纤维蛋白-特异性溶栓剂和辅助治疗的作用机制
作者：陈在嘉
单位：陈在嘉(中国协和医科大学心血管病研究所，中国医学科学院阜外心血管病医院，北京100037)
关键词：纤维蛋白-特异性溶栓剂；抗血小板制剂；抗凝血酶制剂；作用机制
现代诊断与治疗000101 分类号：R 542.2+2；R 972+.6 文献标识码：A
文章编号：1001-8174(2000)01-0001-02
Action Mechanisms of Thrombolysis with Fibrin-Specific Thrombolytic Ag ents and Adjuvant Treatment
CHEN Zai-jia
, 百拇医药
(The Institute of Cardiovascular Disease and Fuw ai Hospital,CAMS & PUMC,Beijing 100037,China)
我国在80年代中期开始对急性心肌梗死采用溶栓治疗。溶栓剂多采用尿激酶和蛇毒制剂，少数用进口链激酶或重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)。适应证、治疗方法及疗效标准均不规范。在90年代组织了几组较大规模的临床试验，对尿激酶、链激酶、基因重组链激酶和rt-PA进行了系统的观察，对急性心肌梗死溶栓治疗推进了一大步。纤维蛋白特异型溶栓剂使血管再通快，通畅率高，能取得更好的效果。据悉我国已研制成rt-PA、单链尿激酶纤溶酶原激活剂(scu-PA)和葡激酶。希望在21世纪能将其批量生产投入临床应用，并进一步研制出我国独创的新的纤维蛋白特异溶栓剂。溶栓治疗辅助抗凝、抗血小板治疗，加强溶栓治疗的效果也是重要的一环，因此一并介绍他们的简要机制。
1 几种纤维蛋白特异型纤溶剂的机制[1，2]
, 百拇医药
1.1 组织型纤溶酶原激活剂(Tissue type-plasminogen activator,t-PA) t-PA是人体内一种丝氨酸类蛋白酶，t-PA存在于心脏、子宫、肺等组织中，血管内皮细胞是t-PA合成、贮存和释放的重要场所。已经证明组织中纤溶酶原激活剂与血管中及血液中的纤溶酶原激活剂其免疫学性质相同。
基因工程重组纤溶酶原激活剂(rt-PA)与天然的t-PA相似，但其本身对纤溶酶原激活作用很弱，而当纤维蛋白存在时，其激活纤溶酶原的作用明显加强。在血栓内，rt-PA与纤维蛋白有高度亲和力，从而对与纤维蛋白上的纤溶酶原也有较高亲和力和特异性，使纤溶酶原转变为纤溶酶，随之纤维蛋白溶解。因此rt-PA产生的纤溶过程是纤维蛋白相对特异性的，仅引起非常有限的全身纤溶酶原激活和纤维蛋白原溶解现象。rt-PA上的赖氨酸结合位点与纤维蛋白结合，其激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用要比激活循环中纤溶酶原快上千倍。rt-PA溶栓作用强而快。rt-PA在循环中很快被肝脏清除，rt-PA半衰期仅5分钟，故需采用静脉滴入持续给药法。本品无抗原性，不引起过敏反应。国外推荐rt-PA总剂量为100mg，先静脉注入10mg冲击量，然后在第一小时静脉滴入50mg，以后两小时共滴入40mg。后又采用加速给药法，起始用静脉注入冲击量15mg，继以0.75mg/kg持续30分钟和0.5mg/kg持续60分钟。90分钟时血管通畅率为81%(TIMI3级达到54%)[3]。我国小剂量rt-PA与尿激酶静脉溶栓治疗急性心肌梗死的对比研究(TUCC)中期结果的分析，153例患者应用rt-PA总量50mg，先静脉注入冲击量8mg，其余42mg在90分钟内滴入，90分钟造影血管通畅率为79.3%(TIMI3级为53.0%)。国外加速rt-PA与TUCC应用肝素方法相同。rt-PA剂量仅为西方用量的一半取得相同效果，TIMI3级是尿激酶对照组的两倍。故对国人推荐剂量总量为50mg[4]。国人rt-PA用量较低，除体重因素外，其他原因尚不明了。
, 百拇医药
