25例血小板无力症基础和临床分析*
作者：陈方平 周伯通 解勤之 谭柏林 赵谢兰 蹇在伏 李学渊 曹萍 曹励之 梁莉 林平尔
单位：陈方平(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))；周伯通(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))；解勤之(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))；谭柏林(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))；赵谢兰(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))；蹇在伏(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))；李学渊(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))；曹萍(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))
关键词：血小板无力症；临床表现；实验研究
临床血液学杂志000102 摘要：目的：探讨中国人血小板无力症患者的临床和病理特点。方法：分析了25例血小板无力症的临床表现、代偿机制、实验室检查、分子基础、治疗和预防措施。结果：25例血小板无力症患者Ⅰ型20例，Ⅱ型2例，变异型3例，已鉴定出血小板膜糖蛋白GPⅡb，Ⅲa基因6种类型分子缺陷，包括错义突变、无义突变、剪接点突变和小片段DNA丢失。结论：出血症状严重程度和分子缺陷之间无明显关系。
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Retrospective study on 25 patients with glanzmann thrombasthenia
CHEN Fang-ping Zhou Bo-tong Xie Qin-zhi Tan Bai-lin ZHAO Xie-lan JIAN Zai-fu LI Xue-yuan CAO Ping
(Department of Hematology,Xiang Ya Hospital,Hunan Medical University,Changsha 410008)
CAO Li-zhi LIANG Li
(Department of Pediatrics,Xiang Ya Hospital,Human Medical University)
, 百拇医药
LIN Ping-er
(Department of Medicine,The Second Affiliated Hospital,Human Medical University)
Abstract：Objective：To investigate clinical and pathological features in chinese patients with Glanzmann thrombasthenia.Method：Data of 25 GT patients were retrospectively studied,including clinical demonstration,lab findings,possible compensative mechanism,medical treatment and preventing for GT patients.Results：Among 25 patients,20 were classified as type Ⅰ,2 as type Ⅱ and 3 as variant GT patients.6 different kinds of molecular defects of platelet GP Ⅱb,Ⅲa genes were identified,which included missense mutation,non-sense mutation,splice site mutation and deletion of small fragment DNA.Conclusion：There was no correlation between the type of molecular defect and the severity of hemorrhage.
