血管紧张素受体拮抗剂的临床研究现状
作者：胡钢英 王晋明 李庚山
单位：胡钢英(湖北医科大学附属第一医院心内科，湖北 武汉 430060)；王晋明(湖北 医科大学附属第一医院心内科，湖北 武汉 430060)；李庚山(湖北 医科大学附属第一医院心内科，湖北 武汉 430060)
关键词：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；氯沙坦；缬沙坦
现代诊断与治疗000115 摘 要：血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂之后的新一类抗高血压药物，与ACE抑制剂相比，此类药物直接作用于AT1受体，避免了ACE抑制剂的缺点，降压作用安全可靠，副作用小，对常用降压药物疗效不好或用ACE抑制剂后出现顽固性干咳的轻、中、重度高血压病人有较好的效果。本文就ANGⅡ的主要特性及临床应用综述如下。
分类号：R453.9 文献标识码：A
, 百拇医药
文章编号：1001-8174(2000)01-0036-03
Present Status of Clinical Study on Angiotensin Ⅱ Receptor Antagonist
HU Gang-ying
(Department of Cardiology,The First Affiliated Hospital of Hubei Medical University,Wuhan 430060,China)
肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压的调节及维持体液平衡中起关键作用，血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)是RAS中的主要介质，它作用于特异性受体，导致血管收缩及醛固酮的释放。目前应用通过抑制RAS系统产生抗高血压作用的药物主要是血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。但此类药也存在一定的缺点。其一是体内存在RAS以外的ANGⅡ合成途径。在长期使用ACE抑制剂后这些生物合成途径被激活，组织中ACE的产生便不能完全为ACE抑制剂所抑制[1]，另一缺点是ACE特异性不高，它还参与体内ANGⅠ转化成ANGⅡ以其外的其它生化反应，如缓激肽的降解。
, 百拇医药
实验证明，ANGⅡ受体有两种亚型AT1和AT2，且与G蛋白相关的AT1亚型是起主要生理功能的作用位点。近年来药学家们致力于ANGⅡ受体拮抗剂的研制与开发。此类药物中最初发现的是沙拉新(Saralasin)，但该药有部分激动副作用，且T1/2短，不能口服[1]。氯沙坦(Losartan)是此类药物中第一个上市的药物，其商品名为COZAAR(Losartan钾)片剂及HYZAAR(Losartan钾-双氢克尿噻)片剂。COZAAR(科素亚)已在我国上市。第二个将在我国上市的同类药物是缬沙坦(Valsartan)。现将此类药物的主要特点予以总结。
1 作用机制
氯沙坦是一种口服的具有活性的非肽类衍生物，本品及其活性代谢产物EXP?3174可以与AT1受体相结合，此种作用具有高度选择性和特异性，且无激动剂活性，因而治疗高血压病人无反跳。缬沙坦是用N-乙酰化的缬氨酸作咪唑基团上的取代基，1-β标记缬沙坦只与AT1受体结合，缬沙坦是一种专一性的ANGⅡAT1受体拮抗剂。总之，这一类药物能拮抗ANGⅡ诱导的生物效应，包括平滑肌的收缩，交感感受器机制，以及醛固酮的释放。
, http://www.100md.com
2 药物动力学及药物代谢学特性
氯沙坦经肝脏氧化后产生具有药理活性的代谢产物EXP?3174[2]。本品口服后可从胃肠道迅速吸收，生物利用度大约为33%，氯沙坦在一小时内血药浓度达到峰值，EXP?3174为3～4小时，EXP?3174的曲线下面积大约是氯沙坦的4～8倍。氯沙坦血浆蛋白结合力是98.7%，EXP?3174为99.8%，两者的分布容积分别为34L和12L。动物实验表明，大鼠一次口服后，肝脏和小肠的氯沙坦浓度最高，提示氯沙坦有明显的首过效应且在吸收入肠腔期间形成EXP?3174。在大多数个体中大约有14%的量转化成此种代谢物及无活性的代谢物，EXP?3174与ANGⅡ受体的结合作用与原型药物相似或更强，EXP?3174消除半衰期(T1/2)比原型药物长，使得降压作用进一步加强持久，每日一次给药后药物作用持续24小时。氯沙坦50mg清除率4.3～5.6L/h，代谢物为1.5L/h，在肝脏主要由细胞色素P?450酶代谢，大部分随胆汁排泄，部分随尿排出。
, 百拇医药