1.2 Reteplase(r-PA) r-PA是一种新的重组纤溶酶原激活剂，包括t-PA环饼2区(Kringle2)及蛋白酶区域，无糖基化。半衰期较rt-PA长，约15分钟。可以静脉推注，1000万U，两次间隔为30分钟，比用rt-PA能更快地恢复冠状动脉血流。RAPID试验对比r-PA与rt-PA血管通畅率，前者1000万U，两次间隔30分钟，后者100mg加速给药法，r-PA与rt-PA对比，用药60分钟时通畅率(TIMI2～3级)分别为77.6%和66.3%(P=0.079)，90分钟时分别为85.2%和77.2%(P＝0.084)，60分钟时TIMI3级在r-PA组为51.0%，rt-PA组为32.7%(P<0.01)，在90分钟时为62.7%和49.0%(P＝0.019)，脑出血rt-PA组为2.6%，r-PA组为0%，其余出血并发症相似，说明r-PA较rt-PA使血管通畅快。
1.3 Lanetoplase(n-PA) n-PA是野生型t-PA突变体，分子结构缺乏指状及表皮生长因子区域，在非糖基部分117位增强了与纤维蛋白的结合。与t-PA比，n-PA增加血清中PAI-1活性更少，因而有助于溶栓效果。在TIMI试验，在603例发病6小时内的急性心肌梗死患者对比了4种不同剂量n-PA(15、30、60和120KU/kg)与t-PA加速给药法的疗效和安全性，TIMI3级和血管总通畅率，在n-PA两个最高剂量组均优于t-PA组，出血发生率也较低。大规模临床试验正在进行中。
, http://www.100md.com
1.4 TNK-组织型纤溶酶原激活剂(TNK-tPA) TNK-tPA是基因重组的t-PA，改变了t-PA三个部位[T103N,N117Q,KHRR(296-299)AAAA]产生的新分子。减慢了清除率，半衰期较rt-PA增长约5倍，可以静脉一次注入，对纤维蛋白更具特异性，因而更少使纤维蛋白原降解。TIMI10A试验，TNK-tPA一期初步试验结果，113例急性心肌梗死患者一次静脉注入30或50mg后，90分钟时，血管通畅率TIMI3级分别为59%和64%，血管总通畅率(TIMI2～3级)为85%，早期血管通畅率令人鼓舞。血浆纤维蛋白原仅降低了3%，说明TNK-tPA对纤维蛋白较特异。但还有待大宗临床试验的结果。
1.5 单链尿激酶纤溶酶原激活剂(scu-PA) 单链尿激酶(Prourokinase,pro-UK)1979年在人尿中发现，是双链尿激酶的前体，又称为尿激酶原。后采用基因工程重组合成。scu-PA本身是酶原，因而在血浆中无活性，比其他纤溶酶原激活剂更具有纤维蛋白选择性，但受输入剂量和速率的影响。当静脉输入40～60mg/hpro-UK在体循环中变成尿激酶仅极微量。另一方面pro-UK在血循环中不被抑制物所抑制。在血块处存在纤维蛋白，pro-UK选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原变成纤溶酶，使血栓溶解，在血栓局部pro-UK又可被激活成尿激酶，因而大大地增强了pro-UK纤溶效果。血管通畅快，再堵塞率低(约1%)。较高剂量80mg/h静脉输入，在血浆中pro-UK更易转变为尿激酶，pro-UK纤维蛋白特异性的优越性部分丧失。非糖基化重组pro-UK转变为尿激酶的敏感性稍高于糖基化者，主张剂量用40～70mg/60min静脉输入。pro-UK另一种不寻常的特点是在血液中被血小板吸引，血小板膜有一种新的膜受体与pro-UK的A链结合，可能延长其半衰期。
, 百拇医药
组织型纤溶酶原激活剂和scu-PA都是纤维蛋白特异性溶栓剂，但两者作用机制不同，纤溶酶原被t-PA激活是特异性和选择性地被纤维蛋白D片段促进，而纤溶酶原被pro-UK激活是被纤维蛋白E片段促进。两者合用对溶栓有协同作用，合用例数最多的一组是101例，先从静脉注入t-PA5～10mg负荷量，继以非糖基化重组的pro-UK40mg/h，共90分钟，90分钟时血管通畅率TIMI2～3级为77%，TIMI3级为60%。出血并发症限于穿刺部位，101例仅1例死亡。
