.1；R817 文献标识码：A
文章编号：1001-8174(2000)01-0027-03
The Receptor Imaging of Epilepsy by Position Emission Tomography
SHI De-gang
(Department of Nuclear Medicine, Huashan Hospital ,Shanghai Medical University, Shanghai 200040,China)
癫痫是常见病，发病率为0.3%～0.5%,1/4的癫痫病人为药物难治性，部分性癫痫是典型的难治性癫痫，其中以颞叶癫痫(TLE,又称具有复杂症状的部分发作，精神运动性癫痫)最常见。术前准确定侧和定位是手术成功的关键。癫痫的诊断方法包括EEG、CT、MRI和MRS、fMRI、脑磁图(MEG)、脑血流灌注SPECT显像、(18F)FDG-PET显像、SPECT脑受体显像、PET受体显像方法包括(11C)Flumazenil(FMZ)、(11C)Carfentanil、(11C)MeNTI、(11C)Diprenorphine(DPN)等。PET是一种生理性无创性检查方法，PET受体显像定位的病灶比FDG准确，并能定位诊断一部分MRI阴性的癫痫病人，国外近年来对阿片受体和γ氨基丁酸A/苯二氮(艹)/(卓)受体(GABAA/BZ)研究较多。现综述如下。
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1 中枢性苯二氮受体(CBZR)的密度及占领
对于癫痫神经生化方面的研究，早期着重于阿片受体[1],(11C)-Carfentanil的临床PET受体显像首先用于癫痫[2]，后来研究GABAA/BZ受体较多,中枢性苯二氮(CBZR)受体的(11C)-Flumazenil-PET显像用于诊断目的比阿片受体或毒蕈碱受体运用更广泛[3]。
1.1 癫痫的(11C)FMZ-PET受体显像及其机制 氟马西尼(Flumazenil,FMZ，正式名为‘RO15-1788')是CBZR的高度特异性拮抗剂，反向结合到大多数中枢性苯二氮受体,对周围性苯二氮受体(PBZR)和其他受体的亲和力低，无非特异性结合[4]。在部分性发作病人的癫痫灶中，(11C)FMZ显示CBZR密度降低[5]。用(11C)FMZ-PET定量检测接受苯二氮 类抗癫痫药物(AEDs)后全面性癫痫发作病人的GABAA/BZ受体，这些病人未接受VPA治疗，发现(11C)FMZ在大脑皮层上的结合减少15%。Prevett等比较了儿童和青少年失神癫痫(CAE/JAE)与正常对照组之间的局部(11C)FMZ结合，并检测了VPA对(11C)FMZ结合的影响效果，其结果并不支持CAE/JAE中GABAA/BZ受体潜在的异常，不支持GABAA/BZ受体中BZ结合点在失神发作的发病机制中有主要作用。没有PET配体适合于研究GABAA受体上的GABA结合点，该点的异常或者BZ与GABA结合点之间的偶联异常只是一个可能性。然而，Prevett等的结果提到用VPA治疗与GABAA/BZ受体数目减少有关。在未服VPA的成人，由过度换气诱发的经典失神发作期间，基于皮层和丘脑(11C)FMZ活性的发作期与发作间期的比较，发现内源性BZ的浓度无变化。GTC发作的成人(但无失神或肌阵挛发作)，丘脑的CBZR密度降低，小脑核CBZR密度增高。这些病人未服VPA，在大脑皮层，小脑皮层和基底节有正常的发作间期CBZR结合。有些动物模型的研究对于GABAB和兴奋性氨基酸机制在产生棘波放电中的作用产生兴趣，对于这些受体的配体研究可能会进一步了解全面性失神发作的病理机制[4,6]。
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动物实验提示癫痫发作改变了神经受体mRNA的表达。研究发现CBZR在癫痫区降低的程度与发作频率相关。4例中颞叶癫痫病人，术前和术后发作停止1年用(11C)FMZ显像，7例健康对照者，术前PET显示癫痫区和一些原发投影区的CBZR密度降低，其他皮层区正常，术后计算出的CBZR密度在受影响的几个投影区恢复正常，而其他皮层区保持不变。因此认为CBZR密度的局部降低可能是动态的并与发作有关[7]。
Savic用(11C)FMZ研究了19例有相应的部分性癫痫发作症状，但是发作频率不同的病人，视觉评价CBZR降低的程度与发作频率正相关，每天发作的病人与很少发作的病人在两方面不同：(1)CBZR降低的程度更显著，(2)CBZR在病灶的原发投影区也降低。因此，(11C)FMZ-PET能容易地辨认部分性癫痫的致癫痫脑区，并能区分不同发作频率的病人[8]。
