环孢素A早期肾毒性与急性排斥反应的临床鉴别
作者：钟一鸣 李珲 张庭松
单位：昆明市延安医院泌尿外科 昆明，650051
关键词：肾移植；环孢素A；药物毒性；移植物
临床泌尿外科杂志000110 摘 要：目的：鉴别肾移植术后环孢素A(CsA)早期肾毒性与急性排斥反应(AR)。方法：比较CsA早期肾毒性与AR在临床表现、有关生化指标及CsA血药浓度方面的不同。结果：4例 CsA早期肾毒性与10例AR分别通过降低CsA用量及抗排斥治疗，移植肾功能恢复正常。结论：临床鉴别CsA早期肾毒性及AR较为困难，但可以根据两者临床表现、有关生化指标及CsA血药浓度的不同进行初步鉴别。此外，还可以通过检测患者肾功能对减少CsA剂量或增加免疫抑制剂的反应，进行诊断性治疗。
Clinical differentiation between early nephrotoxicity of cyclosporine A and acute rejection
, 百拇医药
ZHONG Yi-ming LI Hui ZHONG Tin-song
(Department of Urology, Yan′an Hospital,Kunming，650051)
Abstract：Purpose：To clinically differentiate early nephrotoxicity of CyclosporineA (CsA) after renal transplantation from acute rejection.Methods：Clinic presentation,related biochemical index and blood concentration of CsA in nephrotoxicity of CsA and acute rejection were compared.Results：The function of transplanted kidneys recovered in 4 cases of nephrotoxicity of CsA with CsA dosage decrease and in 10 cases of acute rejection with anti-rejection. Conclusions：It′s very difficult to differentiate nephrotoxicity of CsA from acute rejection in clinic.Combining with clinic presentation,related biochemical index and blood concentration of CsA, primary differentiation can be made. Otherwise diagnostic treatment can be uesd by observing the reaction of renal function to CsA dosage decrease or immunosuppressant agent increase.
, 百拇医药
Key words：Kidney transplantation Cyclosporin A Drug toxicity Graft rejection▲
环孢素A(CsA)肾毒性已有许多报道，但早期肾毒性报道尚少。我院从1987年以来，采用CsA、硫唑嘌呤(Aza)及泼尼松(Pred)治疗肾移植术后患者80例，发生急性排斥反应(AR)10例，占12.5%；发生早期肾毒性4例，占5.0%。现报告如下。
1 资料与方法
CsA早期肾毒性4例，年龄40～48岁，平均46岁。术后第3天开始服用CsA、Aza及Pred，CsA起始剂量9～10 mg.kg-1.d-1，量大时为11 mg.kg-1.d-1。CsA肾毒性发生时间：3例发生于术后7～9 d，1例发生于术后31 d，平均13 d。CsA血药浓度：1例正常，2例为正常值高限，1例高于正常值。无发热，无移植肾区疼痛及肿大。日尿量平均减少30%，日血肌酐平均升高22.8 μmol/L，日尿素氮平均上升2.4 mmol/L。按AR给甲基泼尼松龙400 mg/d，冲击治疗，并加大CsA用量，症状不缓解，减量或停用CsA后，尿量增加，血肌酐值下降。
, http://www.100md.com
AR 10例，年龄24～46岁，平均34.5岁。CsA起始剂量8 mg.kg-1.d-1，以后逐渐减量。发生时间为术后7～83 d，平均18.3 d。CsA血药浓度4例为正常值低限，2例低于正常，3例正常，1例为正常值高限。常伴发热、移植肾区疼痛及肿大。日尿量平均减少68%，日血肌酐平均上升88.4 μmol/L，日尿素氮平均上升3.1 mmol/L。经甲基泼尼松龙冲击治疗和加大CsA用量后，尿量增加，血肌酐值下降。
2 结果
