硫色满酮Mannich碱衍生物的合成及其抗真菌活性
作者：朱全红 方林 张国梁
单位：朱全红(第一军医大学中医系，广州 510515)；方林(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)；张国梁(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
关键词：硫色满酮； Mannich碱；衍生物；抗真菌活性
中国药物化学杂志000101 摘 要：设计并合成了12个硫色满酮的Mannich碱衍生物，12个化合物均未见文献报道，其结构经红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析结果证实.体外抑菌试验表明：12个化合物均有不同程度的抑菌活性，其中化合物(1)与对照品克霉唑相当.
Synthesis and Antifungal Activities of
the Mannich Baes of Thiochromanones Derivatives
, 百拇医药
Zhu Quanhong
(First Military Medical University,Guangzhou 510515)
Fang Lin
(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Zhang Guoliang
(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract：Twelve derivatives of thiochromanones which had not been found in literature were designed and synthesized in this paper. The structures of the compounds were confirmed by IR, 1H-NMR and elemental analysis. Preliminary antifungal experiments in vitro showed that the twelve compounds had different degrees of activities against the tested fungi. Compound (1) showed significant activities and its antifungal activities were equal to that of clotrimazole.
, 百拇医药
Key words：thiochromanones; Mannich base；derivative; antifungal activity▲
随着广谱抗菌素、肾上腺素和免疫抑制剂等的广泛应用，深部真菌感染疾病的发生率逐年增加.真菌细胞是一种与宿主细胞有相似结构和代谢过程的真核细胞生物，因此抗真菌药物往往既能破坏真菌细胞，又能损伤宿主本身，再加上耐药菌株的不断出现，给真菌感染疾病的治疗带来困难，目前可用于临床的疗效好、毒副作用小的药物很少〔1〕.因此，急需开发具有广谱和窄谱抗真菌活性的新化合物，这些化合物不但能有效地治疗感染，与其它抗真菌药物有协同作用，不产生耐药性和不良反应最小，而且对免疫抑制的病人具有长期化学预防作用.硫色满酮类化合物是含有硫原子的杂环化合物，有较强的抑菌活性〔2～4〕，Mannich碱是一类具有广泛生物活性的β-氨基酮化合物〔5〕，许多Mannich碱衍生物对浅部、深部真菌都有一定的抑制活性〔6，7〕.到目前为止，硫色满酮的Mannich碱仅报道有杀血吸虫、抗抑郁、抗α-交感神经的作用.作者根据硫色满酮类化合物的构效关系的研究结果〔2～4〕，设计并合成了12个新的硫色满酮的Mannich碱衍生物(合成路线如图1所示)，并对硫色满酮的Mannich碱衍生物的抗真菌活性进行了初步的研究.
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Fig.1 General synthetic route of the title compounds
1 实验部分
1.1 合成实验
化合物的熔点、沸点均未经校正.红外光谱由R-420型和IR-27G型红外分光光度计测定(KBr压片).核磁共振氢谱由FX-60Q型和JEOLFX-90Q型仪测定.元素分析由Carlo Erba-1106型和Carboarba Strumntaxione-MOD 1106型仪测定.
取代的硫色满酮〔2〕的合成：0.5 mol取代苯硫酚溶于10%氢氧化钾溶液中，加入β-氯丙酸(0.055 mol)的碳酸钾溶液，搅拌下，加热回流4 h.冷却，抽滤，滤液经盐酸酸化后析出β-(取代苯硫)-丙酸.将β-(取代苯硫)-丙酸溶于浓硫酸中，室温放置12 h，冰解，抽滤，滤饼依次用5%碳酸氢钠溶液、水洗至中性，得粗品，用50%乙醇重结晶.6-氟-硫色满酮的收率为40.1%，mp 92～94℃；6-氟-7-氯-硫色满酮的收率为41.6%，mp 82～84℃.