1.2 癫痫动物模型与手术标本放射自显影 癫痫发病机制的研究依赖于癫痫动物模型，但动物模型不能完全描述临床情况，例如，在一种癫痫模型GABA能神经末梢的脑组织密度增加，而在另一种模型则降低。物种差别可能会显示同种药物的不同作用。因此，研究人类疾病和与临床癫痫相联系的异常很重要，而PET会提供很大帮助[1,9]。
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海马硬化病人的体内(11C)FMZ-PET显像提示GABAA/BZ受体的结合降低，8例由于海马硬化(HS)导致的药物难治性颞叶癫痫(TLE)患者，手术切除的海马组织作(3H)FMZ放射自显影，与6例尸体对照组相比，前者的海马下脚，CA1、CA2、CA3、门和齿状回(3H)FMZ结合的受体密度(Bmax)都明显降低，下脚、门和齿状回受体亲和常数(Kd)明显增加。在癫痫病人，与神经元密度相比，CA1区的Bmax明显降低(P<0.05)，说明在HS、CA1区的CBZR降低的程度比神经元密度更大，在其他脑区，Bmax的降低与神经元密度相平行。这些变化可能决定HS的癫痫发病机理，原位杂交技术可以阐明受体亚型组成的变化[10～12]。
Matthias在10例单侧HS引起的药物难治性内侧颞叶癫痫(mTLE)病人，测量术前(11C)FMZ分布容积(Vd)和术后(3H)FMZ受体密度(Bmax),与正常对照者相比，癫痫病人海马体的(11C)FMZ分布容积平均降低42.1%,切除标本放射自显影显示平均降低42.7%,CBZR在体内和体外对于海马体的结合在每一例都明显相关。提示经过部分容积效应校正后，体内HS中剩余神经元上CBZR的降低易用(11C)FMZ-PET探测[10]。
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但是，在放射自显影的处理过程中，因为内源性苯二氮(BZ)从组织中移去，由内源性BZ引起的CBZR占领区不能解释这些海马亚区降低的FMZ结合密度。Savicd的测量显示在TLE和其他与定位相关的癫痫中，CBZR对FMZ的亲和力正常，所以，一个特异性和定位性的CBZR丢失引起了TLE的前内侧颞部(11C)FMZ活性的局灶性降低[4]。
2 阿片受体密度及占领
2.1 阿片受体亚型及相应配体[4,13] 根据不同的脑区，阿片可以是兴奋性或抑制性，主要的阿片受体亚型有不同的脑区分布，实验与临床观察显示内源性和外源性阿片肽有不同的促惊厥和抗惊厥效果，这些效果由不同的阿片受体亚型介导，另外，间接的证据显示发作间期行为失常的阿片神经递质紊乱[14,15]。
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癫痫的PET研究中所用的阿片配体对μ,δ,κ受体有不同的特异性，每种配体对脑的非特异性结合很少，用于PET显像的配体浓度有不可探测的药理学效果。每种配体都有周围性代谢产物，因此必须抽取动脉血样测量配体本身，允许房室模型作出精确的脑受体分布图。(11C)Carfentanil是高度选择性μ阿片受体激动剂，在癫痫病人的颞叶新皮层区增加，在癫痫灶同侧的杏仁核区降低，(11C)Diprenorphine(DPN)是一个弱的阿片受体部分性激动剂，在活体与μ,δ，κ受体亚型有相同的亲和力，能显示全脑阿片受体密度，DPN反映μ及非μ阿片受体亚型，在癫痫灶与非癫痫灶颞叶的分布变化不明显。Carfentanil及DPN与阿片受体的结合类型不同支持阿片受体亚型在单侧颞叶癫痫中的不同调节作用[16,17]。比较发作期及发作间期(11C)Diprenorphine的PET图像，发现发作期间内源性阿片释放。(18F)Cyclofoxy是阿片受体拮抗剂，被μ,κ受体结合，(18F)Cyclofoxy显像期间，预先给予未标记的特异性μ阿片配体，可以产生κ阿片受体密度图,(11C)MeNTI是选择性δ受体拮抗剂[13]。
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2.2 复杂的阿片受体分布在癫痫定位中的意义 复杂的阿片受体分布的变化不能简单地用局部神经元和突触丢失来解释，TLE中局部阿片配体结合的异常可用不同的受体密度，对配体不同的结合力，以及发作间期不同的内源性阿片肽浓度来解释。难于用PET神经受体分布图来决定在其他与定位相关的癫痫中是否由于内源性阿片介导了定位的或发作后功能失常[4]。
早期研究提示阿片肽是内源性致惊剂，在鼠脑产生癫痫形放电，但无真正的惊厥发作，随后用阿片受体拮抗剂Naloxone研究，一致认为内源性阿片及阿片受体事实上在癫痫的启动方面并不起突出的作用[1,16]。