4例CsA早期肾毒性患者中，3例减少CsA用量至8 mg.kg-1.d-1以下，甚至停用1～2次后，血肌酐值下降为正常，尿量增加。1例按AR处理，增加CsA至11 mg.kg-1.d-1，尿量逐渐减少为少尿，血肌酐值逐渐升高，停用CsA，并血液透析两次，尿量逐渐增加，血肌酐值也逐渐降为正常。CsA按6 mg.kg-1.d-1服用，复查CsA血药浓度，3例在正常值范围，1例为正常值高限。
, 百拇医药
10例AR患者，经加大CsA用量并给激素冲击治疗后，体温正常，移植肾区疼痛缓解，尿量增加到正常，血肌酐值也降为正常。复查CsA血药浓度，5例正常，3例为正常值低限，2例为正常值高限。
3 讨论
通过治疗窗监测CsA血药浓度是十分客观的指标，有明显的临床意义。但是在调整CsA剂量时，应考虑到血药浓度受患者吸收、代谢、其他药物相互作用等多种因素的影响，个体差异非常大，所以还应结合临床及其他检验指标进行CsA剂量调整〔1〕。文献报道正常组、CsA中毒组及AR组的CsA血药浓度值范围相互均有不同程度的重叠。若移植肾在用CsA前或用CsA的同时已受到损害，如冷、热缺血时间过长及发生免疫学反应等，移植肾对CsA毒性则更敏感，引起CsA中毒的浓度值偏低〔2〕。因此，依靠临床表现及有关生化指标并结合CsA血药浓度鉴别诊断CsA早期肾毒性与AR就显得尤为重要。
, 百拇医药 临床上鉴别AR与CsA早期肾毒性常常是很困难的。Kahan提出的临床鉴别标准有一定参考价值：CsA早期肾毒性时尿量减少程度<25%，血肌酐值升高幅度<25%，而且进展缓慢；而AR时尿量减少程度>50%，血肌酐值升高幅度>50%，而且升高迅速〔3〕。本组4例 CsA早期肾毒性与10例AR血肌酐值升高幅度及速度有明显不同，尿量减少程度也大不相同。因病例数所限，未做统计学资料分析。当患者出现少尿或尿量减少超过50%，伴发热，移植肾区肿大、疼痛，血肌酐值升幅>80 μmol/L或升高迅速，而CsA血药浓度低于正常值或为正常值低限，则有助于AR的诊断。当患者尿量减少<30%，血肌酐值升幅<30 μmol/L或升高缓慢，无发热，无移植肾区肿大、疼痛，CsA血药浓度高于正常值或为正常值高限，则应多考虑CsA早期肾毒性的发生。此外，通过检测患者肾功能对减少CsA剂量或增加免疫抑制剂的反应，进行诊断性治疗，也是鉴别CsA早期肾毒性与AR的有效方法。
CsA早期肾毒性的预防，首先要尽可能缩短供肾热缺血时间，取肾时避免不必要的牵拉挤压肾脏或过多分离肾周围组织，减少移植肾无功能的发生率。其次要避免使用增加CsA肾毒性的药物，联合用药可降低CsA剂量，一般起始剂量不宜大于8 mg.kg-1.d-1。新山地明(neoral)吸收不受摄入食物的影响，生物利用度高，其个体间和个体内差异显著低于山地明，使用量比山地明低20%，可减少肾毒性的发生。Wilson等〔4〕应用钙离子通道阻滞剂与CsA合用，可减轻CsA肾毒性。Jao等〔5〕发现血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂巯甲丙脯酸能防止CsA引起的血管紧张素Ⅱ释放增加。给肾移植患者服用巯甲丙脯酸及苯那普利(长效钙离子通道阻滞剂)，扩张入球小动脉，能有效控制术后高血压并减低CsA早期肾毒性的发生。
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CsA早期肾毒性具有迅速可逆的特点，若减少CsA剂量肾功能就可能恢复。当CsA早期肾毒性与AR通过临床表现、有关生化指标及CsA血药浓度都难以鉴别时，可先按AR处理，其次再考虑CsA早期肾毒性。■
参考文献:
[1]任军，李灿明，徐琴君，等.14 396例血清环孢素A浓度测定.中华泌尿外科杂志，1991，12：343～344
[2]任军，徐琴君，谢桐，等.肾移植后单克隆多克隆抗体监测环孢素A血清浓度的经验.中华器官移植杂志，1990，11：129～131
[3]Howard R J.Definition,diagnosis,and treatment of acute kidney rejection the first 30 days.Transplant Proc,1986,18:92～103
, http://www.100md.com
[4]Wilson P D,Hreniuk D.Nephrotoxicity of cyclosporine in renal tubule cultures and attenuation by calcium restriction.Transplant Proc,1988,20:709～711
[5]Jao S,Waltzer W,Arbeit L A.Acute cyclosproin induced decrease in GFR is mediated by changes in renal blood flow (RBF) and renal vascular resistance (RVR).Kidney Int,1986,29:431～431
收稿日期：1999-01-25, http://www.100md.com
单位：昆明市延安医院泌尿外科 昆明，650051
关键词：肾移植；环孢素A；药物毒性；移植物