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1.1.1 6-氟-3-二甲胺基甲基硫色满酮盐酸盐(1)的制备
将6-氟-硫色满酮3.6 g(0.02 mol)，多聚甲醛0.6 g(0.02 mol)溶于50 mL苯中，电磁搅拌下加热回流0.5 h.加入二甲胺盐酸盐1.6 g(0.02 mol)，搅拌10 min，滴加浓盐酸，使pH为3～4，加热回流6 h.待反应物冷却后，抽滤.滤饼用苯洗涤，得粗品.粗品用无水乙醇重结晶，得白色晶体2.7 g，产率：47.3%.
1.1.2 6-氟-7-氯-3-(二甲胺基)甲基硫色满酮盐酸盐(2)的制备
实验操作与化合物(1)的制备相似.6-氟-7-氯-硫色满酮〔2〕4.3 g(0.02 mol).粗品用无水乙醇重结晶，得白色晶体2.8 g，产率：45.2%.
1.1.3 6-氟-7-氯-3-(哌啶基)甲基硫色满酮盐酸盐(3)的制备
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实验操作与化合物(1)的制备相似.6-氟-7-氯-硫色满酮〔2〕2.1 g(0.01 mol)，六氢吡啶盐酸盐1.2 g(0.01 mol).粗品用无水乙醇重结晶,得白色晶体1.3 g，产率：37.1%.
1.1.4 6-氟-7-氯-3-(对甲苯胺基)甲基硫色满酮(4)的制备
将1.5 g(0.005 mol)化合物(2)溶于40 mL 50%乙醇中，电磁搅拌下，缓慢加入对甲苯胺0.6 g(0.005 mol)，室温反应15 h，有黄色固体物生成.抽滤，滤饼用水洗涤，得粗品.粗品用无水乙醇重结晶，得黄色晶体1.4 g，产率：83.8%.
1.1.5 6-氟-7-氯-3-(邻甲苯胺基)甲基硫色满酮(5)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，邻甲苯胺0.7 mL(0.005 mol)，室温反应18 h.粗品用无水乙醇重结晶，得浅黄色晶体0.8 g，产率：50.0%.
, 百拇医药
1.1.6 6-氟-7-氯-3-(对乙氧苯胺基)甲基硫色满酮(6)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，对乙氧苯胺0.7 mL(0.005 mol)，室温反应14 h.粗品用无水乙醇重结晶，得黄色晶体1.2 g，产率:66.7%.
1.1.7 6-氟-7-氯-3-(苯胺基)甲基硫色满酮(7)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，苯胺0.5 mL(0.005 mol)，室温反应20 h.粗品用无水乙醇重结晶，得浅黄色晶体1.1 g，产率：68.2%.
1.1.8 6-氟-7-氯-3-(对磺胺苯胺基)甲基硫色满酮(8)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，磺胺1.0 g(0.005 mol)，室温反应24 h.粗品用无水乙醇-丙酮重结晶，得浅黄色晶体1.3 g，产率：65.0%.
, 百拇医药
1.1.9 6-氟-7-氯-3-(对氯苯胺基)甲基硫色满酮(9)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，对氯苯胺0.7 g(0.005 mol)，室温反应7 h.粗品用无水乙醇重结晶，得黄色晶体1.2 g，产率：67.4%.
1.1.10 6-氟-7-氯-3-(对溴苯胺基)甲基硫色满酮(10)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，对溴苯胺0.7 g(0.005 mol)，室温反应9 h.粗品用无水乙醇重结晶，得黄色晶体0.9 g，产率：45.0%.
1.1.11 6-氟-7-氯-3-(对硝基苯胺基)甲基硫色满酮(11)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，对硝基苯胺0.7 g(0.005 mol)，室温反应10 h.粗品用四氢呋喃-无水乙醇重结晶，得黄色晶体0.8 g，产率：44.4%.
