复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病疗效分析
作者：向阳 黄世林 郭爱霞 王秋娥 张晨 颜晋安 陈爱萍
单位：向阳(中国人民解放军中医血液病专科中心(大连，116021))；黄世林(中国人民解放军中医血液病专科中心(大连，116021))；郭爱霞(中国人民解放军中医血液病专科中心(大连，116021))；王秋娥(中国人民解放军中医血液病专科中心(大连，116021))；张晨(中国人民解放军中医血液病专科中心(大连，116021))；颜晋安(中国人民解放军中医血液病专科中心(大连，116021))；陈爱萍(中国人民解放军中医血液病专科中心(大连，116021))
关键词：白血病，急性/早幼粒细胞；复方黄黛片；雄黄
临床血液学杂志000104 摘要：目的：探讨复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的疗效及毒副作用。方法：18例APL患者接受了系统的复方黄黛片治疗。结果：完全缓解率100%，获CR所需的中位时间42.5 d。疗程中不出现严重的感染、出血及DIC。结论：复方黄黛片对APL具有特异性缓解作用，且无严重毒副作用。
, 百拇医药
The analysis of therapeutic efficiency on treating acute promyelocytic leukemia (APL) with Compound Huangdai Tablets
XIANG Yang HUANG Shi-lin GUO Ai-xia WANG Qiu-er
ZHANG Chen YAN Jin-an CHEN Ai-ping
(The Specialized Central of Traditional Chinese Medicine Hematology of
Chinese People′s Liberation Army,116021)
Abstract：Objective：To investigate therapeutic efficiency,toxity and side effect in treating acute promyelocytic leukemia (APL) with Compound Huangdai Tablets.Method：Eighteen patients with APL taked Compound Huangdai Tablets systematically.Result：Complete remission (CR) rate was 100%.The mean time for achieving CR was 42.5 days.There weren′t serious infection,bleeding and DIC during the treatment course.Conclusion：Compound Huangdai Tablets has specific remission effect for APL without serious toxity and side effect.
, 百拇医药
Key words：Acute Promyelocytic Leukemia Compound Huangdai Tablets Realgar▲
我中心自1986年以纯中药制剂复方黄黛片(复方青黛片)为主治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，60 d内完全缓解率(CR) 98.3%〔1〕。现对近5年来单用复方黄黛片治疗的18例APL患者的疗效分析如下。
1 病例和方法
1.1 病例
①一般情况：18例患者均为住院病人，经临床、血象及骨髓象检查确诊为APL。男9例，女9例，中位年龄32岁。M3a 14例，M3b4例；初治12例，复治6例，均接受了全反式维甲酸(ATRA)或合用HA、DA方案，其中1例为复发病例。②入院时临床表现：发热12例，上呼吸道感染6例，肺内感染3例，口腔感染、颜面部感染、臀部脓肿、原发型肺结核各1例；11例皮肤、粘膜出血，其中1例伴血尿，4例伴阴道流血。入院时伴DIC 7例，伴中枢神经系统白血病(CNSL)3例。③初治病例的外周血象及骨髓象：12例初治患者治疗前外周血Hb、WBC、PLT分别为73.17±23.91 g/L，17.29±30.52×109/L和29.75±23.18×109/L，骨髓中病理性早幼粒细胞为0.82±0.13。
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1.2 方法
①复方黄黛片：初服量5片，3次/d，1周后逐渐增至10～12片，3次/d，直至CR。儿童用量酌减。②防治CNSL：入院后常规腰穿取脑脊液检查，并鞘内注射氨甲喋呤(MTX) 10 mg，氟美松5 mg。确诊为CNSL者，鞘内注射1～2次/周，直至临床缓解。正常者于CR后再行预防性治疗1次。③对症治疗：酌情抗感染及止血治疗；确诊为DIC者，可配合小剂量肝素治疗；酌情输成分血、新鲜全血及冰冻血浆等；治疗期间若出现消化道反应或肝功能异常时，给予对症及保肝治疗，必要时加服强的松40～60 mg/d。