缬沙坦既可口服，也可静脉注射。临床研究表明静脉注射缬沙坦后，药时曲线为双相，其中分布相半衰期为1小时，清除相半衰期为9.5小时，在恒定状态下的分布容积为16.9L，总体清除率为2.20L/h，静脉注射后29%的药物以原型从尿中排出。口服用缬沙坦胶囊2小时后血药浓度达峰值，半衰期为7小时，口服用缬沙坦溶液1小时后血药浓度达峰值，半衰期为7.5小时。口服后胶囊中有7.3%，口服液中有12.6%以原型从尿中排出。根据药物曲线下面积算，口服后全部吸收的部分胶囊占23%，溶液占39%，口服药吸收分两个过程，第一吸收相很快，溶液半衰期为半小时，胶囊半衰期为0.9小时，较慢的吸收相中溶液半衰期为6.5小时，胶囊半衰期为3.5小时。大部分药物在口服后0.4～3小时之内吸收[3]。
3 在心血管疾病中的应用
3.1 治疗高血压 临床实验已证明ANGⅡ受体水平的阻滞剂在各期高血压中有效，比其它降压药耐性更好[1]。在世界各地的双盲、对照组临床实验研究中，2900多例高血压患者接受了氯沙坦或氯沙坦+DHCT治疗，其中1700例病人接受了一年多的治疗。研究结果表明氯沙坦50～100mg/d的效应可与阿替洛尔50～100mg/d，非洛地平缓释片5～10mg/d，依那普利20mg/d相当，氯沙坦100mg/d的剂量不产生副作用。氯沙坦的降压效应可用动态血压监测，结果表明50mg/d产生逐渐的降压效应；还表明氯沙坦24小时控制血压不影响人体的24小时血压昼夜变异的节律[5]。氯沙坦对轻中度高血压的降压作用与依那普利、阿替洛尔、非洛地平缓释剂作用相等。氯沙坦+双氢克尿噻对重度高血压患者约1/3取得了较好的疗效。Weber等发现口服洛沙坦+双氢克尿噻对舒张压的降压作用比氯沙坦单独使用强。高血压病人每天口服氯沙坦50mg降压谷峰比值达60%，每天口服100mg的谷峰比值达72%，添加小剂量双氢克尿噻的谷峰比值为62%～85%。24小时动态血压监测表明，氯沙坦每天口服50～100mg，共12周，白天舒张压降低8mmHg，夜间舒张压降低6.8mmHg。氯沙坦无内在拟交感性，对健康志愿者和高血压病人的心率无显著影响。
, 百拇医药
几项对轻、中或重度高血压患者进行8～12周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组的试验，分别给予缬沙坦、缬沙坦+双氢克尿噻与安慰剂，ACE抑制剂或利尿剂、钙离子拮抗剂进行比较研究，每天口服一次，结果表明缬沙坦可显著地降低高血压病患者的收缩压和舒张压，单独应用比安慰剂有效，每天80mg与160mg的作用相似。对轻中度高血压的降压作用与依那普利或Lisinopril、氨氯地平、双氢克尿噻的作用相似。对重度高血压常需加用利尿剂或其它降压药(阿替洛尔，ACE抑制剂)。24小时动态监测表明，缬沙坦每天口服80～160mg，8周，使24小时平均舒张压下降5.51～6.61mmHg[6～11]。
3.2 预防和逆转心肌肥厚和血管壁增生 ANGⅡ具有促进心血管系统细胞的生长和复制作用，可使一些受试者出现心肌肥厚和血管增生。这些效应通过ANGⅡ受体(AT1受体实现)激活AT1受体后再激活G蛋白-磷脂酶C-乙酰基甘油-三磷酸肌醇旁道，增加原癌基因和生长因子的表达。Kims等对伴有左心室肥厚的自发性高血压大鼠进行了研究，结果表明由高血压诱导的左室肥厚的分子变化可能至少由局部ANGⅡ受体所介导。业已证明ANGⅡAT1受体拮抗剂能逆转左心室肥厚。动物实验表明氯沙坦在尚未改变全身血流动力学的情况下能预防和逆转心肌肥厚。Kaneko等实验表明氯沙坦10mg/(kg.d)或30mg/(kg.d)，持续3周，两种剂量均能减轻自发性高血压大鼠的左心室重量。
, http://www.100md.com
一项对高血压左室肥厚患者的随机双盲试验，将9名患者分为缬沙坦组(80mg/d)和阿替洛尔组(100mg/d)，共治疗8个月后，缬沙坦组(n=9)左心室重量指数从127±23g/m2降至106±25g/m2，阿替洛尔组下降幅度较小，由127±25g/m2降至117±27g/m2。缬沙坦组LVMI平均减少了21g/m2，而阿替洛尔组仅下降了10g/m2[12]。另一动物实验表明，缬沙坦能显著抑制心肌梗死大鼠的左心室肥厚[13]。
3.3 治疗充血性心力衰竭 Pitt等[14]将心衰为Ⅱ～Ⅳ级(按纽约心脏协会分级)、射血分数≤40%的患者分为两组，一组(n=352)口服氯沙坦60mg/d，另一组(n=370)口服开搏通，每天3次，总量为50mg，共观察48周。结果发现，在老年人的心衰研究中，氯沙坦治疗组死亡率明显低于开搏通组。尽管两组在肾功能损害方面无差异，但氯沙坦的耐受性比开搏通组好而较少有病人中止治疗。
, http://www.100md.com