2.3 阿片系统在抑制发作中的作用 动物模型研究提示内源性阿片肽可以终止部分性和全面性癫痫发作，5例阅读性癫痫病人和6例健康对照者，当阅读一连串记号(基线)或者一个科学报告(激发)的同时，作了(11C)Diprenorphine(DPN)的PET显像,用统计参数图发现，激发扫描时(11C)DPN在阅读性癫痫病人左侧顶颞枕皮层(Brodmann37区)的阿片受体平均结合明显降低，提示阿片肽类物质涉及到终止阅读诱发的发作[15,2]。有人认为癫痫发作导致抗惊物质β内啡肽和(MET)脑啡肽前体释放到CSF中，这两种肽和非肽阿片的抗惊效果可被μ,δ或κ阿片受体介导，提示阿片肽的内源性抑制效果，在人类癫痫中，可能存在一个阿片肽介导的内源性抗惊系统，证据之一是癫痫病人CSF中脑啡肽水平增高。与发作灶同侧的颞叶新皮层中，μ阿片受体明显增高，杏仁核区μ阿片受体下降，说明内源性抗惊机制可终止发作。癫痫持续状态时μ阿片受体下降。杏仁核区μ阿片受体下降说明损伤和细胞丢失或异常的调节机制，但确切机制不明，杏仁核区阿片介导的抑制作用降低容易产生和促进发作活动[1,17]。
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单侧颞叶癫痫的复杂部分性发作病人，在病灶同侧的颞叶皮层中,(11C)MeNTI和(11C)Carfentanil结合增加,(18F)FDG的摄取降低,FDG摄取降低的区域比阿片受体增加的区域更广泛,增加的δ,μ阿片受体的结合显示不同的脑区分布,增加的μ阿片受体分布于下颞叶的内侧,而δ阿片受体的结合增加分布于中下颞叶以及中上颞叶的前部,δ阿片受体的结合增加提示其抗惊厥作用,阿片受体不同的脑区分布提示不同阿片受体亚型在发作现象中的不同作用,如μ阿片受体阻断传入的发作,δ阿片受体抑制皮层的传播[13]。
3 胆碱能毒蕈碱受体密度[4]
切除颞叶标本放射自显影显示颞叶CA1区胆碱能毒蕈碱受体密度明显降低，其他颞叶亚区不降低。受体丢失与神经元丢失平行，但是，毒蕈碱突触的前部分密度无变化。其他作者观察了神经元丢失点上保留的毒蕈碱末梢，认为是兴奋毒性而不是缺血或颞叶硬化引起神经元丢失。
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(11C)NMPB可作体内的胆碱能毒蕈碱受体显像，在一个18～75岁的年龄组中，所有结构中(11C)NMPB的结合显示一个与年龄相关的45%的降低，与体外研究的结果一致。单侧TLE的病人，(11C)NMPB-PET显示癫痫侧的前内侧颞区高度局限性的活性降低区，与颞叶癫痫局灶性的毒蕈碱受体丢失的放射自显影高度一致，显微镜未显示可观察的神经元丢失，与体内放射自显影不一致。
4 神经胶质密度：单胺氧化酶B和周围性苯二氮受体[4]
星形细胞中有高浓度的单胺氧化酶B(MAO-B)，有作者显示(3H)L-deprenyl在硬化的海马中结合增加，9例TLE中，有8例(11C)deuterium-L-deprenyl在颞叶明显增加，可精确地定位单侧TLE，并能区分单侧和双侧TLE。
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在脑中，周围性苯二氮受体(BZR)在胶质高度表达，而不在神经元，(11C)PK11195对周围性BZR有选择性结合，胶质瘤中增加的(11C)PK11195结合与切除后(3H)PK11195放射自显影的活性增高一致。颞叶癫痫的海马硬化是神经元丢失和胶质增生的复合物，有人用(3H)L-deprenyl和(3H)PK11195在人的癫痫海马离体标本上作定量放射自显影，观察到在癫痫区两种示踪剂明显增加，两者与神经元丢失相关，但仅PK11195与胶质增生程度有关，两者可定量癫痫的胶质增生程度[18]。另外有人报道4例手术切除标本中有中度或重度海马硬化，但(11C)PK11195对TLE中的胶质增生不敏感[4]。
总之，有关癫痫的PET受体显像，尽管对于苯二氮受体、阿片受体、胆碱能毒蕈碱受体、神经胶质中的周围性苯二氮 受体都有过研究，但是，中枢性苯二氮 受体的研究前景最大，这不但涉及到癫痫灶的术前准确定位和监测癫痫的治疗效果，而且涉及到开发有效的苯二氮 类抗癫痫药物，因此，有关癫痫的苯二氮 受体的PET显像与苯二氮受体的调节仍然是基础和临床需要解决的问题。
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田嘉禾教授 审
作者简介：史德刚(1967-)，男，湖北省枣阳市人，上海医科大学附属华山医院核医学科主治医师，博士生，专业：影像医学与核医学，主要从事肿瘤、脑和心肌的正电子发射断层显像研究及临床工作，兼作肿瘤治疗。
参考文献：
[1]Fisher RS,Frost JJ.Epilepsy[J].J Nucl Med，1991,32(4):65 1-619.