临床泌尿外科杂志000110 摘 要：目的：鉴别肾移植术后环孢素A(CsA)早期肾毒性与急性排斥反应(AR)。方法：比较CsA早期肾毒性与AR在临床表现、有关生化指标及CsA血药浓度方面的不同。结果：4例 CsA早期肾毒性与10例AR分别通过降低CsA用量及抗排斥治疗，移植肾功能恢复正常。结论：临床鉴别CsA早期肾毒性及AR较为困难，但可以根据两者临床表现、有关生化指标及CsA血药浓度的不同进行初步鉴别。此外，还可以通过检测患者肾功能对减少CsA剂量或增加免疫抑制剂的反应，进行诊断性治疗。
Clinical differentiation between early nephrotoxicity of cyclosporine A and acute rejection
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ZHONG Yi-ming LI Hui ZHONG Tin-song
(Department of Urology, Yan′an Hospital,Kunming，650051)
Abstract：Purpose：To clinically differentiate early nephrotoxicity of CyclosporineA (CsA) after renal transplantation from acute rejection.Methods：Clinic presentation,related biochemical index and blood concentration of CsA in nephrotoxicity of CsA and acute rejection were compared.Results：The function of transplanted kidneys recovered in 4 cases of nephrotoxicity of CsA with CsA dosage decrease and in 10 cases of acute rejection with anti-rejection. Conclusions：It′s very difficult to differentiate nephrotoxicity of CsA from acute rejection in clinic.Combining with clinic presentation,related biochemical index and blood concentration of CsA, primary differentiation can be made. Otherwise diagnostic treatment can be uesd by observing the reaction of renal function to CsA dosage decrease or immunosuppressant agent increase.
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Key words：Kidney transplantation Cyclosporin A Drug toxicity Graft rejection▲
环孢素A(CsA)肾毒性已有许多报道，但早期肾毒性报道尚少。我院从1987年以来，采用CsA、硫唑嘌呤(Aza)及泼尼松(Pred)治疗肾移植术后患者80例，发生急性排斥反应(AR)10例，占12.5%；发生早期肾毒性4例，占5.0%。现报告如下。
1 资料与方法
CsA早期肾毒性4例，年龄40～48岁，平均46岁。术后第3天开始服用CsA、Aza及Pred，CsA起始剂量9～10 mg.kg-1.d-1，量大时为11 mg.kg-1.d-1。CsA肾毒性发生时间：3例发生于术后7～9 d，1例发生于术后31 d，平均13 d。CsA血药浓度：1例正常，2例为正常值高限，1例高于正常值。无发热，无移植肾区疼痛及肿大。日尿量平均减少30%，日血肌酐平均升高22.8 μmol/L，日尿素氮平均上升2.4 mmol/L。按AR给甲基泼尼松龙400 mg/d，冲击治疗，并加大CsA用量，症状不缓解，减量或停用CsA后，尿量增加，血肌酐值下降。
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AR 10例，年龄24～46岁，平均34.5岁。CsA起始剂量8 mg.kg-1.d-1，以后逐渐减量。发生时间为术后7～83 d，平均18.3 d。CsA血药浓度4例为正常值低限，2例低于正常，3例正常，1例为正常值高限。常伴发热、移植肾区疼痛及肿大。日尿量平均减少68%，日血肌酐平均上升88.4 μmol/L，日尿素氮平均上升3.1 mmol/L。经甲基泼尼松龙冲击治疗和加大CsA用量后，尿量增加，血肌酐值下降。
2 结果