1.3 疗效评定标准
按1987年苏州全国白血病化学治疗讨论会制订的标准。
2 结果
2.1 CR率
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18例患者均获CR，CR率100%。
2.2 CR时间
获CR所需时间20～107 d，中位CR时间42.5 d。①初治与复治(发)病例CR时间比较：12例初治患者与6例复治(发)患者的CR时间，分别为20～107 d与32～64 d，两组中位CR时间分别为42.5 d与45 d。②各亚型CR时间比较：14例M3a型与4例M3b型患者的CR时间，分别为29～64 d与40～107 d，两型中位CR时间分别为39 d，40.5 d。
2.3 外周血白细胞(WBC)变化规律
复治(发)病例未见明显变化。初治病例在疗程中WBC的变化主要有上升型、下降型、相对稳定型三种形式。①上升型：5例，占初治病例的41.7%。此型患者入院初期WBC多低于正常，最低者0.9×109/L。在疗程第7～9天时WBC开始上升，峰值可为入院时WBC的12～57.7倍，最高可达97.7×109/L，持续5～28 d后迅速回降至正常。初期外周血早幼粒细胞呈增多趋势，血小板变化不明显；后期外周血早幼粒细胞则迅速消失，继之白细胞回降，血小板回升进入CR期。其间患者病情呈好转趋势，未见类维甲酸综合征(RAS)表现。②下降型：4例，占初治病例的33.3%，该型患者入院初期WBC多高于正常，最高82.2×109/L。疗程第8～30 d WBC可回降至正常范围。其间外周血早幼粒细胞逐渐消失，血小板回升，最终进入CR期。③相对稳定型：3例，占初治病例的25.0%。此型患者入院时WBC可略高于或低于正常，但在疗程中WBC升降幅度不大，呈相对稳定态势。
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2.4 骨髓细胞形态学改变
形态观察显示，粒细胞系统呈退行性改变。部分细胞胞体增大，胞膜不清；胞浆可见空泡，颗粒大小不等，分布不均；核膜不清，可见核肿胀或核固缩，有空泡；核染色质变薄，核仁不规则，周界不清；分裂细胞的染色体不规则，成熟粒细胞颗粒粗大。疗程过半，骨髓中的中性中、晚粒细胞的比例明显增高。骨髓缓解时，红系增生，粒红比例恢复正常，巨核细胞系统增殖，产血小板巨核细胞增多。疗程中未见骨髓抑制。
2.5 疗程中并发症
入院时1例合并有原发型肺结核，疗程中演进为血行播散型肺结核。经抗结核治疗，症状缓解，并于第107天获CR。入院初期合并DIC的7例患者，病情无加重趋势，DIC纠正。其余患者于疗程中未出现严重感染、出血，无DIC发生。
2.6 毒副作用
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腹胀2例(16.7%)，恶心、呕吐1例(8.3%)；2例(16.7%)分别于疗程第8，41天谷丙转氨酶(ALT)升高至256和139 U/L，经保肝治疗降至正常。另2例入院时ALT即高于正常，分别为57，346 U/L，经治疗第27和41天恢复正常。本组病例中无1例出现黄疸，动态监测治疗前后的心、肾功能未见异常改变。
3 讨论
复方黄黛片(复方青黛片)是黄世林教授依据传统中医中药理论，以驱邪复正为治疗原则，结合多年的临床实践研制的纯中药制剂。主要成分为雄黄、青黛、太子参及丹参。我们的研究表明，复方黄黛片治疗APL的关键成分是雄黄、青黛。其中雄黄诱导与促进NB、HL-60及K562白血病细胞株凋亡〔2～3〕，加用青黛则有协同作用。雄黄属于砷剂，与三氧化二砷(As2O3)的不同之处在于其化学成分为二硫化二砷(As2S2)，且为复方，故与As2O3在疗效上仍有不同〔4〕。本组病例CR率达100%，初、复治(发)和各亚型患者均可获得CR，且中位CR时间基本相近。表明复方黄黛片与ATRA及细胞毒药无交叉耐药，且不受APL细胞形态学特点的影响，对各种类型的APL均有CR作用。
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我们曾报告疗程中的WBC变化较大〔1〕。为了排除其它因素的影响，对初、复治患者进行分组观察。初治组分为上升型、下降型和相对稳定型。各型WBC变化趋势具有的一定规律性：上升型WBC为先升后降，高峰期未见类RAS的表现；下降型WBC的总体变化趋势是下降，但部分病例在入院初期可有短暂的上升，表明病情尚未控制。无论上升型或下降型在WBC处于峰值时，尤其是伴有外周血早幼粒细胞明显增多者，如条件允许均可行白细胞单采，本组3例接受了2～3次白细胞单采术。初次单采后白细胞总数下降可不明显，甚至有升高趋势，但外周血中早幼粒细胞明显减少乃至消失。随着单采次术的增加，外周血白细胞迅速下降，CR时间缩短，中位CR时间为30 d。复治组WBC变化不明显，可能系原治疗方案影响所致。各型骨髓细胞形态学改变较为一致，以粒系退行性变为主，CR前期可见中、晚粒细胞明显增多。