[2]Frost JJ. Receptor imaging by PET and SPECT :focus on the opiate rec eptor[J].J Recept Res，1993,13(1-4):39-53.
[3]Mauguiere F,Ryvlin P. Morphological and functional neuro-imaging of surgical epilepsies in adults[J].Rev Neurol Paris，1993,152(8,9):501-513.[ ZK)〗
, 百拇医药
[4]Henry TR.Functional neuroimaging with position emission tomography[ J].Epilepsia,1993,37(12):1141-1154.
[5]Savic I,Pauli S,Thorell JO,et al.In vivo demonstration of altered be nzodiazepine receptor density in patients with generalished epilepsy[J].J Neu rol Neurosurg Psychiatry，1994,57(7):797-804.
[6]Prevett MC,Lammertsma AA,Brooks DJ,et al.Benzodiazepine-GABAA rec eptor binding during absence seizures[J].Epilepsia，1995,36(6),592-599.
, 百拇医药
[7]Savic I,Biomquist G,Halldin C,et al.Regional increases in (11C )flumazenil binding after epilepsy surgery[J].Acta Neurol Scand，1998,97(5):2 79-283.
[8]Savic I,Svanborg E,Thorell JO.Cortical benzodiazepine receptor chang es are related to frequency of partical seizures:a position emission tomography study[J].Epilepsia，1993,37(3):233-244.
[9]Schmid L,Bottlaender M,Fuseau C,et al.Zolpidem displays heterogeneit y in its binding to the nonhuman primate benzodiazepine receptor in vivo[J].J Neurochem，1995,65(4):1880-1886.
, 百拇医药
[10]Koepp MJ,Hand KS,Labbe C,et al.Invivo (11C)flumazenil-PET co rrelates with ex vivo (3H) flumazenil autoradiography in hippocampal sclerosis [J].Ann Neurol，1998,43(5):618-626.
[11]Hand KS,Bowery NG,Baird VH,et al.Central benzodiazepine receptor a utorradiography in hippocampal sclerosis[J].Epilepsia,1996,37(Suppl 5):43.
[12]Hand KS,Baird VH,Van Paesschen W,et al. Central benzodiazepine rec eptor autorradiography in hippocampal sclerosis.Br J Pharmacol，1997,122(2):358 -364.
, 百拇医药
[13]B.Madar I,Lesser RP,Krauss G,et al.Imaging of δ- and μ-opioid receptors in temporal lobe epilepsy by position emission tomography[J].Annal s of Neurology,1997,41(3):358-367.
[14]Engel J Jr,Rocha LL.Interictal behavioral disturbances:a search for molecular substrates[J].Epilepsy Res Suppl,1992,9:341-349.
[15]Koepp MJ,Richardson MP,Brooks DJ,et al.Focal cortical release of e ndogenous opidids during reading-induced seisures[J]. Lancet,1998,352:952-9 55.
, 百拇医药
[16]Duncan JS.Imaging and epilepsy[J].Brain,1997,120:339-377.
[17]Mayberg HS,Sadzot B,Meltzer CC,et al.Quantifaction of mu and non m u opiate receptors in temporal lobe epilepsy using position emission tomography [J].Ann Neurol,1991,30(1):3-11.
[18]Kumlien E,Hilton BP,Spannare B,et al.In vitro quantitative autoradi ography of (3H)-L-deprenyl and (3H)-PK 11195 binding sites in human epile ptic hippocampus[J].Epilepsia,1992,33(4):610-617.