4例CsA早期肾毒性患者中，3例减少CsA用量至8 mg.kg-1.d-1以下，甚至停用1～2次后，血肌酐值下降为正常，尿量增加。1例按AR处理，增加CsA至11 mg.kg-1.d-1，尿量逐渐减少为少尿，血肌酐值逐渐升高，停用CsA，并血液透析两次，尿量逐渐增加，血肌酐值也逐渐降为正常。CsA按6 mg.kg-1.d-1服用，复查CsA血药浓度，3例在正常值范围，1例为正常值高限。
, 百拇医药
10例AR患者，经加大CsA用量并给激素冲击治疗后，体温正常，移植肾区疼痛缓解，尿量增加到正常，血肌酐值也降为正常。复查CsA血药浓度，5例正常，3例为正常值低限，2例为正常值高限。
3 讨论
通过治疗窗监测CsA血药浓度是十分客观的指标，有明显的临床意义。但是在调整CsA剂量时，应考虑到血药浓度受患者吸收、代谢、其他药物相互作用等多种因素的影响，个体差异非常大，所以还应结合临床及其他检验指标进行CsA剂量调整〔1〕。文献报道正常组、CsA中毒组及AR组的CsA血药浓度值范围相互均有不同程度的重叠。若移植肾在用CsA前或用CsA的同时已受到损害，如冷、热缺血时间过长及发生免疫学反应等，移植肾对CsA毒性则更敏感，引起CsA中毒的浓度值偏低〔2〕。因此，依靠临床表现及有关生化指标并结合CsA血药浓度鉴别诊断CsA早期肾毒性与AR就显得尤为重要。
, 百拇医药 临床上鉴别AR与CsA早期肾毒性常常是很困难的。Kahan提出的临床鉴别标准有一定参考价值：CsA早期肾毒性时尿量减少程度<25%，血肌酐值升高幅度<25%，而且进展缓慢；而AR时尿量减少程度>50%，血肌酐值升高幅度>50%，而且升高迅速〔3〕。本组4例 CsA早期肾毒性与10例AR血肌酐值升高幅度及速度有明显不同，尿量减少程度也大不相同。因病例数所限，未做统计学资料分析。当患者出现少尿或尿量减少超过50%，伴发热，移植肾区肿大、疼痛，血肌酐值升幅>80 μmol/L或升高迅速，而CsA血药浓度低于正常值或为正常值低限，则有助于AR的诊断。当患者尿量减少<30%，血肌酐值升幅<30 μmol/L或升高缓慢，无发热，无移植肾区肿大、疼痛，CsA血药浓度高于正常值或为正常值高限，则应多考虑CsA早期肾毒性的发生。此外，通过检测患者肾功能对减少CsA剂量或增加免疫抑制剂的反应，进行诊断性治疗，也是鉴别CsA早期肾毒性与AR的有效方法。
CsA早期肾毒性的预防，首先要尽可能缩短供肾热缺血时间，取肾时避免不必要的牵拉挤压肾脏或过多分离肾周围组织，减少移植肾无功能的发生率。其次要避免使用增加CsA肾毒性的药物，联合用药可降低CsA剂量，一般起始剂量不宜大于8 mg.kg-1.d-1。新山地明(neoral)吸收不受摄入食物的影响，生物利用度高，其个体间和个体内差异显著低于山地明，使用量比山地明低20%，可减少肾毒性的发生。Wilson等〔4〕应用钙离子通道阻滞剂与CsA合用，可减轻CsA肾毒性。Jao等〔5〕发现血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂巯甲丙脯酸能防止CsA引起的血管紧张素Ⅱ释放增加。给肾移植患者服用巯甲丙脯酸及苯那普利(长效钙离子通道阻滞剂)，扩张入球小动脉，能有效控制术后高血压并减低CsA早期肾毒性的发生。
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CsA早期肾毒性具有迅速可逆的特点，若减少CsA剂量肾功能就可能恢复。当CsA早期肾毒性与AR通过临床表现、有关生化指标及CsA血药浓度都难以鉴别时，可先按AR处理，其次再考虑CsA早期肾毒性。■
参考文献:
[1]任军，李灿明，徐琴君，等.14 396例血清环孢素A浓度测定.中华泌尿外科杂志，1991，12：343～344
[2]任军，徐琴君，谢桐，等.肾移植后单克隆多克隆抗体监测环孢素A血清浓度的经验.中华器官移植杂志，1990，11：129～131
[3]Howard R J.Definition,diagnosis,and treatment of acute kidney rejection the first 30 days.Transplant Proc,1986,18:92～103
, http://www.100md.com
[4]Wilson P D,Hreniuk D.Nephrotoxicity of cyclosporine in renal tubule cultures and attenuation by calcium restriction.Transplant Proc,1988,20:709～711
[5]Jao S,Waltzer W,Arbeit L A.Acute cyclosproin induced decrease in GFR is mediated by changes in renal blood flow (RBF) and renal vascular resistance (RVR).Kidney Int,1986,29:431～431
收稿日期：1999-01-25, http://www.100md.com