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Key words：Thrombasthenia Clinical demonstration Basic studies▲
血小板无力症(Glanzmann Thrombasthenia,GT)是一种遗传性血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GP/Ⅲa)数量减少或结构异常所致的出血性疾病〔1〕。虽然对GT的基础研究已进入分子水平，但可以为临床医师借鉴的临床资料少见。本文系统回顾了我院1983年至今收治的25例GT资料，总结如下：
1 一般资料
患者，25例，男15例，女10例。来自20个家庭，其中8例(8/25)来自6个近亲婚配家庭(6/20)。这些近亲婚配家庭均来自偏僻的农村，详见表1。
表1 25例血小板无力症患者临床资料 病号
, 百拇医药 性别
年龄
近亲婚
配家庭
出血症状
分型
GPⅡb或
Ⅲa缺陷
分子缺陷
1
男
6
是
鼻出血，牙龈出血，皮肤出血消化道出血
, 百拇医药
Ⅰ型
GPⅡb
GPⅡb Ex19 3′
端剪接点突变
2
男
16
1的表兄
皮肤出血，鼻出血
Ⅰ型
GPⅡb
同上
3
, 百拇医药
女
9
是
鼻出血，牙龈出血，皮肤出血月经增多(成年后)手术出血不止
Ⅰ型
GPⅢa
GPⅢa C374Y
4
女
3
否
皮肤出血，鼻出血，牙龈出血
Ⅰ型
, 百拇医药
未作
未作
5
女
2
4的妹妹
皮肤出血，鼻出血，牙龈出血
Ⅰ型
未作
未作
6
男
3
, 百拇医药 否
皮肤出血，外伤颅内出血
Ⅰ型
未作
未作
7
女
26
否
产后大出血，月经增多，皮肤出血，牙龈出血
变异型
GPⅡb
GP Ⅱb Q747P突变
, 百拇医药
8
女
23
7的妹妹
产后大出血，月经增多，皮肤出血
变异型
GPⅡb
同上
9
男
20
7的弟弟
皮肤出血，偶鼻出血
, 百拇医药
变异型
GPⅡb
同上
10
男
3
是
皮肤出血，鼻出血，牙龈出血
Ⅰ型
未作
未作
11
女
, 百拇医药 12
否
皮肤出血，成年后月经增多
Ⅰ型
GPⅡb
GPⅡb R584X突变
12
男
4
否
顽固性鼻出血，皮肤出血，牙龈出血
Ⅰ型
GPⅡb
, 百拇医药
GPⅡb P176L突变
13
男
3
是
外伤皮肤血肿，皮肤紫癜鼻出血，消化道出血
Ⅰ型
GPⅡb
待定
14
男
5
13的哥哥
, 百拇医药
皮肤出血，牙龈出血
Ⅰ型
GPⅡb
待定
15
男
5
否
皮肤出血，鼻出血
Ⅱ型
GPⅡb
待定
16
, http://www.100md.com
女
2
否
皮肤出血，牙龈出血，外伤后出血不止
Ⅰ型
GPⅡb
GPⅡb R400SRPSQ
405 6个氨基酸丢失
17
女
14
否
月经增多，皮肤出血，鼻出血
, http://www.100md.com
Ⅰ型
GPⅡb
GPⅡb R584X突变
18
男
2
是
皮肤出血，血尿，外伤后颅内出血
Ⅰ型
未作
未作
19
男
, 百拇医药
2
是
外伤后皮肤出血不止，鼻出血牙龈出血
Ⅰ型
未作
未作
20
女
16
否
月经增多，皮肤出血，牙龈出血，鼻出血
Ⅱ型
GPⅡb
, 百拇医药
待定
21
男
3
否
皮肤出血，牙龈出血
Ⅰ型
GPⅡb
待定
22
女
3
否
皮肤出血，牙龈出血，鼻出血
, 百拇医药
Ⅰ型
GPⅡb
待定
23
男
2
否
皮肤出血，鼻出血，牙龈出血
Ⅰ型
GPⅡb
待定
24
男
, 百拇医药
4
否
皮肤出血，鼻出血，牙龈出血
Ⅰ型
GPⅡb
待定
25
男
8
否
皮肤出血，鼻出血
Ⅰ型
GPⅡb
, 百拇医药
待定
发病年龄：表1中所列年龄为来我院初诊时年龄，最大26岁，最小2例，平均7.8岁。出血症状轻重缓急不同，例7，8幼年时出血症状不明显，均不需求医，至成年妊娠分娩产后大出血，由外院转来本院才确诊。例3在6岁时患急性阑尾炎手术出血不止(输新鲜血止血)后来我院确诊。例17，20均至成年后月经增多，才来我院就医。例9系进行家系调查时确诊。经仔细询问病史，所有患者均自幼年即有出血或出血倾向。