有关临床实验表明，缬沙坦无论剂量大小均能降低平均肺毛细血管楔压，降低全身血管阻力，对心脏血流动力学有较好的作用，对未用ACE抑制剂的充血性心衰患者有较好的耐受性[15]。另外有三项实验结果表明，在充血性心衰的发展过程中，ACE抑制剂与AT1受体拮抗剂合用比单用ACE抑制剂或AT1受体拮抗剂可较大程度地改进血管阻力及局部血流的分布，而且对心肌收缩过程有利，此外，对左心室泵功能和神经激素系统有独特的功效。因此，这两种药物合用对充血性心衰产生独特的功效[16～18]。
3.4 减轻心肌梗死后的心肌纤维化，提高心梗后的存活率 Ju等[19]研究了氯沙坦在富含胶原的mRNA的远离梗死部位的心梗大鼠上的心肌胶原的重建效应。结果说明AT1受体阻滞剂能减轻心梗治疗组的心肌纤维化。Milauetz等[20]观察比较了用ACE抑制剂与ANGⅡ受体阻滞剂治疗心梗后的存活率。结果用氯沙坦和用开搏通治疗心肌梗死后的存活率无差异。
, http://www.100md.com
4 在肾功能衰竭中的作用
ANGⅡ受体拮抗剂可使肾血管阻力减轻，肾血流和肾小球滤过率增加，因此对治疗肾功能衰竭有利。该作用不依赖于全身血流动力学变化，当心输出量、平均动脉压和总外周阻力不变的情况下，上述效应即能发生。
Bichicchio等所做的动物和体外实验表明，氯沙坦降低肾小球性高血压，防止肾功能衰竭的作用与ACE抑制剂相似。一项关于缬沙坦对慢性肾衰患者的血压、蛋白尿和肾血流动力学的双盲、随机、安慰剂对照的实验，将慢性肾衰的患者随机分为缬沙坦组和安慰剂组，共治疗6个月。结果表明，缬沙坦能选择性改善肾小球通透性，使肾小球滤过膜孔的半径保持不变，持续地降低慢性肾衰患者的蛋白尿，该效应不依赖于肾小球血流动力学的变化[21]。
5 副作用及耐受性
临床试验发现，与其它抗高血压药物相比，原发性高血压患者对氯沙坦耐受性良好，老年高血压患者耐受性亦好，无明显不良反应，首剂低血压反应罕见。本品常见的不良反应有头痛、头晕或咳嗽，血管神经性水肿罕见。试验中氯沙坦引起咳嗽的发生率比ACE抑制剂、DHCT均低(P<0.01)。在健康受试者中，用氯沙坦后，尿酸盐分泌增加，氯沙坦疗法对尿酸分泌、尿石的形成、痛风发作的长期效应目前尚无定论。此外，孕妇应禁用氯沙坦，因为此药直接作用于肾素-血管紧张素系统，可导致发育期胎儿损伤甚至死亡[22]。
, http://www.100md.com
临床试验发现缬沙坦的耐受性与其它降压药相似，对老年高血压患者耐受性亦好。副反应主要有头痛、头晕、疲劳等，其发生率与安慰剂相似。咳嗽的发生率明显低于ACE抑制剂，仅与安慰剂相似[6～11，23]。
6 剂量与用法
氯沙坦单独给药治疗，开始和维持量为50mg/d，效果不明显的一些病人可增加到100mg/d。若肝功能不良或与其他对肝功能有损害的药物合用时则剂量应减半。单独给药效果不好可加用双氢克尿噻12.5mg。
缬沙坦单独给药治疗，80mg每日一次。如降压疗效不理想，可将剂量增至160mg，或使用其它降压药(如利尿剂)。
7 ANGⅡ受体拮抗剂的前景
ANGⅡ受体拮抗剂是继ACE抑制剂之后的新一类抗高血压药物，与ACE抑制剂相比，此类药物直接作用于AT1受体，避免了ACE抑制剂的缺点。降压作用安全可靠，副作用少，对常用降压药疗效不好或用ACE抑制剂后出现顽固性干咳的轻、中、重度高血压病人有较好的效果。目前国外已有20多种ANGⅡ受体拮抗剂正处于临床试验阶段，主要有Candesartan、Clesetil、Eprosartan、Irbesartan、Tasosartan、Temlisartan等。鉴于此类药物的独特作用机制，良好的临床效果及耐受性，ANGⅡ受体拮抗剂可能会成为有前途的抗高血压药物之一。
, 百拇医药
陈灏珠院士 审
作者简介：胡钢英(1967-)，女，湖北武汉人，湖北医科大学第一临床学院在读硕士研究生，主攻方向为高血压的防治。
参考文献：
[1]Wong PC,Timmers PB.Historical development of losartan(Dup 753) and angiotensin Ⅱ receptor subtypes[J].Blood(Press Suppl),1996,3:11-14.
[2]Burell LM.A risk-benefit assessment of losartan potassium in the tr eatment of hypertension[J].Drug,1997,16(1):56-65.
, 百拇医药
[3]Flesch G,Muller P,Lloyd P.Absolute bioavailability and pharmacokinet i cs of valsartan,an angiotensin Ⅱ receptor antagonist,in man[J].Eur J Clin Pha rmacol,1997,52(2):115-120.