临床观察显示复方黄黛片治疗APL不引起骨髓抑制，故疗程中一般无严重的感染、出血和DIC发生。入院时合并有DIC的患者，在疗程中均被控制。本组仅1例患者中疗程演进为血行播散型肺结核，且CR时间长达107 d，提示对合并有结核的APL患者，应加大抗结核的力度，否则会延迟CR时间。
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雄黄虽属有毒中草药〔5〕，但临床观察仅有少数病例出现腹胀、恶心和呕吐等消化道症状，表明复方制剂的毒副作用较小。本组患者于疗程中未见黄疸出现，2例患者入院时即有ATL增高，另2例于疗程中出现ATL一过性增高，经保肝治疗均恢复正常。表明APL患者无论在治疗前或治疗中出现肝功异常，只要酌情给以保肝治疗，就不会对复方黄黛片的治疗进程及疗效产生不良影响。■
参考文献：
[1]黄世林，郭爱霞，向阳，等.复方青黛片为主治疗急性早幼粒细胞白血病.中华血液学杂志，1995，16：26～28
[2]白月辉，黄世林.雄黄对NB4及HL-60细胞的促凋亡作用.中华血液学杂志，1998，19：477～480
[3]张晨，黄世林，卢步峰，等.雄黄诱导K562细胞凋亡的研究.中国中医基础医学研究杂志，1999，5：30～31
[4]张鹏，王树叶，胡龙虎，等.三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病.中华血液学杂志，1996，17：58～60
[5]郭晓庄.有毒中草药辞典.天津：天津科技翻译出版公司，1992，3：552～556
收稿 1999-04-13
修回 1999-09-29, http://www.100md.com
单位：向阳(中国人民解放军中医血液病专科中心(大连，116021))；黄世林(中国人民解放军中医血液病专科中心(大连，116021))；郭爱霞(中国人民解放军中医血液病专科中心(大连，116021))；王秋娥(中国人民解放军中医血液病专科中心(大连，116021))；张晨(中国人民解放军中医血液病专科中心(大连，116021))；颜晋安(中国人民解放军中医血液病专科中心(大连，116021))；陈爱萍(中国人民解放军中医血液病专科中心(大连，116021))
关键词：白血病，急性/早幼粒细胞；复方黄黛片；雄黄
临床血液学杂志000104 摘要：目的：探讨复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的疗效及毒副作用。方法：18例APL患者接受了系统的复方黄黛片治疗。结果：完全缓解率100%，获CR所需的中位时间42.5 d。疗程中不出现严重的感染、出血及DIC。结论：复方黄黛片对APL具有特异性缓解作用，且无严重毒副作用。
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The analysis of therapeutic efficiency on treating acute promyelocytic leukemia (APL) with Compound Huangdai Tablets
XIANG Yang HUANG Shi-lin GUO Ai-xia WANG Qiu-er
ZHANG Chen YAN Jin-an CHEN Ai-ping
(The Specialized Central of Traditional Chinese Medicine Hematology of
Chinese People′s Liberation Army,116021)
Abstract：Objective：To investigate therapeutic efficiency,toxity and side effect in treating acute promyelocytic leukemia (APL) with Compound Huangdai Tablets.Method：Eighteen patients with APL taked Compound Huangdai Tablets systematically.Result：Complete remission (CR) rate was 100%.The mean time for achieving CR was 42.5 days.There weren′t serious infection,bleeding and DIC during the treatment course.Conclusion：Compound Huangdai Tablets has specific remission effect for APL without serious toxity and side effect.