收稿日期：1999-10-26, http://www.100md.com
单位：史德刚(上海医科大学 附属华山医院核医学科，上海 200040)；林祥通(上海医科大学 附属华山医院核医学科，上海 200040)
关键词：癫痫；受体；正电子发射断层；核素显象
现代诊断与治疗000111 摘 要：癫痫是常见病，其中以颞叶癫痫最常见，药物难治性癫痫的术前准确定侧和定位是手术成功的关键。癫痫的诊断方法很多，近年来正电子核素脑显像的运用日益受到重视，其中以受体显像的应用前景最大，PET受体显像随着分子生物学和PET设备的发展而逐步发展，对一部分MRI诊断阴性的癫痫病人，受体显像方法能解决其定位诊断问题。本文主要介绍了近年来癫痫的PET受体显像，包括(11C)Flumazenil用于中枢性苯二氮
受体(CBZR)，(11C)Carfentanil等用于阿片受体，并对这些PET受体显象的机制及临床意义作了探讨。, 百拇医药
分类号：R742.1；R817 文献标识码：A
文章编号：1001-8174(2000)01-0027-03
The Receptor Imaging of Epilepsy by Position Emission Tomography
SHI De-gang
(Department of Nuclear Medicine, Huashan Hospital ,Shanghai Medical University, Shanghai 200040,China)
癫痫是常见病，发病率为0.3%～0.5%,1/4的癫痫病人为药物难治性，部分性癫痫是典型的难治性癫痫，其中以颞叶癫痫(TLE,又称具有复杂症状的部分发作，精神运动性癫痫)最常见。术前准确定侧和定位是手术成功的关键。癫痫的诊断方法包括EEG、CT、MRI和MRS、fMRI、脑磁图(MEG)、脑血流灌注SPECT显像、(18F)FDG-PET显像、SPECT脑受体显像、PET受体显像方法包括(11C)Flumazenil(FMZ)、(11C)Carfentanil、(11C)MeNTI、(11C)Diprenorphine(DPN)等。PET是一种生理性无创性检查方法，PET受体显像定位的病灶比FDG准确，并能定位诊断一部分MRI阴性的癫痫病人，国外近年来对阿片受体和γ氨基丁酸A/苯二氮(艹)/(卓)受体(GABAA/BZ)研究较多。现综述如下。
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1 中枢性苯二氮
受体(CBZR)的密度及占领对于癫痫神经生化方面的研究，早期着重于阿片受体[1],(11C)-Carfentanil的临床PET受体显像首先用于癫痫[2]，后来研究GABAA/BZ受体较多,中枢性苯二氮
(CBZR)受体的(11C)-Flumazenil-PET显像用于诊断目的比阿片受体或毒蕈碱受体运用更广泛[3]。1.1 癫痫的(11C)FMZ-PET受体显像及其机制 氟马西尼(Flumazenil,FMZ，正式名为‘RO15-1788')是CBZR的高度特异性拮抗剂，反向结合到大多数中枢性苯二氮
受体,对周围性苯二氮受体(PBZR)和其他受体的亲和力低，无非特异性结合[4]。在部分性发作病人的癫痫灶中，(11C)FMZ显示CBZR密度降低[5]。用(11C)FMZ-PET定量检测接受苯二氮 类抗癫痫药物(AEDs)后全面性癫痫发作病人的GABAA/BZ受体，这些病人未接受VPA治疗，发现(11C)FMZ在大脑皮层上的结合减少15%。Prevett等比较了儿童和青少年失神癫痫(CAE/JAE)与正常对照组之间的局部(11C)FMZ结合，并检测了VPA对(11C)FMZ结合的影响效果，其结果并不支持CAE/JAE中GABAA/BZ受体潜在的异常，不支持GABAA/BZ受体中BZ结合点在失神发作的发病机制中有主要作用。没有PET配体适合于研究GABAA受体上的GABA结合点，该点的异常或者BZ与GABA结合点之间的偶联异常只是一个可能性。然而，Prevett等的结果提到用VPA治疗与GABAA/BZ受体数目减少有关。在未服VPA的成人，由过度换气诱发的经典失神发作期间，基于皮层和丘脑(11C)FMZ活性的发作期与发作间期的比较，发现内源性BZ的浓度无变化。GTC发作的成人(但无失神或肌阵挛发作)，丘脑的CBZR密度降低，小脑核CBZR密度增高。这些病人未服VPA，在大脑皮层，小脑皮层和基底节有正常的发作间期CBZR结合。有些动物模型的研究对于GABAB和兴奋性氨基酸机制在产生棘波放电中的作用产生兴趣，对于这些受体的配体研究可能会进一步了解全面性失神发作的病理机制[4,6]。, http://www.100md.com
动物实验提示癫痫发作改变了神经受体mRNA的表达。研究发现CBZR在癫痫区降低的程度与发作频率相关。4例中颞叶癫痫病人，术前和术后发作停止1年用(11C)FMZ显像，7例健康对照者，术前PET显示癫痫区和一些原发投影区的CBZR密度降低，其他皮层区正常，术后计算出的CBZR密度在受影响的几个投影区恢复正常，而其他皮层区保持不变。因此认为CBZR密度的局部降低可能是动态的并与发作有关[7]。