[4]Gavras H.Angiotensin Ⅱ antagonism:a new avenue of hypertension mana gement[J].Blood(Press Suppl),1997,1:42-46.
[5]Rakugi H,Ogihara T.Angiotensin receptor antagonist for therapy of pa tients with hypertension[J].Nippon Rinsho,1997,55(8):2075-2080.
, http://www.100md.com
[6]Neutel J,Weber M,Pool J,et al.Valsartan,a new angiotensin Ⅱ antagon ist:antihypertensive effects over 24 hours[J].Clin Ther,1997,19(3):447-458.[ ZK)〗
[7]Hegner G,Faust G,Fraytag F,et al.Valsartan,a new angiotensin Ⅱ anta gonist for the treatment of essentail hypertension:efficacy and safety compared to hydrochlorothiazide[J].Eur J Clin Pharmacol,1997,52(3):173-177.
[8]Cifkova R,Peleska J,Hradec J,et al.Valsartan and atenolol in patient s with severe essential hypertension[J].J Hum Hypertens,1998,12(8):563-567.[ ZK)〗
, 百拇医药
[9]Benz JR,Black HE,Graff A,et al.Valsartan and hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension.A multiple dose,double-blind,placebo contr olled trial comparing combination therapy with monotherapy[J].J Hum Hypertens, 1998,12(12):861-866.
[10]Blacd HR,Graff A,Shute D,et al.Valsartan,a new angiotensin Ⅱ antag onist for the treatment of essential hypertension:efficacy,tolerability and safe ty compared to an angiotensin-converting enzyme inhibitor,lisiropril[J].J Hum Hypertens,1997,11(8):483-489.
, 百拇医药
[11]Markham A,Goa KL.Valsartan.A review of its pharmacology and therapu tic use in essential hypertension[J].Drugs,1997,54(2):299-311.
[12]Thurmann PA,Kenedi P,Schmidt A,et al.Influence of the angiotensin Ⅱ antagonist valsartan on left ventricular hypertrophy in patients with essenti al hypertension[J].Circulation,1998,98(19):2037-2042.
[13]Hayashi N,Fujimura Y,Yamamoto S,et al.Pharmacological profile of va lsartan,a non-peptide angiotensin Ⅱ type 1 receptor antagonist 4th communicati on:improvement of heart failure of rats with myocardial in farction by valsartan [J].Arzneimittel for Schung,1997,47(5):625-629.
, http://www.100md.com
[14]Pitt B,Segal R,Martine FA,et al.Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure[J].Lancet,1997,349(9054):747 -752.
[15]Mazayer VP,Fomina IG,Kazakov EN,et al.Valsartan in heart failure pa tients previously untreated with an ACE inhibitor[J].Int J Cardiol,1998,65(3): 239-246.
[16]Krombach RS,Chair MJ,Hendrick JW,et al.Angiotensin converting enzym e inhibition,AT1 receptor inhibition,and combination therapy with pacing induc ed heart failure effects on left ventricular perfomance and regional blood flow patterns[J].Cardiovasc Res,1998,38(3):631-645.
, 百拇医药
[17]Spinale FG,Mukherjee R,Lannini JP,et al.Modulation of the renin-an giotensin pathway through enzyme inhibition and specific receptor blockade in pa cing-induced heart failure:Ⅱ.Effects on myocyte contractile processes[J].Cir culation,1997,96(7):2397-2406.
[18]Spinale FG,De Gasparo M,Whitebread S,et al.Modulation of the renin -angiotensin pathway through enzyme inhibition and specific receptor blockade i n pacing-induced heart failure:Ⅰ.effects on left ventricular performance and n eurohormonal systems[J].Circulation,1997,96(7):2385-2396.
, 百拇医药
[19]Ju H,Zhao S,Jassal DS,et al.Effect of AT1 receptor blockade on ca rdiac collagen remodeling after myocardial infarction[J].Cardiovasc Res,1997,3 5(2):223-232.
[20]Milauetz JJ,Raya TE,Johnson CS,et al.Survival ater myocardial infar ction in rats:captopril versus losartan[J].J Am Coll Cardiol,1996,27(3):714-7 19.
[21]Plum J,Bunten B,Nemeth R,et al.Effects of the angiotensin Ⅱ antago nist valsartan on blood pressure,proteinuria,and renal hemodynamics in patients with chronic renal failure and hypertension[J].J Am Soc Nephrol,1998,9(12):222 3-2234.
, 百拇医药
[22]Burrell LM,Johnston CI.Angiotensin Ⅱ receptor antagonists.Potentia l in patients with cardiovascular disease[J].Drugs,1997,10(6):421-434.
[23]Benz J,Oshrain C,Henry D,et al.Valsartan,a new angiotensin Ⅱ recep tor antagonist:a double-blind study comparing the incidence of cough with lisin opril and hydrochlorothiazide[J].J Clin Pharmacol,1997,37(2):101-107.