1.6 葡激酶(Staphylokinase,SAK) 1908年，Much报道了金黄色葡萄球菌含有一种使血块溶解的复合物，称之为葡激酶。近年来应用基因重组葡激酶，是136个氨基酸单链多肽结构。SAK本身不是酶，不能直接使纤溶酶原转变成纤溶酶，SAK和纤溶酶原1∶1形成复合物，此复合物与纤溶酶原-链激酶复合物所不同的是在血浆中不存在纤维蛋白时很快被α2-抗纤溶酶所抑制，因此在体外循环中避免了纤溶酶原激活和消耗及周身纤溶状态。被α2-抗纤溶酶抑制时，SAK可从复合物中分离出来，再与其他纤溶酶原分子形成复合物。当存在纤维蛋白时，在纤维蛋白表面可以激活纤溶酶原，然而α2-抗纤溶酶的抑制作用则延迟>100倍。在SAK，α2-抗纤溶酶及纤维蛋白分子间的作用赋予SAK纤维蛋白选择性的独特机制。缺乏纤维蛋白时，纤溶酶原不被葡激酶激活，推测由于α2-抗纤溶酶防止了有活性的SAK-纤溶酶复合物的产生。在纤维蛋白表面，微量的纤溶酶存在，即形成有活性的SAK-纤溶酶复合物，通过与纤溶酶分子的赖氨酸结合位点，同时保护了被α2-纤溶酶迅速抑制。在纤维蛋白表面形成有活性SAK-纤溶酶(原)复合物是SAK纤维蛋白特异性的基础。SAK与链激酶不同，对富含血小板的血栓也有溶栓作用。SAK对血浆中收缩或机械性挤压的血块也证明有溶栓作用，但对链激酶无作用。后者无溶栓能力，可能被解释为血块伴有的纤溶酶原随血块收缩或挤压后丢失，但SAK节约的循环中纤溶酶原能充实到血块中来，随后被激活，此特性极为重要。血小板有助于再堵塞，因为血块中富有血小板，结合血块收缩和栓龄增长，原传统的溶栓剂溶栓作用则受限，SAK则有其优越性。SAK不利的方面，如链激酶一样也有抗原性。
, http://www.100md.com
多中心随机试验(STARtrial)对100例急性心肌梗死患者，观察了SAK不同剂量和rt-PA加速和体重调节给药法对比血管通畅率的效果。90分钟血管通畅率(TIMI3级)：152例rt-PA组为58%，SAK组，前25例静脉给药10mg/30min，后23例20mg/30min则分别为50%和74%。SAK20mg剂量者通畅率高于10mg剂量者，和rt-PA组比，无统计学意义，可能因例数太少之故。SAK组保持血浆纤维蛋白原、纤溶酶原及α2-抗纤溶酶无有意义地降低，在rt-PA组上述指标则降低较明显，说明SAK较rt-PA有高度纤维蛋白特异性。印度报道102例急性心肌梗死应用SAK15mg静注两次，间隔30分钟与rt-PA对比，90分钟时血管通畅率(TIMI3级)分别为68%和57%(P=NS)，用SAK两周后，有75%的患者在血液中出现抗葡激酶免疫球蛋白G。
2 溶栓辅助抗凝和抗血小板治疗[5]
现已广泛证明血栓溶解同时出现血栓形成，免疫组织化学染色发现在病理性血栓内部激活的凝血酶结合到纤维蛋白和纤维蛋白降解产物上。溶栓治疗后残留的附壁血栓可能其表面纤维蛋白-结合凝血酶，因而有高度致血栓的活性，甚至比动脉壁深层损伤致血栓作用更强。加上血栓溶解时形成纤溶酶激活凝血因子Ⅴ，通过凝血酶原激酶复合体(Prothromb inase complex)，有助于加速凝血酶的形成。因而在溶栓治疗中应采用抗凝血酶制剂。应用尿激酶及链激酶非纤维蛋白特异性溶栓剂时，因在血循环中激活纤溶酶原形成纤溶酶可使部 分凝血因子降解，故溶栓治疗后使用抗凝药物前应观察患者凝血状态，根据情况使用，以免引起出血。在血栓溶解过程中，许多研究已证明血小板直接被溶栓剂激活或间接通过凝血酶或纤溶酶间接激活。另外，链激酶形成抗体也可使血小板聚集。在溶栓剂前应用抗血小板制剂，充分抑制血小板功能。
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血栓溶解时由于凝血酶和血小板激活，因而与血栓形成两方面是对立的、动态的和同时进行的过程，抑制其一方面则增强另一方面。辅助抗凝治疗和抗血小板治疗，特别是二者合用有 助于持续溶栓效果，减少残余血栓，防止再堵塞。
作者简介：陈在嘉(1928-)，女，江西人，第四军医学院毕业。中国医学科学院、中国协和医科大学、阜外心血管病医院心血管病研究所主任医师，教授，博士生导师，从事心血管病医、教、研工作已40余年。
参考文献：
[1]Topol EJ.Acute Coronary Syndromes[M].New York*Basel*Hon g Kong:Macel Dekker,Inc,1998.145-192.