Savic用(11C)FMZ研究了19例有相应的部分性癫痫发作症状，但是发作频率不同的病人，视觉评价CBZR降低的程度与发作频率正相关，每天发作的病人与很少发作的病人在两方面不同：(1)CBZR降低的程度更显著，(2)CBZR在病灶的原发投影区也降低。因此，(11C)FMZ-PET能容易地辨认部分性癫痫的致癫痫脑区，并能区分不同发作频率的病人[8]。
1.2 癫痫动物模型与手术标本放射自显影 癫痫发病机制的研究依赖于癫痫动物模型，但动物模型不能完全描述临床情况，例如，在一种癫痫模型GABA能神经末梢的脑组织密度增加，而在另一种模型则降低。物种差别可能会显示同种药物的不同作用。因此，研究人类疾病和与临床癫痫相联系的异常很重要，而PET会提供很大帮助[1,9]。
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海马硬化病人的体内(11C)FMZ-PET显像提示GABAA/BZ受体的结合降低，8例由于海马硬化(HS)导致的药物难治性颞叶癫痫(TLE)患者，手术切除的海马组织作(3H)FMZ放射自显影，与6例尸体对照组相比，前者的海马下脚，CA1、CA2、CA3、门和齿状回(3H)FMZ结合的受体密度(Bmax)都明显降低，下脚、门和齿状回受体亲和常数(Kd)明显增加。在癫痫病人，与神经元密度相比，CA1区的Bmax明显降低(P<0.05)，说明在HS、CA1区的CBZR降低的程度比神经元密度更大，在其他脑区，Bmax的降低与神经元密度相平行。这些变化可能决定HS的癫痫发病机理，原位杂交技术可以阐明受体亚型组成的变化[10～12]。
Matthias在10例单侧HS引起的药物难治性内侧颞叶癫痫(mTLE)病人，测量术前(11C)FMZ分布容积(Vd)和术后(3H)FMZ受体密度(Bmax),与正常对照者相比，癫痫病人海马体的(11C)FMZ分布容积平均降低42.1%,切除标本放射自显影显示平均降低42.7%,CBZR在体内和体外对于海马体的结合在每一例都明显相关。提示经过部分容积效应校正后，体内HS中剩余神经元上CBZR的降低易用(11C)FMZ-PET探测[10]。
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但是，在放射自显影的处理过程中，因为内源性苯二氮
(BZ)从组织中移去，由内源性BZ引起的CBZR占领区不能解释这些海马亚区降低的FMZ结合密度。Savicd的测量显示在TLE和其他与定位相关的癫痫中，CBZR对FMZ的亲和力正常，所以，一个特异性和定位性的CBZR丢失引起了TLE的前内侧颞部(11C)FMZ活性的局灶性降低[4]。2 阿片受体密度及占领
2.1 阿片受体亚型及相应配体[4,13] 根据不同的脑区，阿片可以是兴奋性或抑制性，主要的阿片受体亚型有不同的脑区分布，实验与临床观察显示内源性和外源性阿片肽有不同的促惊厥和抗惊厥效果，这些效果由不同的阿片受体亚型介导，另外，间接的证据显示发作间期行为失常的阿片神经递质紊乱[14,15]。
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癫痫的PET研究中所用的阿片配体对μ,δ,κ受体有不同的特异性，每种配体对脑的非特异性结合很少，用于PET显像的配体浓度有不可探测的药理学效果。每种配体都有周围性代谢产物，因此必须抽取动脉血样测量配体本身，允许房室模型作出精确的脑受体分布图。(11C)Carfentanil是高度选择性μ阿片受体激动剂，在癫痫病人的颞叶新皮层区增加，在癫痫灶同侧的杏仁核区降低，(11C)Diprenorphine(DPN)是一个弱的阿片受体部分性激动剂，在活体与μ,δ，κ受体亚型有相同的亲和力，能显示全脑阿片受体密度，DPN反映μ及非μ阿片受体亚型，在癫痫灶与非癫痫灶颞叶的分布变化不明显。Carfentanil及DPN与阿片受体的结合类型不同支持阿片受体亚型在单侧颞叶癫痫中的不同调节作用[16,17]。比较发作期及发作间期(11C)Diprenorphine的PET图像，发现发作期间内源性阿片释放。(18F)Cyclofoxy是阿片受体拮抗剂，被μ,κ受体结合，(18F)Cyclofoxy显像期间，预先给予未标记的特异性μ阿片配体，可以产生κ阿片受体密度图,(11C)MeNTI是选择性δ受体拮抗剂[13]。
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2.2 复杂的阿片受体分布在癫痫定位中的意义 复杂的阿片受体分布的变化不能简单地用局部神经元和突触丢失来解释，TLE中局部阿片配体结合的异常可用不同的受体密度，对配体不同的结合力，以及发作间期不同的内源性阿片肽浓度来解释。难于用PET神经受体分布图来决定在其他与定位相关的癫痫中是否由于内源性阿片介导了定位的或发作后功能失常[4]。