收稿日期：1999-06-24, http://www.100md.com
单位：胡钢英(湖北医科大学附属第一医院心内科，湖北 武汉 430060)；王晋明(湖北 医科大学附属第一医院心内科，湖北 武汉 430060)；李庚山(湖北 医科大学附属第一医院心内科，湖北 武汉 430060)
关键词：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；氯沙坦；缬沙坦
现代诊断与治疗000115 摘 要：血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂之后的新一类抗高血压药物，与ACE抑制剂相比，此类药物直接作用于AT1受体，避免了ACE抑制剂的缺点，降压作用安全可靠，副作用小，对常用降压药物疗效不好或用ACE抑制剂后出现顽固性干咳的轻、中、重度高血压病人有较好的效果。本文就ANGⅡ的主要特性及临床应用综述如下。
分类号：R453.9 文献标识码：A
, 百拇医药
文章编号：1001-8174(2000)01-0036-03
Present Status of Clinical Study on Angiotensin Ⅱ Receptor Antagonist
HU Gang-ying
(Department of Cardiology,The First Affiliated Hospital of Hubei Medical University,Wuhan 430060,China)
肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压的调节及维持体液平衡中起关键作用，血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)是RAS中的主要介质，它作用于特异性受体，导致血管收缩及醛固酮的释放。目前应用通过抑制RAS系统产生抗高血压作用的药物主要是血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。但此类药也存在一定的缺点。其一是体内存在RAS以外的ANGⅡ合成途径。在长期使用ACE抑制剂后这些生物合成途径被激活，组织中ACE的产生便不能完全为ACE抑制剂所抑制[1]，另一缺点是ACE特异性不高，它还参与体内ANGⅠ转化成ANGⅡ以其外的其它生化反应，如缓激肽的降解。
, 百拇医药
实验证明，ANGⅡ受体有两种亚型AT1和AT2，且与G蛋白相关的AT1亚型是起主要生理功能的作用位点。近年来药学家们致力于ANGⅡ受体拮抗剂的研制与开发。此类药物中最初发现的是沙拉新(Saralasin)，但该药有部分激动副作用，且T1/2短，不能口服[1]。氯沙坦(Losartan)是此类药物中第一个上市的药物，其商品名为COZAAR(Losartan钾)片剂及HYZAAR(Losartan钾-双氢克尿噻)片剂。COZAAR(科素亚)已在我国上市。第二个将在我国上市的同类药物是缬沙坦(Valsartan)。现将此类药物的主要特点予以总结。
1 作用机制
氯沙坦是一种口服的具有活性的非肽类衍生物，本品及其活性代谢产物EXP?3174可以与AT1受体相结合，此种作用具有高度选择性和特异性，且无激动剂活性，因而治疗高血压病人无反跳。缬沙坦是用N-乙酰化的缬氨酸作咪唑基团上的取代基，1-β标记缬沙坦只与AT1受体结合，缬沙坦是一种专一性的ANGⅡAT1受体拮抗剂。总之，这一类药物能拮抗ANGⅡ诱导的生物效应，包括平滑肌的收缩，交感感受器机制，以及醛固酮的释放。
, http://www.100md.com
2 药物动力学及药物代谢学特性
氯沙坦经肝脏氧化后产生具有药理活性的代谢产物EXP?3174[2]。本品口服后可从胃肠道迅速吸收，生物利用度大约为33%，氯沙坦在一小时内血药浓度达到峰值，EXP?3174为3～4小时，EXP?3174的曲线下面积大约是氯沙坦的4～8倍。氯沙坦血浆蛋白结合力是98.7%，EXP?3174为99.8%，两者的分布容积分别为34L和12L。动物实验表明，大鼠一次口服后，肝脏和小肠的氯沙坦浓度最高，提示氯沙坦有明显的首过效应且在吸收入肠腔期间形成EXP?3174。在大多数个体中大约有14%的量转化成此种代谢物及无活性的代谢物，EXP?3174与ANGⅡ受体的结合作用与原型药物相似或更强，EXP?3174消除半衰期(T1/2)比原型药物长，使得降压作用进一步加强持久，每日一次给药后药物作用持续24小时。氯沙坦50mg清除率4.3～5.6L/h，代谢物为1.5L/h，在肝脏主要由细胞色素P?450酶代谢，大部分随胆汁排泄，部分随尿排出。
, 百拇医药