出血症状：皮肤出血是最常见的症状。25例都表现为皮肤紫癜、瘀斑和外伤后皮下血肿。例7，8，17，20，3，11(3，11现已成年)，均有月经增多。其中例17，20，以月经增多为来院首诊的主要原因。68.0%(17例)的患者有鼻出血，部分与挖鼻孔等不良习惯有关，其中例12，15表现为顽固性鼻出血。60.0%(15例)的患者有牙龈出血，消化道出血和血尿少见，分别为2例(2/25)和1例(1/25)。外伤后出血或手术出血发生率为100%。2例(例7，8)产后大出血，1例(例3)手术出血不止，5例外伤后出血，其中3例(例13，16，19)为外伤后皮下血肿，2例外伤后颅内出血。25例均未发现自发性颅内出血。
, 百拇医药
病程、并发症和预后：GT患者出血或出血倾向终生维持，但本文部分病例随着增龄，出血症状逐步减轻。例3，16追踪观察了14年：初诊时有严重的自发性皮肤紫癜、鼻出血、牙龈出血和消化道出血，常需输新鲜血止血和纠正贫血；14年后临床症状不同程度改善，只有月经增多和碰撞后皮肤紫癜，不需输血，能胜任学习和工作。例7，8，9，11，17，20分别追踪观察了11年和8年，这些病例目前虽然仍有轻度出血症状，但都能从事正常学习和生活。慢性失血所致缺铁性贫血是GT患者最常见的并发症，成年女性尤为明显；少数病例有急性失血，例12曾表现为顽固性鼻出血，最严重的一次引起失血性休克，该患者经常需要输血，输血次数最高达18次/年，并引起血小板输注耐受；例3因为手术，例7，8因为产后大出血致急性失血，虽然GT患者出血症状终生维持，但只要及时诊断、治疗和预防致命出血，预后一般较好。25例中7例死亡，死亡人数构成比较国外报道高〔2〕。原因：例6，18外伤后颅内出血，5(1，4，5，14，19)例因反复出血，家庭地处边远地区，经济状况不好而放弃治疗，追踪联系“死亡”原因不明。
, 百拇医药
2 实验室检查
25例都表现为出血时间延长，血小板计数正常，凝血功能正常。血小板聚集试验发现：GT患者血小板对ADP、肾上腺素、胶原诱聚无反应，对瑞斯脱霉素诱聚曲线起始反应(斜率)正常，但最大聚集率低于正常。外周血抹片血小板呈单个分布具诊断意义(正常呈簇状分布)。部分病例作了玻璃珠滞留试验都低于正常。血块回缩(CR)试验是GT分型依据之一〔2〕：Ⅰ型血小板无力症CR不良，Ⅱ型(例15，20)和变异型血小板无力症(例7，8，9)CR正常〔3〕。例3，16我们追踪了13年，发现其CR由初诊时的不能收缩，恢复到目前收缩正常，进一步的研究发现，患者血小板的收缩作用仍有缺陷，但红细胞血块回缩作用明显增强。结合这2例随着年龄增加出血症状改善，提示GT患者可能存在某些代偿机制，红细胞的血块回缩作用增强可能是GT患者止血功能代偿的机制之一〔4〕。要证实这一结论还需增加观察例数和进一步对红细胞收缩作用机理研究。
, 百拇医药
直接检测GT患者血小板GP Ⅱb,Ⅲa对血小板无力症具有确诊意义。SDS-PAGE和免疫印迹技术是最常用的方法。用放射受体分析法或酶联免疫法检测血小板膜表面GPⅡb，Ⅲa复合物含量对GT分型具重要意义：Ⅰ型GT<5%；Ⅱ型GT 10%～20%；变异型为50%或正常(但结构异常)。本文资料7例患者根据膜表面GPⅡb，Ⅲa量分型，其余患者则依据CR结合免疫印迹结果进行分型，同时检测GT患者血小板膜GPⅡb,Ⅲa(αⅡbβ3)和αVβ3对判断遗传缺陷定位于GPⅡb,Ⅲa具重要意义〔5〕。用PCR-SSCP-DNA序列分析可快速检测出GT患者的基因缺陷。我们已鉴定出6种基因缺陷，包括错义突变、无义突变、剪接点突变和小片段DNA丢失。我们还发现GPⅡb精氨酸584终止信号突变可能为突变热点〔6〕。
3 分子缺陷、分型和临床症状之间的关系