[2]Sasahara AA,Loscalzo J.New Therapeutic Agents in Thrombosis and Thro mbolysis[M].New York*Basel*Hong Kong:Macel Dekker,Inc,1997.475-511.
, http://www.100md.com
[3]The GUSTO Angiographic Investigators.The effects of tissue plasminog en activator,streptokinase or both on coronary-artery patency,ventricular funct ion,and survival after acute myocardial infarction[J].N Engl J Med,1993,329:16 15-1622.
[4]重组组织型纤溶酶原激活剂与尿激酶对比研究组.国人小剂量重组组织型纤溶 酶原激活剂与尿激酶治疗急性心肌梗塞随机对照研究[J].中华心血管病杂志，1999，27(3 )：174-179.
[5]Gersh BJ,Rahimtoola SH.Acute Myocardial Infarction[M].Second Editi on.New York:Charpman and Hall International Thomson Publishing,1997.472-501.
收稿日期：1999-10-22, 百拇医药
单位：陈在嘉(中国协和医科大学心血管病研究所，中国医学科学院阜外心血管病医院，北京100037)
关键词：纤维蛋白-特异性溶栓剂；抗血小板制剂；抗凝血酶制剂；作用机制
现代诊断与治疗000101 分类号：R 542.2+2；R 972+.6 文献标识码：A
文章编号：1001-8174(2000)01-0001-02
Action Mechanisms of Thrombolysis with Fibrin-Specific Thrombolytic Ag ents and Adjuvant Treatment
CHEN Zai-jia
, 百拇医药
(The Institute of Cardiovascular Disease and Fuw ai Hospital,CAMS & PUMC,Beijing 100037,China)
我国在80年代中期开始对急性心肌梗死采用溶栓治疗。溶栓剂多采用尿激酶和蛇毒制剂，少数用进口链激酶或重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)。适应证、治疗方法及疗效标准均不规范。在90年代组织了几组较大规模的临床试验，对尿激酶、链激酶、基因重组链激酶和rt-PA进行了系统的观察，对急性心肌梗死溶栓治疗推进了一大步。纤维蛋白特异型溶栓剂使血管再通快，通畅率高，能取得更好的效果。据悉我国已研制成rt-PA、单链尿激酶纤溶酶原激活剂(scu-PA)和葡激酶。希望在21世纪能将其批量生产投入临床应用，并进一步研制出我国独创的新的纤维蛋白特异溶栓剂。溶栓治疗辅助抗凝、抗血小板治疗，加强溶栓治疗的效果也是重要的一环，因此一并介绍他们的简要机制。
1 几种纤维蛋白特异型纤溶剂的机制[1，2]
, 百拇医药
1.1 组织型纤溶酶原激活剂(Tissue type-plasminogen activator,t-PA) t-PA是人体内一种丝氨酸类蛋白酶，t-PA存在于心脏、子宫、肺等组织中，血管内皮细胞是t-PA合成、贮存和释放的重要场所。已经证明组织中纤溶酶原激活剂与血管中及血液中的纤溶酶原激活剂其免疫学性质相同。