缬沙坦既可口服，也可静脉注射。临床研究表明静脉注射缬沙坦后，药时曲线为双相，其中分布相半衰期为1小时，清除相半衰期为9.5小时，在恒定状态下的分布容积为16.9L，总体清除率为2.20L/h，静脉注射后29%的药物以原型从尿中排出。口服用缬沙坦胶囊2小时后血药浓度达峰值，半衰期为7小时，口服用缬沙坦溶液1小时后血药浓度达峰值，半衰期为7.5小时。口服后胶囊中有7.3%，口服液中有12.6%以原型从尿中排出。根据药物曲线下面积算，口服后全部吸收的部分胶囊占23%，溶液占39%，口服药吸收分两个过程，第一吸收相很快，溶液半衰期为半小时，胶囊半衰期为0.9小时，较慢的吸收相中溶液半衰期为6.5小时，胶囊半衰期为3.5小时。大部分药物在口服后0.4～3小时之内吸收[3]。
3 在心血管疾病中的应用
3.1 治疗高血压 临床实验已证明ANGⅡ受体水平的阻滞剂在各期高血压中有效，比其它降压药耐性更好[1]。在世界各地的双盲、对照组临床实验研究中，2900多例高血压患者接受了氯沙坦或氯沙坦+DHCT治疗，其中1700例病人接受了一年多的治疗。研究结果表明氯沙坦50～100mg/d的效应可与阿替洛尔50～100mg/d，非洛地平缓释片5～10mg/d，依那普利20mg/d相当，氯沙坦100mg/d的剂量不产生副作用。氯沙坦的降压效应可用动态血压监测，结果表明50mg/d产生逐渐的降压效应；还表明氯沙坦24小时控制血压不影响人体的24小时血压昼夜变异的节律[5]。氯沙坦对轻中度高血压的降压作用与依那普利、阿替洛尔、非洛地平缓释剂作用相等。氯沙坦+双氢克尿噻对重度高血压患者约1/3取得了较好的疗效。Weber等发现口服洛沙坦+双氢克尿噻对舒张压的降压作用比氯沙坦单独使用强。高血压病人每天口服氯沙坦50mg降压谷峰比值达60%，每天口服100mg的谷峰比值达72%，添加小剂量双氢克尿噻的谷峰比值为62%～85%。24小时动态血压监测表明，氯沙坦每天口服50～100mg，共12周，白天舒张压降低8mmHg，夜间舒张压降低6.8mmHg。氯沙坦无内在拟交感性，对健康志愿者和高血压病人的心率无显著影响。
, 百拇医药
几项对轻、中或重度高血压患者进行8～12周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组的试验，分别给予缬沙坦、缬沙坦+双氢克尿噻与安慰剂，ACE抑制剂或利尿剂、钙离子拮抗剂进行比较研究，每天口服一次，结果表明缬沙坦可显著地降低高血压病患者的收缩压和舒张压，单独应用比安慰剂有效，每天80mg与160mg的作用相似。对轻中度高血压的降压作用与依那普利或Lisinopril、氨氯地平、双氢克尿噻的作用相似。对重度高血压常需加用利尿剂或其它降压药(阿替洛尔，ACE抑制剂)。24小时动态监测表明，缬沙坦每天口服80～160mg，8周，使24小时平均舒张压下降5.51～6.61mmHg[6～11]。
3.2 预防和逆转心肌肥厚和血管壁增生 ANGⅡ具有促进心血管系统细胞的生长和复制作用，可使一些受试者出现心肌肥厚和血管增生。这些效应通过ANGⅡ受体(AT1受体实现)激活AT1受体后再激活G蛋白-磷脂酶C-乙酰基甘油-三磷酸肌醇旁道，增加原癌基因和生长因子的表达。Kims等对伴有左心室肥厚的自发性高血压大鼠进行了研究，结果表明由高血压诱导的左室肥厚的分子变化可能至少由局部ANGⅡ受体所介导。业已证明ANGⅡAT1受体拮抗剂能逆转左心室肥厚。动物实验表明氯沙坦在尚未改变全身血流动力学的情况下能预防和逆转心肌肥厚。Kaneko等实验表明氯沙坦10mg/(kg.d)或30mg/(kg.d)，持续3周，两种剂量均能减轻自发性高血压大鼠的左心室重量。
, http://www.100md.com
一项对高血压左室肥厚患者的随机双盲试验，将9名患者分为缬沙坦组(80mg/d)和阿替洛尔组(100mg/d)，共治疗8个月后，缬沙坦组(n=9)左心室重量指数从127±23g/m2降至106±25g/m2，阿替洛尔组下降幅度较小，由127±25g/m2降至117±27g/m2。缬沙坦组LVMI平均减少了21g/m2，而阿替洛尔组仅下降了10g/m2[12]。另一动物实验表明，缬沙坦能显著抑制心肌梗死大鼠的左心室肥厚[13]。
3.3 治疗充血性心力衰竭 Pitt等[14]将心衰为Ⅱ～Ⅳ级(按纽约心脏协会分级)、射血分数≤40%的患者分为两组，一组(n=352)口服氯沙坦60mg/d，另一组(n=370)口服开搏通，每天3次，总量为50mg，共观察48周。结果发现，在老年人的心衰研究中，氯沙坦治疗组死亡率明显低于开搏通组。尽管两组在肾功能损害方面无差异，但氯沙坦的耐受性比开搏通组好而较少有病人中止治疗。
, http://www.100md.com