血小板无力症出血症状表现出多样性，一方面与血小板GPⅡb，Ⅲa分子缺陷具多样性有关；另一方面与不同患者个体情况、机体其他止血因素代偿状况有关。虽然本资料中Ⅰ型患者之间出血表现轻重缓急不一，但总的趋势是：Ⅱ型患者(例15，20)和变异型GT患者(例7，8，9)出血症状相对较轻；例15，20不需输血止血和纠正贫血；例7，8幼年时出血不明显，直到产后出血不止才确诊；例9则基本上可以象正常人一样生活。可能与这两型患者血小板膜表面较Ⅰ型患者残存有较多的GPⅡb，Ⅲa有关。血小板无力症分子缺陷和临床出血症状严重程度之间无明显相关性。本资料表明：具有相同分子缺陷的同胞兄弟姐妹之间出血严重程度可以不一样，例1出血严重，经常需要输血；例2分子缺陷相同，但症状轻，很少输血。例7，8，9已鉴定出的相同分子缺陷为GPⅡb E741P突变，这3例患者虽然都为变异型，但出血症状程度仍不相同。GPⅡb和GPⅢa缺陷患者之间出血严重程度是否有别，本资料只有1例鉴定为GPⅢa缺陷，因而难以进行比较。有报道认为〔7〕，因为GPⅡb缺陷的GT患者不影响血小板膜另一整合素αvβ3(外连素受体)的表达，这类患者可能因为αVβ3代偿性增加而部分代偿出血症状。我们对7例GT患者同时检测了血小板GPⅡb，Ⅲa和αvβ3，发现αvβ3增多的GT患者出血症状未必轻于其他患者〔5〕。可能因为血小板膜上αVβ3数量太少，其在生理止血中的意义仍有待评价。
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4 血小板无力症的治疗和预防出血
血小板无力症是一种遗传性出血性疾病，目前的治疗主要是止血和支持对症处理。血小板输注是最主要和有效的止血方法。在基层医院不能分离血小板，可直接输新鲜血帮助止血。本资料中的严重出血患者通过输血小板或新鲜血常能达到满意的效果；反复输血小板可能引起血小板输注耐受或无效，主要原因是抗血小板GPⅡb,Ⅲa同种血小板抗体产生。例12因顽固性鼻出血，最多输血18次/年，发展为血小板输注无效，血浆中可检出抗血小板GPⅡb,Ⅲa同种免疫自身抗体。采用一次性血浆交换祛除同种抗体取得较好效果，明显改善输血效果。局部止血在治疗血小板无力症局部出血中具有重要价值。牙龈出血可用海绵明胶或无菌棉球沾凝血酶局部压迫止血，常能产生满意的止血效果。鼻出血是常见的出血症状，鼻腔填塞可有效止血。本文例12曾发生顽固性鼻出血，来我院在耳鼻喉科医师协助下实行鼻腔填塞，但应注意填塞时间过长，可能引起局部粘膜坏死甚至并发感染。月经增多对于血小板无力症患者来说是最痛苦的临床症状，也是引起慢性失血性贫血的主要原因。对于育龄妇女，月经经期延长时可肌肉注射丙酸睾丸酮，有助于止血。本资料中例3，8有一定效果。月经初潮患者，由于雌激素占优势，子宫内膜过度增殖，常导致月经明显增多，大量孕激素可帮助止血，然后逐步减量，特别要注意孕激素撤退性出血。国外资料表明，口服避孕药有利于生育龄妇女止血〔2〕。慢性失血引起缺铁性贫血是常见的并发症，所以指导血小板无力症患者多吃含铁饮食，补充铁剂以纠正贫血，对提高患者生活质量具重要意义。■
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*湖南省自然科学基金资助
作者单位：曹励之(湖南医科大学湘雅医院小儿科)
梁莉(湖南医科大学湘雅医院小儿科)
林平尔(湖南医科大学附属二医院内科)
参考文献：
[1]French D L,Coller B S. Hematologically important mutation：Glanzmann thrombasthenia. Blood Cells Molecules and Diseases.1997,23：39～51
[2]George J N, Caen J P, Nurden A T. Glanzmann thrombasthenia：The spectrum of clinical diseases. Blood,1990,75：1383～1395
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[3]陈方平，周伯通，李学渊，等.一变异型血小板无力症的临床特点和家系分析.临床血液学杂志，1988，1：14～17
[4]解勤之，陈方平，蹇在伏，等.红细胞收缩：血小板无力症的可能代偿反应?中国现代医学杂志，1998，8：3～4
[5]陈方平，解勤之，蹇在伏，等.血小板无力症整合素αⅡ bβ3和αvβ3表达水平及意义.中华血液学杂志，1997，18：156～158
[6]陈方平，解勤之，蹇在伏，等.血小板GPⅡb精氨酸584终止信号突变.中华血液学杂志，1998，19：481～482