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Key words：Acute Promyelocytic Leukemia Compound Huangdai Tablets Realgar▲
我中心自1986年以纯中药制剂复方黄黛片(复方青黛片)为主治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，60 d内完全缓解率(CR) 98.3%〔1〕。现对近5年来单用复方黄黛片治疗的18例APL患者的疗效分析如下。
1 病例和方法
1.1 病例
①一般情况：18例患者均为住院病人，经临床、血象及骨髓象检查确诊为APL。男9例，女9例，中位年龄32岁。M3a 14例，M3b4例；初治12例，复治6例，均接受了全反式维甲酸(ATRA)或合用HA、DA方案，其中1例为复发病例。②入院时临床表现：发热12例，上呼吸道感染6例，肺内感染3例，口腔感染、颜面部感染、臀部脓肿、原发型肺结核各1例；11例皮肤、粘膜出血，其中1例伴血尿，4例伴阴道流血。入院时伴DIC 7例，伴中枢神经系统白血病(CNSL)3例。③初治病例的外周血象及骨髓象：12例初治患者治疗前外周血Hb、WBC、PLT分别为73.17±23.91 g/L，17.29±30.52×109/L和29.75±23.18×109/L，骨髓中病理性早幼粒细胞为0.82±0.13。
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1.2 方法
①复方黄黛片：初服量5片，3次/d，1周后逐渐增至10～12片，3次/d，直至CR。儿童用量酌减。②防治CNSL：入院后常规腰穿取脑脊液检查，并鞘内注射氨甲喋呤(MTX) 10 mg，氟美松5 mg。确诊为CNSL者，鞘内注射1～2次/周，直至临床缓解。正常者于CR后再行预防性治疗1次。③对症治疗：酌情抗感染及止血治疗；确诊为DIC者，可配合小剂量肝素治疗；酌情输成分血、新鲜全血及冰冻血浆等；治疗期间若出现消化道反应或肝功能异常时，给予对症及保肝治疗，必要时加服强的松40～60 mg/d。
1.3 疗效评定标准
按1987年苏州全国白血病化学治疗讨论会制订的标准。
2 结果
2.1 CR率
, 百拇医药
18例患者均获CR，CR率100%。
2.2 CR时间
获CR所需时间20～107 d，中位CR时间42.5 d。①初治与复治(发)病例CR时间比较：12例初治患者与6例复治(发)患者的CR时间，分别为20～107 d与32～64 d，两组中位CR时间分别为42.5 d与45 d。②各亚型CR时间比较：14例M3a型与4例M3b型患者的CR时间，分别为29～64 d与40～107 d，两型中位CR时间分别为39 d，40.5 d。
2.3 外周血白细胞(WBC)变化规律
复治(发)病例未见明显变化。初治病例在疗程中WBC的变化主要有上升型、下降型、相对稳定型三种形式。①上升型：5例，占初治病例的41.7%。此型患者入院初期WBC多低于正常，最低者0.9×109/L。在疗程第7～9天时WBC开始上升，峰值可为入院时WBC的12～57.7倍，最高可达97.7×109/L，持续5～28 d后迅速回降至正常。初期外周血早幼粒细胞呈增多趋势，血小板变化不明显；后期外周血早幼粒细胞则迅速消失，继之白细胞回降，血小板回升进入CR期。其间患者病情呈好转趋势，未见类维甲酸综合征(RAS)表现。②下降型：4例，占初治病例的33.3%，该型患者入院初期WBC多高于正常，最高82.2×109/L。疗程第8～30 d WBC可回降至正常范围。其间外周血早幼粒细胞逐渐消失，血小板回升，最终进入CR期。③相对稳定型：3例，占初治病例的25.0%。此型患者入院时WBC可略高于或低于正常，但在疗程中WBC升降幅度不大，呈相对稳定态势。
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2.4 骨髓细胞形态学改变
形态观察显示，粒细胞系统呈退行性改变。部分细胞胞体增大，胞膜不清；胞浆可见空泡，颗粒大小不等，分布不均；核膜不清，可见核肿胀或核固缩，有空泡；核染色质变薄，核仁不规则，周界不清；分裂细胞的染色体不规则，成熟粒细胞颗粒粗大。疗程过半，骨髓中的中性中、晚粒细胞的比例明显增高。骨髓缓解时，红系增生，粒红比例恢复正常，巨核细胞系统增殖，产血小板巨核细胞增多。疗程中未见骨髓抑制。