有关临床实验表明，缬沙坦无论剂量大小均能降低平均肺毛细血管楔压，降低全身血管阻力，对心脏血流动力学有较好的作用，对未用ACE抑制剂的充血性心衰患者有较好的耐受性[15]。另外有三项实验结果表明，在充血性心衰的发展过程中，ACE抑制剂与AT1受体拮抗剂合用比单用ACE抑制剂或AT1受体拮抗剂可较大程度地改进血管阻力及局部血流的分布，而且对心肌收缩过程有利，此外，对左心室泵功能和神经激素系统有独特的功效。因此，这两种药物合用对充血性心衰产生独特的功效[16～18]。
3.4 减轻心肌梗死后的心肌纤维化，提高心梗后的存活率 Ju等[19]研究了氯沙坦在富含胶原的mRNA的远离梗死部位的心梗大鼠上的心肌胶原的重建效应。结果说明AT1受体阻滞剂能减轻心梗治疗组的心肌纤维化。Milauetz等[20]观察比较了用ACE抑制剂与ANGⅡ受体阻滞剂治疗心梗后的存活率。结果用氯沙坦和用开搏通治疗心肌梗死后的存活率无差异。
, http://www.100md.com
4 在肾功能衰竭中的作用
ANGⅡ受体拮抗剂可使肾血管阻力减轻，肾血流和肾小球滤过率增加，因此对治疗肾功能衰竭有利。该作用不依赖于全身血流动力学变化，当心输出量、平均动脉压和总外周阻力不变的情况下，上述效应即能发生。
Bichicchio等所做的动物和体外实验表明，氯沙坦降低肾小球性高血压，防止肾功能衰竭的作用与ACE抑制剂相似。一项关于缬沙坦对慢性肾衰患者的血压、蛋白尿和肾血流动力学的双盲、随机、安慰剂对照的实验，将慢性肾衰的患者随机分为缬沙坦组和安慰剂组，共治疗6个月。结果表明，缬沙坦能选择性改善肾小球通透性，使肾小球滤过膜孔的半径保持不变，持续地降低慢性肾衰患者的蛋白尿，该效应不依赖于肾小球血流动力学的变化[21]。
5 副作用及耐受性
临床试验发现，与其它抗高血压药物相比，原发性高血压患者对氯沙坦耐受性良好，老年高血压患者耐受性亦好，无明显不良反应，首剂低血压反应罕见。本品常见的不良反应有头痛、头晕或咳嗽，血管神经性水肿罕见。试验中氯沙坦引起咳嗽的发生率比ACE抑制剂、DHCT均低(P<0.01)。在健康受试者中，用氯沙坦后，尿酸盐分泌增加，氯沙坦疗法对尿酸分泌、尿石的形成、痛风发作的长期效应目前尚无定论。此外，孕妇应禁用氯沙坦，因为此药直接作用于肾素-血管紧张素系统，可导致发育期胎儿损伤甚至死亡[22]。
, http://www.100md.com
临床试验发现缬沙坦的耐受性与其它降压药相似，对老年高血压患者耐受性亦好。副反应主要有头痛、头晕、疲劳等，其发生率与安慰剂相似。咳嗽的发生率明显低于ACE抑制剂，仅与安慰剂相似[6～11，23]。
6 剂量与用法
氯沙坦单独给药治疗，开始和维持量为50mg/d，效果不明显的一些病人可增加到100mg/d。若肝功能不良或与其他对肝功能有损害的药物合用时则剂量应减半。单独给药效果不好可加用双氢克尿噻12.5mg。
缬沙坦单独给药治疗，80mg每日一次。如降压疗效不理想，可将剂量增至160mg，或使用其它降压药(如利尿剂)。
7 ANGⅡ受体拮抗剂的前景
ANGⅡ受体拮抗剂是继ACE抑制剂之后的新一类抗高血压药物，与ACE抑制剂相比，此类药物直接作用于AT1受体，避免了ACE抑制剂的缺点。降压作用安全可靠，副作用少，对常用降压药疗效不好或用ACE抑制剂后出现顽固性干咳的轻、中、重度高血压病人有较好的效果。目前国外已有20多种ANGⅡ受体拮抗剂正处于临床试验阶段，主要有Candesartan、Clesetil、Eprosartan、Irbesartan、Tasosartan、Temlisartan等。鉴于此类药物的独特作用机制，良好的临床效果及耐受性，ANGⅡ受体拮抗剂可能会成为有前途的抗高血压药物之一。
, 百拇医药
陈灏珠院士 审
作者简介：胡钢英(1967-)，女，湖北武汉人，湖北医科大学第一临床学院在读硕士研究生，主攻方向为高血压的防治。
参考文献：
[1]Wong PC,Timmers PB.Historical development of losartan(Dup 753) and angiotensin Ⅱ receptor subtypes[J].Blood(Press Suppl),1996,3:11-14.
[2]Burell LM.A risk-benefit assessment of losartan potassium in the tr eatment of hypertension[J].Drug,1997,16(1):56-65.
, 百拇医药
[3]Flesch G,Muller P,Lloyd P.Absolute bioavailability and pharmacokinet i cs of valsartan,an angiotensin Ⅱ receptor antagonist,in man[J].Eur J Clin Pha rmacol,1997,52(2):115-120.