[7]Lam S C T,Plow E F,D′Souza S E, et al. Isolation and characterization of a platelet membrane protein related to the vitronectin receptor. J Biol Chem,1989,264：3742～3748
收稿 1999-07-07, 百拇医药
单位：陈方平(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))；周伯通(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))；解勤之(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))；谭柏林(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))；赵谢兰(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))；蹇在伏(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))；李学渊(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))；曹萍(湖南医科大学湘雅医院血液科(长沙，410008))
关键词：血小板无力症；临床表现；实验研究
临床血液学杂志000102 摘要：目的：探讨中国人血小板无力症患者的临床和病理特点。方法：分析了25例血小板无力症的临床表现、代偿机制、实验室检查、分子基础、治疗和预防措施。结果：25例血小板无力症患者Ⅰ型20例，Ⅱ型2例，变异型3例，已鉴定出血小板膜糖蛋白GPⅡb，Ⅲa基因6种类型分子缺陷，包括错义突变、无义突变、剪接点突变和小片段DNA丢失。结论：出血症状严重程度和分子缺陷之间无明显关系。
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Retrospective study on 25 patients with glanzmann thrombasthenia
CHEN Fang-ping Zhou Bo-tong Xie Qin-zhi Tan Bai-lin ZHAO Xie-lan JIAN Zai-fu LI Xue-yuan CAO Ping
(Department of Hematology,Xiang Ya Hospital,Hunan Medical University,Changsha 410008)
CAO Li-zhi LIANG Li
(Department of Pediatrics,Xiang Ya Hospital,Human Medical University)
, 百拇医药
LIN Ping-er
(Department of Medicine,The Second Affiliated Hospital,Human Medical University)
Abstract：Objective：To investigate clinical and pathological features in chinese patients with Glanzmann thrombasthenia.Method：Data of 25 GT patients were retrospectively studied,including clinical demonstration,lab findings,possible compensative mechanism,medical treatment and preventing for GT patients.Results：Among 25 patients,20 were classified as type Ⅰ,2 as type Ⅱ and 3 as variant GT patients.6 different kinds of molecular defects of platelet GP Ⅱb,Ⅲa genes were identified,which included missense mutation,non-sense mutation,splice site mutation and deletion of small fragment DNA.Conclusion：There was no correlation between the type of molecular defect and the severity of hemorrhage.