2.5 疗程中并发症
入院时1例合并有原发型肺结核，疗程中演进为血行播散型肺结核。经抗结核治疗，症状缓解，并于第107天获CR。入院初期合并DIC的7例患者，病情无加重趋势，DIC纠正。其余患者于疗程中未出现严重感染、出血，无DIC发生。
2.6 毒副作用
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腹胀2例(16.7%)，恶心、呕吐1例(8.3%)；2例(16.7%)分别于疗程第8，41天谷丙转氨酶(ALT)升高至256和139 U/L，经保肝治疗降至正常。另2例入院时ALT即高于正常，分别为57，346 U/L，经治疗第27和41天恢复正常。本组病例中无1例出现黄疸，动态监测治疗前后的心、肾功能未见异常改变。
3 讨论
复方黄黛片(复方青黛片)是黄世林教授依据传统中医中药理论，以驱邪复正为治疗原则，结合多年的临床实践研制的纯中药制剂。主要成分为雄黄、青黛、太子参及丹参。我们的研究表明，复方黄黛片治疗APL的关键成分是雄黄、青黛。其中雄黄诱导与促进NB、HL-60及K562白血病细胞株凋亡〔2～3〕，加用青黛则有协同作用。雄黄属于砷剂，与三氧化二砷(As2O3)的不同之处在于其化学成分为二硫化二砷(As2S2)，且为复方，故与As2O3在疗效上仍有不同〔4〕。本组病例CR率达100%，初、复治(发)和各亚型患者均可获得CR，且中位CR时间基本相近。表明复方黄黛片与ATRA及细胞毒药无交叉耐药，且不受APL细胞形态学特点的影响，对各种类型的APL均有CR作用。
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我们曾报告疗程中的WBC变化较大〔1〕。为了排除其它因素的影响，对初、复治患者进行分组观察。初治组分为上升型、下降型和相对稳定型。各型WBC变化趋势具有的一定规律性：上升型WBC为先升后降，高峰期未见类RAS的表现；下降型WBC的总体变化趋势是下降，但部分病例在入院初期可有短暂的上升，表明病情尚未控制。无论上升型或下降型在WBC处于峰值时，尤其是伴有外周血早幼粒细胞明显增多者，如条件允许均可行白细胞单采，本组3例接受了2～3次白细胞单采术。初次单采后白细胞总数下降可不明显，甚至有升高趋势，但外周血中早幼粒细胞明显减少乃至消失。随着单采次术的增加，外周血白细胞迅速下降，CR时间缩短，中位CR时间为30 d。复治组WBC变化不明显，可能系原治疗方案影响所致。各型骨髓细胞形态学改变较为一致，以粒系退行性变为主，CR前期可见中、晚粒细胞明显增多。
临床观察显示复方黄黛片治疗APL不引起骨髓抑制，故疗程中一般无严重的感染、出血和DIC发生。入院时合并有DIC的患者，在疗程中均被控制。本组仅1例患者中疗程演进为血行播散型肺结核，且CR时间长达107 d，提示对合并有结核的APL患者，应加大抗结核的力度，否则会延迟CR时间。
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雄黄虽属有毒中草药〔5〕，但临床观察仅有少数病例出现腹胀、恶心和呕吐等消化道症状，表明复方制剂的毒副作用较小。本组患者于疗程中未见黄疸出现，2例患者入院时即有ATL增高，另2例于疗程中出现ATL一过性增高，经保肝治疗均恢复正常。表明APL患者无论在治疗前或治疗中出现肝功异常，只要酌情给以保肝治疗，就不会对复方黄黛片的治疗进程及疗效产生不良影响。■
参考文献：
[1]黄世林，郭爱霞，向阳，等.复方青黛片为主治疗急性早幼粒细胞白血病.中华血液学杂志，1995，16：26～28
[2]白月辉，黄世林.雄黄对NB4及HL-60细胞的促凋亡作用.中华血液学杂志，1998，19：477～480
[3]张晨，黄世林，卢步峰，等.雄黄诱导K562细胞凋亡的研究.中国中医基础医学研究杂志，1999，5：30～31
[4]张鹏，王树叶，胡龙虎，等.三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病.中华血液学杂志，1996，17：58～60
[5]郭晓庄.有毒中草药辞典.天津：天津科技翻译出版公司，1992，3：552～556
收稿 1999-04-13
修回 1999-09-29, http://www.100md.com