[4]Gavras H.Angiotensin Ⅱ antagonism:a new avenue of hypertension mana gement[J].Blood(Press Suppl),1997,1:42-46.
[5]Rakugi H,Ogihara T.Angiotensin receptor antagonist for therapy of pa tients with hypertension[J].Nippon Rinsho,1997,55(8):2075-2080.
, http://www.100md.com
[6]Neutel J,Weber M,Pool J,et al.Valsartan,a new angiotensin Ⅱ antagon ist:antihypertensive effects over 24 hours[J].Clin Ther,1997,19(3):447-458.[ ZK)〗
[7]Hegner G,Faust G,Fraytag F,et al.Valsartan,a new angiotensin Ⅱ anta gonist for the treatment of essentail hypertension:efficacy and safety compared to hydrochlorothiazide[J].Eur J Clin Pharmacol,1997,52(3):173-177.
[8]Cifkova R,Peleska J,Hradec J,et al.Valsartan and atenolol in patient s with severe essential hypertension[J].J Hum Hypertens,1998,12(8):563-567.[ ZK)〗
, 百拇医药
[9]Benz JR,Black HE,Graff A,et al.Valsartan and hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension.A multiple dose,double-blind,placebo contr olled trial comparing combination therapy with monotherapy[J].J Hum Hypertens, 1998,12(12):861-866.
[10]Blacd HR,Graff A,Shute D,et al.Valsartan,a new angiotensin Ⅱ antag onist for the treatment of essential hypertension:efficacy,tolerability and safe ty compared to an angiotensin-converting enzyme inhibitor,lisiropril[J].J Hum Hypertens,1997,11(8):483-489.
, 百拇医药
[11]Markham A,Goa KL.Valsartan.A review of its pharmacology and therapu tic use in essential hypertension[J].Drugs,1997,54(2):299-311.
[12]Thurmann PA,Kenedi P,Schmidt A,et al.Influence of the angiotensin Ⅱ antagonist valsartan on left ventricular hypertrophy in patients with essenti al hypertension[J].Circulation,1998,98(19):2037-2042.
[13]Hayashi N,Fujimura Y,Yamamoto S,et al.Pharmacological profile of va lsartan,a non-peptide angiotensin Ⅱ type 1 receptor antagonist 4th communicati on:improvement of heart failure of rats with myocardial in farction by valsartan [J].Arzneimittel for Schung,1997,47(5):625-629.
, http://www.100md.com
[14]Pitt B,Segal R,Martine FA,et al.Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure[J].Lancet,1997,349(9054):747 -752.
[15]Mazayer VP,Fomina IG,Kazakov EN,et al.Valsartan in heart failure pa tients previously untreated with an ACE inhibitor[J].Int J Cardiol,1998,65(3): 239-246.
[16]Krombach RS,Chair MJ,Hendrick JW,et al.Angiotensin converting enzym e inhibition,AT1 receptor inhibition,and combination therapy with pacing induc ed heart failure effects on left ventricular perfomance and regional blood flow patterns[J].Cardiovasc Res,1998,38(3):631-645.
, 百拇医药
[17]Spinale FG,Mukherjee R,Lannini JP,et al.Modulation of the renin-an giotensin pathway through enzyme inhibition and specific receptor blockade in pa cing-induced heart failure:Ⅱ.Effects on myocyte contractile processes[J].Cir culation,1997,96(7):2397-2406.
[18]Spinale FG,De Gasparo M,Whitebread S,et al.Modulation of the renin -angiotensin pathway through enzyme inhibition and specific receptor blockade i n pacing-induced heart failure:Ⅰ.effects on left ventricular performance and n eurohormonal systems[J].Circulation,1997,96(7):2385-2396.
, 百拇医药
[19]Ju H,Zhao S,Jassal DS,et al.Effect of AT1 receptor blockade on ca rdiac collagen remodeling after myocardial infarction[J].Cardiovasc Res,1997,3 5(2):223-232.
[20]Milauetz JJ,Raya TE,Johnson CS,et al.Survival ater myocardial infar ction in rats:captopril versus losartan[J].J Am Coll Cardiol,1996,27(3):714-7 19.
[21]Plum J,Bunten B,Nemeth R,et al.Effects of the angiotensin Ⅱ antago nist valsartan on blood pressure,proteinuria,and renal hemodynamics in patients with chronic renal failure and hypertension[J].J Am Soc Nephrol,1998,9(12):222 3-2234.
, 百拇医药
[22]Burrell LM,Johnston CI.Angiotensin Ⅱ receptor antagonists.Potentia l in patients with cardiovascular disease[J].Drugs,1997,10(6):421-434.
[23]Benz J,Oshrain C,Henry D,et al.Valsartan,a new angiotensin Ⅱ recep tor antagonist:a double-blind study comparing the incidence of cough with lisin opril and hydrochlorothiazide[J].J Clin Pharmacol,1997,37(2):101-107.
收稿日期：1999-06-24, http://www.100md.com