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Key words：Thrombasthenia Clinical demonstration Basic studies▲
血小板无力症(Glanzmann Thrombasthenia,GT)是一种遗传性血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GP/Ⅲa)数量减少或结构异常所致的出血性疾病〔1〕。虽然对GT的基础研究已进入分子水平，但可以为临床医师借鉴的临床资料少见。本文系统回顾了我院1983年至今收治的25例GT资料，总结如下：
1 一般资料
患者，25例，男15例，女10例。来自20个家庭，其中8例(8/25)来自6个近亲婚配家庭(6/20)。这些近亲婚配家庭均来自偏僻的农村，详见表1。
表1 25例血小板无力症患者临床资料 病号
, 百拇医药 性别
年龄
近亲婚
配家庭
出血症状
分型
GPⅡb或
Ⅲa缺陷
分子缺陷
1
男
6
是
鼻出血，牙龈出血，皮肤出血消化道出血
, 百拇医药
Ⅰ型
GPⅡb
GPⅡb Ex19 3′
端剪接点突变
2
男
16
1的表兄
皮肤出血，鼻出血
Ⅰ型
GPⅡb
同上
3
, 百拇医药
女
9
是
鼻出血，牙龈出血，皮肤出血月经增多(成年后)手术出血不止
Ⅰ型
GPⅢa
GPⅢa C374Y
4
女
3
否
皮肤出血，鼻出血，牙龈出血
Ⅰ型
, 百拇医药
未作
未作
5
女
2
4的妹妹
皮肤出血，鼻出血，牙龈出血
Ⅰ型
未作
未作
6
男
3
, 百拇医药 否
皮肤出血，外伤颅内出血
Ⅰ型
未作
未作
7
女
26
否
产后大出血，月经增多，皮肤出血，牙龈出血
变异型
GPⅡb
GP Ⅱb Q747P突变
, 百拇医药
8
女
23
7的妹妹
产后大出血，月经增多，皮肤出血
变异型
GPⅡb
同上
9
男
20
7的弟弟
皮肤出血，偶鼻出血
, 百拇医药
变异型
GPⅡb
同上
10
男
3
是
皮肤出血，鼻出血，牙龈出血
Ⅰ型
未作
未作
11
女
, 百拇医药 12
否
皮肤出血，成年后月经增多
Ⅰ型
GPⅡb
GPⅡb R584X突变
12
男
4
否
顽固性鼻出血，皮肤出血，牙龈出血
Ⅰ型
GPⅡb
, 百拇医药
GPⅡb P176L突变
13
男
3
是
外伤皮肤血肿，皮肤紫癜鼻出血，消化道出血
Ⅰ型
GPⅡb
待定
14
男
5
13的哥哥
, 百拇医药
皮肤出血，牙龈出血
Ⅰ型
GPⅡb
待定
15
男
5
否
皮肤出血，鼻出血
Ⅱ型
GPⅡb
待定
16
, http://www.100md.com
女
2
否
皮肤出血，牙龈出血，外伤后出血不止
Ⅰ型
GPⅡb
GPⅡb R400SRPSQ
405 6个氨基酸丢失
17
女
14
否
月经增多，皮肤出血，鼻出血
, http://www.100md.com
Ⅰ型
GPⅡb
GPⅡb R584X突变
18
男
2
是
皮肤出血，血尿，外伤后颅内出血
Ⅰ型
未作
未作
19
男
, 百拇医药
2
是
外伤后皮肤出血不止，鼻出血牙龈出血
Ⅰ型
未作
未作
20
女
16
否
月经增多，皮肤出血，牙龈出血，鼻出血
Ⅱ型
GPⅡb
, 百拇医药
待定
21
男
3
否
皮肤出血，牙龈出血
Ⅰ型
GPⅡb
待定
22
女
3
否
皮肤出血，牙龈出血，鼻出血
, 百拇医药
Ⅰ型
GPⅡb
待定
23
男
2
否
皮肤出血，鼻出血，牙龈出血
Ⅰ型
GPⅡb
待定
24
男
, 百拇医药
4
否
皮肤出血，鼻出血，牙龈出血
Ⅰ型
GPⅡb
待定
25
男
8
否
皮肤出血，鼻出血
Ⅰ型
GPⅡb
, 百拇医药
待定