基因工程重组纤溶酶原激活剂(rt-PA)与天然的t-PA相似，但其本身对纤溶酶原激活作用很弱，而当纤维蛋白存在时，其激活纤溶酶原的作用明显加强。在血栓内，rt-PA与纤维蛋白有高度亲和力，从而对与纤维蛋白上的纤溶酶原也有较高亲和力和特异性，使纤溶酶原转变为纤溶酶，随之纤维蛋白溶解。因此rt-PA产生的纤溶过程是纤维蛋白相对特异性的，仅引起非常有限的全身纤溶酶原激活和纤维蛋白原溶解现象。rt-PA上的赖氨酸结合位点与纤维蛋白结合，其激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用要比激活循环中纤溶酶原快上千倍。rt-PA溶栓作用强而快。rt-PA在循环中很快被肝脏清除，rt-PA半衰期仅5分钟，故需采用静脉滴入持续给药法。本品无抗原性，不引起过敏反应。国外推荐rt-PA总剂量为100mg，先静脉注入10mg冲击量，然后在第一小时静脉滴入50mg，以后两小时共滴入40mg。后又采用加速给药法，起始用静脉注入冲击量15mg，继以0.75mg/kg持续30分钟和0.5mg/kg持续60分钟。90分钟时血管通畅率为81%(TIMI3级达到54%)[3]。我国小剂量rt-PA与尿激酶静脉溶栓治疗急性心肌梗死的对比研究(TUCC)中期结果的分析，153例患者应用rt-PA总量50mg，先静脉注入冲击量8mg，其余42mg在90分钟内滴入，90分钟造影血管通畅率为79.3%(TIMI3级为53.0%)。国外加速rt-PA与TUCC应用肝素方法相同。rt-PA剂量仅为西方用量的一半取得相同效果，TIMI3级是尿激酶对照组的两倍。故对国人推荐剂量总量为50mg[4]。国人rt-PA用量较低，除体重因素外，其他原因尚不明了。
, 百拇医药
1.2 Reteplase(r-PA) r-PA是一种新的重组纤溶酶原激活剂，包括t-PA环饼2区(Kringle2)及蛋白酶区域，无糖基化。半衰期较rt-PA长，约15分钟。可以静脉推注，1000万U，两次间隔为30分钟，比用rt-PA能更快地恢复冠状动脉血流。RAPID试验对比r-PA与rt-PA血管通畅率，前者1000万U，两次间隔30分钟，后者100mg加速给药法，r-PA与rt-PA对比，用药60分钟时通畅率(TIMI2～3级)分别为77.6%和66.3%(P=0.079)，90分钟时分别为85.2%和77.2%(P＝0.084)，60分钟时TIMI3级在r-PA组为51.0%，rt-PA组为32.7%(P<0.01)，在90分钟时为62.7%和49.0%(P＝0.019)，脑出血rt-PA组为2.6%，r-PA组为0%，其余出血并发症相似，说明r-PA较rt-PA使血管通畅快。
1.3 Lanetoplase(n-PA) n-PA是野生型t-PA突变体，分子结构缺乏指状及表皮生长因子区域，在非糖基部分117位增强了与纤维蛋白的结合。与t-PA比，n-PA增加血清中PAI-1活性更少，因而有助于溶栓效果。在TIMI试验，在603例发病6小时内的急性心肌梗死患者对比了4种不同剂量n-PA(15、30、60和120KU/kg)与t-PA加速给药法的疗效和安全性，TIMI3级和血管总通畅率，在n-PA两个最高剂量组均优于t-PA组，出血发生率也较低。大规模临床试验正在进行中。
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1.4 TNK-组织型纤溶酶原激活剂(TNK-tPA) TNK-tPA是基因重组的t-PA，改变了t-PA三个部位[T103N,N117Q,KHRR(296-299)AAAA]产生的新分子。减慢了清除率，半衰期较rt-PA增长约5倍，可以静脉一次注入，对纤维蛋白更具特异性，因而更少使纤维蛋白原降解。TIMI10A试验，TNK-tPA一期初步试验结果，113例急性心肌梗死患者一次静脉注入30或50mg后，90分钟时，血管通畅率TIMI3级分别为59%和64%，血管总通畅率(TIMI2～3级)为85%，早期血管通畅率令人鼓舞。血浆纤维蛋白原仅降低了3%，说明TNK-tPA对纤维蛋白较特异。但还有待大宗临床试验的结果。