早期研究提示阿片肽是内源性致惊剂，在鼠脑产生癫痫形放电，但无真正的惊厥发作，随后用阿片受体拮抗剂Naloxone研究，一致认为内源性阿片及阿片受体事实上在癫痫的启动方面并不起突出的作用[1,16]。
2.3 阿片系统在抑制发作中的作用 动物模型研究提示内源性阿片肽可以终止部分性和全面性癫痫发作，5例阅读性癫痫病人和6例健康对照者，当阅读一连串记号(基线)或者一个科学报告(激发)的同时，作了(11C)Diprenorphine(DPN)的PET显像,用统计参数图发现，激发扫描时(11C)DPN在阅读性癫痫病人左侧顶颞枕皮层(Brodmann37区)的阿片受体平均结合明显降低，提示阿片肽类物质涉及到终止阅读诱发的发作[15,2]。有人认为癫痫发作导致抗惊物质β内啡肽和(MET)脑啡肽前体释放到CSF中，这两种肽和非肽阿片的抗惊效果可被μ,δ或κ阿片受体介导，提示阿片肽的内源性抑制效果，在人类癫痫中，可能存在一个阿片肽介导的内源性抗惊系统，证据之一是癫痫病人CSF中脑啡肽水平增高。与发作灶同侧的颞叶新皮层中，μ阿片受体明显增高，杏仁核区μ阿片受体下降，说明内源性抗惊机制可终止发作。癫痫持续状态时μ阿片受体下降。杏仁核区μ阿片受体下降说明损伤和细胞丢失或异常的调节机制，但确切机制不明，杏仁核区阿片介导的抑制作用降低容易产生和促进发作活动[1,17]。
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单侧颞叶癫痫的复杂部分性发作病人，在病灶同侧的颞叶皮层中,(11C)MeNTI和(11C)Carfentanil结合增加,(18F)FDG的摄取降低,FDG摄取降低的区域比阿片受体增加的区域更广泛,增加的δ,μ阿片受体的结合显示不同的脑区分布,增加的μ阿片受体分布于下颞叶的内侧,而δ阿片受体的结合增加分布于中下颞叶以及中上颞叶的前部,δ阿片受体的结合增加提示其抗惊厥作用,阿片受体不同的脑区分布提示不同阿片受体亚型在发作现象中的不同作用,如μ阿片受体阻断传入的发作,δ阿片受体抑制皮层的传播[13]。
3 胆碱能毒蕈碱受体密度[4]
切除颞叶标本放射自显影显示颞叶CA1区胆碱能毒蕈碱受体密度明显降低，其他颞叶亚区不降低。受体丢失与神经元丢失平行，但是，毒蕈碱突触的前部分密度无变化。其他作者观察了神经元丢失点上保留的毒蕈碱末梢，认为是兴奋毒性而不是缺血或颞叶硬化引起神经元丢失。
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(11C)NMPB可作体内的胆碱能毒蕈碱受体显像，在一个18～75岁的年龄组中，所有结构中(11C)NMPB的结合显示一个与年龄相关的45%的降低，与体外研究的结果一致。单侧TLE的病人，(11C)NMPB-PET显示癫痫侧的前内侧颞区高度局限性的活性降低区，与颞叶癫痫局灶性的毒蕈碱受体丢失的放射自显影高度一致，显微镜未显示可观察的神经元丢失，与体内放射自显影不一致。
4 神经胶质密度：单胺氧化酶B和周围性苯二氮
受体[4]星形细胞中有高浓度的单胺氧化酶B(MAO-B)，有作者显示(3H)L-deprenyl在硬化的海马中结合增加，9例TLE中，有8例(11C)deuterium-L-deprenyl在颞叶明显增加，可精确地定位单侧TLE，并能区分单侧和双侧TLE。
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在脑中，周围性苯二氮
受体(BZR)在胶质高度表达，而不在神经元，(11C)PK11195对周围性BZR有选择性结合，胶质瘤中增加的(11C)PK11195结合与切除后(3H)PK11195放射自显影的活性增高一致。颞叶癫痫的海马硬化是神经元丢失和胶质增生的复合物，有人用(3H)L-deprenyl和(3H)PK11195在人的癫痫海马离体标本上作定量放射自显影，观察到在癫痫区两种示踪剂明显增加，两者与神经元丢失相关，但仅PK11195与胶质增生程度有关，两者可定量癫痫的胶质增生程度[18]。另外有人报道4例手术切除标本中有中度或重度海马硬化，但(11C)PK11195对TLE中的胶质增生不敏感[4]。总之，有关癫痫的PET受体显像，尽管对于苯二氮
受体、阿片受体、胆碱能毒蕈碱受体、神经胶质中的周围性苯二氮 受体都有过研究，但是，中枢性苯二氮 受体的研究前景最大，这不但涉及到癫痫灶的术前准确定位和监测癫痫的治疗效果，而且涉及到开发有效的苯二氮 类抗癫痫药物，因此，有关癫痫的苯二氮 受体的PET显像与苯二氮受体的调节仍然是基础和临床需要解决的问题。, http://www.100md.com
田嘉禾教授 审
作者简介：史德刚(1967-)，男，湖北省枣阳市人，上海医科大学附属华山医院核医学科主治医师，博士生，专业：影像医学与核医学，主要从事肿瘤、脑和心肌的正电子发射断层显像研究及临床工作，兼作肿瘤治疗。
参考文献：
[1]Fisher RS,Frost JJ.Epilepsy[J].J Nucl Med，1991,32(4):65 1-619.