发病年龄：表1中所列年龄为来我院初诊时年龄，最大26岁，最小2例，平均7.8岁。出血症状轻重缓急不同，例7，8幼年时出血症状不明显，均不需求医，至成年妊娠分娩产后大出血，由外院转来本院才确诊。例3在6岁时患急性阑尾炎手术出血不止(输新鲜血止血)后来我院确诊。例17，20均至成年后月经增多，才来我院就医。例9系进行家系调查时确诊。经仔细询问病史，所有患者均自幼年即有出血或出血倾向。
出血症状：皮肤出血是最常见的症状。25例都表现为皮肤紫癜、瘀斑和外伤后皮下血肿。例7，8，17，20，3，11(3，11现已成年)，均有月经增多。其中例17，20，以月经增多为来院首诊的主要原因。68.0%(17例)的患者有鼻出血，部分与挖鼻孔等不良习惯有关，其中例12，15表现为顽固性鼻出血。60.0%(15例)的患者有牙龈出血，消化道出血和血尿少见，分别为2例(2/25)和1例(1/25)。外伤后出血或手术出血发生率为100%。2例(例7，8)产后大出血，1例(例3)手术出血不止，5例外伤后出血，其中3例(例13，16，19)为外伤后皮下血肿，2例外伤后颅内出血。25例均未发现自发性颅内出血。
, 百拇医药
病程、并发症和预后：GT患者出血或出血倾向终生维持，但本文部分病例随着增龄，出血症状逐步减轻。例3，16追踪观察了14年：初诊时有严重的自发性皮肤紫癜、鼻出血、牙龈出血和消化道出血，常需输新鲜血止血和纠正贫血；14年后临床症状不同程度改善，只有月经增多和碰撞后皮肤紫癜，不需输血，能胜任学习和工作。例7，8，9，11，17，20分别追踪观察了11年和8年，这些病例目前虽然仍有轻度出血症状，但都能从事正常学习和生活。慢性失血所致缺铁性贫血是GT患者最常见的并发症，成年女性尤为明显；少数病例有急性失血，例12曾表现为顽固性鼻出血，最严重的一次引起失血性休克，该患者经常需要输血，输血次数最高达18次/年，并引起血小板输注耐受；例3因为手术，例7，8因为产后大出血致急性失血，虽然GT患者出血症状终生维持，但只要及时诊断、治疗和预防致命出血，预后一般较好。25例中7例死亡，死亡人数构成比较国外报道高〔2〕。原因：例6，18外伤后颅内出血，5(1，4，5，14，19)例因反复出血，家庭地处边远地区，经济状况不好而放弃治疗，追踪联系“死亡”原因不明。
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2 实验室检查
25例都表现为出血时间延长，血小板计数正常，凝血功能正常。血小板聚集试验发现：GT患者血小板对ADP、肾上腺素、胶原诱聚无反应，对瑞斯脱霉素诱聚曲线起始反应(斜率)正常，但最大聚集率低于正常。外周血抹片血小板呈单个分布具诊断意义(正常呈簇状分布)。部分病例作了玻璃珠滞留试验都低于正常。血块回缩(CR)试验是GT分型依据之一〔2〕：Ⅰ型血小板无力症CR不良，Ⅱ型(例15，20)和变异型血小板无力症(例7，8，9)CR正常〔3〕。例3，16我们追踪了13年，发现其CR由初诊时的不能收缩，恢复到目前收缩正常，进一步的研究发现，患者血小板的收缩作用仍有缺陷，但红细胞血块回缩作用明显增强。结合这2例随着年龄增加出血症状改善，提示GT患者可能存在某些代偿机制，红细胞的血块回缩作用增强可能是GT患者止血功能代偿的机制之一〔4〕。要证实这一结论还需增加观察例数和进一步对红细胞收缩作用机理研究。
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直接检测GT患者血小板GP Ⅱb,Ⅲa对血小板无力症具有确诊意义。SDS-PAGE和免疫印迹技术是最常用的方法。用放射受体分析法或酶联免疫法检测血小板膜表面GPⅡb，Ⅲa复合物含量对GT分型具重要意义：Ⅰ型GT<5%；Ⅱ型GT 10%～20%；变异型为50%或正常(但结构异常)。本文资料7例患者根据膜表面GPⅡb，Ⅲa量分型，其余患者则依据CR结合免疫印迹结果进行分型，同时检测GT患者血小板膜GPⅡb,Ⅲa(αⅡbβ3)和αVβ3对判断遗传缺陷定位于GPⅡb,Ⅲa具重要意义〔5〕。用PCR-SSCP-DNA序列分析可快速检测出GT患者的基因缺陷。我们已鉴定出6种基因缺陷，包括错义突变、无义突变、剪接点突变和小片段DNA丢失。我们还发现GPⅡb精氨酸584终止信号突变可能为突变热点〔6〕。
3 分子缺陷、分型和临床症状之间的关系