1.5 单链尿激酶纤溶酶原激活剂(scu-PA) 单链尿激酶(Prourokinase,pro-UK)1979年在人尿中发现，是双链尿激酶的前体，又称为尿激酶原。后采用基因工程重组合成。scu-PA本身是酶原，因而在血浆中无活性，比其他纤溶酶原激活剂更具有纤维蛋白选择性，但受输入剂量和速率的影响。当静脉输入40～60mg/hpro-UK在体循环中变成尿激酶仅极微量。另一方面pro-UK在血循环中不被抑制物所抑制。在血块处存在纤维蛋白，pro-UK选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原变成纤溶酶，使血栓溶解，在血栓局部pro-UK又可被激活成尿激酶，因而大大地增强了pro-UK纤溶效果。血管通畅快，再堵塞率低(约1%)。较高剂量80mg/h静脉输入，在血浆中pro-UK更易转变为尿激酶，pro-UK纤维蛋白特异性的优越性部分丧失。非糖基化重组pro-UK转变为尿激酶的敏感性稍高于糖基化者，主张剂量用40～70mg/60min静脉输入。pro-UK另一种不寻常的特点是在血液中被血小板吸引，血小板膜有一种新的膜受体与pro-UK的A链结合，可能延长其半衰期。
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组织型纤溶酶原激活剂和scu-PA都是纤维蛋白特异性溶栓剂，但两者作用机制不同，纤溶酶原被t-PA激活是特异性和选择性地被纤维蛋白D片段促进，而纤溶酶原被pro-UK激活是被纤维蛋白E片段促进。两者合用对溶栓有协同作用，合用例数最多的一组是101例，先从静脉注入t-PA5～10mg负荷量，继以非糖基化重组的pro-UK40mg/h，共90分钟，90分钟时血管通畅率TIMI2～3级为77%，TIMI3级为60%。出血并发症限于穿刺部位，101例仅1例死亡。
1.6 葡激酶(Staphylokinase,SAK) 1908年，Much报道了金黄色葡萄球菌含有一种使血块溶解的复合物，称之为葡激酶。近年来应用基因重组葡激酶，是136个氨基酸单链多肽结构。SAK本身不是酶，不能直接使纤溶酶原转变成纤溶酶，SAK和纤溶酶原1∶1形成复合物，此复合物与纤溶酶原-链激酶复合物所不同的是在血浆中不存在纤维蛋白时很快被α2-抗纤溶酶所抑制，因此在体外循环中避免了纤溶酶原激活和消耗及周身纤溶状态。被α2-抗纤溶酶抑制时，SAK可从复合物中分离出来，再与其他纤溶酶原分子形成复合物。当存在纤维蛋白时，在纤维蛋白表面可以激活纤溶酶原，然而α2-抗纤溶酶的抑制作用则延迟>100倍。在SAK，α2-抗纤溶酶及纤维蛋白分子间的作用赋予SAK纤维蛋白选择性的独特机制。缺乏纤维蛋白时，纤溶酶原不被葡激酶激活，推测由于α2-抗纤溶酶防止了有活性的SAK-纤溶酶复合物的产生。在纤维蛋白表面，微量的纤溶酶存在，即形成有活性的SAK-纤溶酶复合物，通过与纤溶酶分子的赖氨酸结合位点，同时保护了被α2-纤溶酶迅速抑制。在纤维蛋白表面形成有活性SAK-纤溶酶(原)复合物是SAK纤维蛋白特异性的基础。SAK与链激酶不同，对富含血小板的血栓也有溶栓作用。SAK对血浆中收缩或机械性挤压的血块也证明有溶栓作用，但对链激酶无作用。后者无溶栓能力，可能被解释为血块伴有的纤溶酶原随血块收缩或挤压后丢失，但SAK节约的循环中纤溶酶原能充实到血块中来，随后被激活，此特性极为重要。血小板有助于再堵塞，因为血块中富有血小板，结合血块收缩和栓龄增长，原传统的溶栓剂溶栓作用则受限，SAK则有其优越性。SAK不利的方面，如链激酶一样也有抗原性。