[2]Frost JJ. Receptor imaging by PET and SPECT :focus on the opiate rec eptor[J].J Recept Res，1993,13(1-4):39-53.
[3]Mauguiere F,Ryvlin P. Morphological and functional neuro-imaging of surgical epilepsies in adults[J].Rev Neurol Paris，1993,152(8,9):501-513.[ ZK)〗
, 百拇医药
[4]Henry TR.Functional neuroimaging with position emission tomography[ J].Epilepsia,1993,37(12):1141-1154.
[5]Savic I,Pauli S,Thorell JO,et al.In vivo demonstration of altered be nzodiazepine receptor density in patients with generalished epilepsy[J].J Neu rol Neurosurg Psychiatry，1994,57(7):797-804.
[6]Prevett MC,Lammertsma AA,Brooks DJ,et al.Benzodiazepine-GABAA rec eptor binding during absence seizures[J].Epilepsia，1995,36(6),592-599.
, 百拇医药
[7]Savic I,Biomquist G,Halldin C,et al.Regional increases in (11C )flumazenil binding after epilepsy surgery[J].Acta Neurol Scand，1998,97(5):2 79-283.
[8]Savic I,Svanborg E,Thorell JO.Cortical benzodiazepine receptor chang es are related to frequency of partical seizures:a position emission tomography study[J].Epilepsia，1993,37(3):233-244.
[9]Schmid L,Bottlaender M,Fuseau C,et al.Zolpidem displays heterogeneit y in its binding to the nonhuman primate benzodiazepine receptor in vivo[J].J Neurochem，1995,65(4):1880-1886.
, 百拇医药
[10]Koepp MJ,Hand KS,Labbe C,et al.Invivo (11C)flumazenil-PET co rrelates with ex vivo (3H) flumazenil autoradiography in hippocampal sclerosis [J].Ann Neurol，1998,43(5):618-626.
[11]Hand KS,Bowery NG,Baird VH,et al.Central benzodiazepine receptor a utorradiography in hippocampal sclerosis[J].Epilepsia,1996,37(Suppl 5):43.
[12]Hand KS,Baird VH,Van Paesschen W,et al. Central benzodiazepine rec eptor autorradiography in hippocampal sclerosis.Br J Pharmacol，1997,122(2):358 -364.
, 百拇医药
[13]B.Madar I,Lesser RP,Krauss G,et al.Imaging of δ- and μ-opioid receptors in temporal lobe epilepsy by position emission tomography[J].Annal s of Neurology,1997,41(3):358-367.
[14]Engel J Jr,Rocha LL.Interictal behavioral disturbances:a search for molecular substrates[J].Epilepsy Res Suppl,1992,9:341-349.
[15]Koepp MJ,Richardson MP,Brooks DJ,et al.Focal cortical release of e ndogenous opidids during reading-induced seisures[J]. Lancet,1998,352:952-9 55.
, 百拇医药
[16]Duncan JS.Imaging and epilepsy[J].Brain,1997,120:339-377.
[17]Mayberg HS,Sadzot B,Meltzer CC,et al.Quantifaction of mu and non m u opiate receptors in temporal lobe epilepsy using position emission tomography [J].Ann Neurol,1991,30(1):3-11.
[18]Kumlien E,Hilton BP,Spannare B,et al.In vitro quantitative autoradi ography of (3H)-L-deprenyl and (3H)-PK 11195 binding sites in human epile ptic hippocampus[J].Epilepsia,1992,33(4):610-617.
收稿日期：1999-10-26, http://www.100md.com