血小板无力症出血症状表现出多样性，一方面与血小板GPⅡb，Ⅲa分子缺陷具多样性有关；另一方面与不同患者个体情况、机体其他止血因素代偿状况有关。虽然本资料中Ⅰ型患者之间出血表现轻重缓急不一，但总的趋势是：Ⅱ型患者(例15，20)和变异型GT患者(例7，8，9)出血症状相对较轻；例15，20不需输血止血和纠正贫血；例7，8幼年时出血不明显，直到产后出血不止才确诊；例9则基本上可以象正常人一样生活。可能与这两型患者血小板膜表面较Ⅰ型患者残存有较多的GPⅡb，Ⅲa有关。血小板无力症分子缺陷和临床出血症状严重程度之间无明显相关性。本资料表明：具有相同分子缺陷的同胞兄弟姐妹之间出血严重程度可以不一样，例1出血严重，经常需要输血；例2分子缺陷相同，但症状轻，很少输血。例7，8，9已鉴定出的相同分子缺陷为GPⅡb E741P突变，这3例患者虽然都为变异型，但出血症状程度仍不相同。GPⅡb和GPⅢa缺陷患者之间出血严重程度是否有别，本资料只有1例鉴定为GPⅢa缺陷，因而难以进行比较。有报道认为〔7〕，因为GPⅡb缺陷的GT患者不影响血小板膜另一整合素αvβ3(外连素受体)的表达，这类患者可能因为αVβ3代偿性增加而部分代偿出血症状。我们对7例GT患者同时检测了血小板GPⅡb，Ⅲa和αvβ3，发现αvβ3增多的GT患者出血症状未必轻于其他患者〔5〕。可能因为血小板膜上αVβ3数量太少，其在生理止血中的意义仍有待评价。
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4 血小板无力症的治疗和预防出血
血小板无力症是一种遗传性出血性疾病，目前的治疗主要是止血和支持对症处理。血小板输注是最主要和有效的止血方法。在基层医院不能分离血小板，可直接输新鲜血帮助止血。本资料中的严重出血患者通过输血小板或新鲜血常能达到满意的效果；反复输血小板可能引起血小板输注耐受或无效，主要原因是抗血小板GPⅡb,Ⅲa同种血小板抗体产生。例12因顽固性鼻出血，最多输血18次/年，发展为血小板输注无效，血浆中可检出抗血小板GPⅡb,Ⅲa同种免疫自身抗体。采用一次性血浆交换祛除同种抗体取得较好效果，明显改善输血效果。局部止血在治疗血小板无力症局部出血中具有重要价值。牙龈出血可用海绵明胶或无菌棉球沾凝血酶局部压迫止血，常能产生满意的止血效果。鼻出血是常见的出血症状，鼻腔填塞可有效止血。本文例12曾发生顽固性鼻出血，来我院在耳鼻喉科医师协助下实行鼻腔填塞，但应注意填塞时间过长，可能引起局部粘膜坏死甚至并发感染。月经增多对于血小板无力症患者来说是最痛苦的临床症状，也是引起慢性失血性贫血的主要原因。对于育龄妇女，月经经期延长时可肌肉注射丙酸睾丸酮，有助于止血。本资料中例3，8有一定效果。月经初潮患者，由于雌激素占优势，子宫内膜过度增殖，常导致月经明显增多，大量孕激素可帮助止血，然后逐步减量，特别要注意孕激素撤退性出血。国外资料表明，口服避孕药有利于生育龄妇女止血〔2〕。慢性失血引起缺铁性贫血是常见的并发症，所以指导血小板无力症患者多吃含铁饮食，补充铁剂以纠正贫血，对提高患者生活质量具重要意义。■
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*湖南省自然科学基金资助
作者单位：曹励之(湖南医科大学湘雅医院小儿科)
梁莉(湖南医科大学湘雅医院小儿科)
林平尔(湖南医科大学附属二医院内科)
参考文献：
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[3]陈方平，周伯通，李学渊，等.一变异型血小板无力症的临床特点和家系分析.临床血液学杂志，1988，1：14～17
[4]解勤之，陈方平，蹇在伏，等.红细胞收缩：血小板无力症的可能代偿反应?中国现代医学杂志，1998，8：3～4
[5]陈方平，解勤之，蹇在伏，等.血小板无力症整合素αⅡ bβ3和αvβ3表达水平及意义.中华血液学杂志，1997，18：156～158
[6]陈方平，解勤之，蹇在伏，等.血小板GPⅡb精氨酸584终止信号突变.中华血液学杂志，1998，19：481～482
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收稿 1999-07-07, 百拇医药