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多中心随机试验(STARtrial)对100例急性心肌梗死患者，观察了SAK不同剂量和rt-PA加速和体重调节给药法对比血管通畅率的效果。90分钟血管通畅率(TIMI3级)：152例rt-PA组为58%，SAK组，前25例静脉给药10mg/30min，后23例20mg/30min则分别为50%和74%。SAK20mg剂量者通畅率高于10mg剂量者，和rt-PA组比，无统计学意义，可能因例数太少之故。SAK组保持血浆纤维蛋白原、纤溶酶原及α2-抗纤溶酶无有意义地降低，在rt-PA组上述指标则降低较明显，说明SAK较rt-PA有高度纤维蛋白特异性。印度报道102例急性心肌梗死应用SAK15mg静注两次，间隔30分钟与rt-PA对比，90分钟时血管通畅率(TIMI3级)分别为68%和57%(P=NS)，用SAK两周后，有75%的患者在血液中出现抗葡激酶免疫球蛋白G。
2 溶栓辅助抗凝和抗血小板治疗[5]
现已广泛证明血栓溶解同时出现血栓形成，免疫组织化学染色发现在病理性血栓内部激活的凝血酶结合到纤维蛋白和纤维蛋白降解产物上。溶栓治疗后残留的附壁血栓可能其表面纤维蛋白-结合凝血酶，因而有高度致血栓的活性，甚至比动脉壁深层损伤致血栓作用更强。加上血栓溶解时形成纤溶酶激活凝血因子Ⅴ，通过凝血酶原激酶复合体(Prothromb inase complex)，有助于加速凝血酶的形成。因而在溶栓治疗中应采用抗凝血酶制剂。应用尿激酶及链激酶非纤维蛋白特异性溶栓剂时，因在血循环中激活纤溶酶原形成纤溶酶可使部 分凝血因子降解，故溶栓治疗后使用抗凝药物前应观察患者凝血状态，根据情况使用，以免引起出血。在血栓溶解过程中，许多研究已证明血小板直接被溶栓剂激活或间接通过凝血酶或纤溶酶间接激活。另外，链激酶形成抗体也可使血小板聚集。在溶栓剂前应用抗血小板制剂，充分抑制血小板功能。
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血栓溶解时由于凝血酶和血小板激活，因而与血栓形成两方面是对立的、动态的和同时进行的过程，抑制其一方面则增强另一方面。辅助抗凝治疗和抗血小板治疗，特别是二者合用有 助于持续溶栓效果，减少残余血栓，防止再堵塞。
作者简介：陈在嘉(1928-)，女，江西人，第四军医学院毕业。中国医学科学院、中国协和医科大学、阜外心血管病医院心血管病研究所主任医师，教授，博士生导师，从事心血管病医、教、研工作已40余年。
参考文献：
[1]Topol EJ.Acute Coronary Syndromes[M].New York*Basel*Hon g Kong:Macel Dekker,Inc,1998.145-192.
[2]Sasahara AA,Loscalzo J.New Therapeutic Agents in Thrombosis and Thro mbolysis[M].New York*Basel*Hong Kong:Macel Dekker,Inc,1997.475-511.
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[3]The GUSTO Angiographic Investigators.The effects of tissue plasminog en activator,streptokinase or both on coronary-artery patency,ventricular funct ion,and survival after acute myocardial infarction[J].N Engl J Med,1993,329:16 15-1622.
[4]重组组织型纤溶酶原激活剂与尿激酶对比研究组.国人小剂量重组组织型纤溶 酶原激活剂与尿激酶治疗急性心肌梗塞随机对照研究[J].中华心血管病杂志，1999，27(3 )：174-179.
[5]Gersh BJ,Rahimtoola SH.Acute Myocardial Infarction[M].Second Editi on.New York:Charpman and Hall International Thomson Publishing,1997.472-501.
收稿日期：1999-10-22, 百拇医药