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1.1.12 6-氟-7-氯-3-(邻硝基苯胺基)甲基硫色满酮(12)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，邻硝基苯胺0.7 g(0.005 mol)，室温反应11 h.粗品用四氢呋喃-无水乙醇重结晶，得桔黄色晶体0.6 g，产率：38.3%.
1.2 抑菌实验
采用琼脂二倍浓度稀释法.将供试样品先溶于少量二甲亚砜中，再用无菌水稀释，加入经灭菌尚未冷却的1%葡萄糖蛋白胨琼脂培养基中，样品浓度分别为100，50，25，12.5，6.25，3.12，1.6，0.8，0.4，0.2 mg/L，另设一个不用样品的对照培养基,分别接种0.03 mL(含106个细胞/mL)供试菌，置恒温烘箱中培养数日，以无真菌生长的最高稀释浓度为其最小抑菌浓度(MIC).
2 结果与讨论
, 百拇医药
所合成的化合物的物理常数及光谱数据见表1.各化合物体外抑菌试验结果见表2.
Tab.1 Structures and spectra data of the title compounds Compd.
Formula
mp/℃
Yield/%
Elemental analysis(Found/Calcd)/%
1H-NMR δ
C
, 百拇医药
H
N
1
C12H15ClFNOS
172～174
47.3
52.04/52.27
5.45/5.48
5.04/5.08
1680(
)，1600 1470 860
, 百拇医药
820(C6H6)，2700(N+H)，1260(C—N)，1410(CH3)
(D2O):3.0(s，6H)，3.1～3.9(m，5H)，7.3(d，2H)，7.7(d，1H)
2
C12H14Cl2FNOS
168～170
45.2
46.63/46.26
4.48/4.55
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4.39/4.52
1675()，1600 1470(C6H6)，2650(N+H)，1240(C—N)，1380(CH3)
(D2O):3.0(s，6H)，3.2～3.9(m，5H)，7.4(d，1H)，7.8(d，1H)，10.6(m,1H)
3
C15H18Cl2FNOS
166～168
37.1
, 百拇医药
51.52/51.44
5.25/5.18
3.87/3.99
1680()，1600 1470(C6H6)，2550(N+H)，1240(C—N)，2950(CH2)
(D2O):1.5～2.2(s，5H)，2.9～3.9(m，10H)，7.4～7.9(q，2H)
4
C17H15ClFNOS
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100～102
83.8
60.73/60.80
4.57/4.50
4.20/4.17
1660()，1590 1520 800(C6H6)，3350(NH)，1250(C—N)，1380(CH3)
(CDCl3):2.2(s，3H)，3.0～3.8(m，5H)，3.9(s，1H)，6.4～7.1(dd，4H),7.3(d,1H),7.8(d,1H)
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5
C17H15ClFNOS
94～96
50.0
60.59/60.80
4.41/4.50
4.32/4.17
1680()，1600 1460 750(C6H6)，3400(NH)，1240(C—N)，1350(CH3)
(CDCl3):2.1(s，3H)，3.0～4.2(m，6H)，6.6～6.8(m，2H)，7.0～7.4(m，3H),7.9(d,1H)
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6
C18H17ClFNO2S
124～126
66.7
59.00/59.09
4.65/4.68
3.85/3.83
1660()，1590 1520 820(C6H6)，3320(NH)，1250(C—N)，1350(CH3)
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(CDCl3):1.2～1.6(t，3H)，3.0～3.5(m，3H)，3.7～4.4(m，5H)，6.4～7.1(m,4H),7.4(d，1H)，7.9(d，1H)
7
C16H13ClFNOS
112～114
68.2
59.77/59.72
4.09/4.27
4.34/4.35
1660()，1600 1460 750(C6H6)，3380(NH)，1250(C—N)，1350(CH3)
, 百拇医药
(CDCl3):2.8～3.4(m，3H)，3.4～3.8(m，2H)，4.0(s，1H)，6.5～6.9(m,3H),7.0～7.4(m，3H)，7.8(d，1H)
8
C16H14ClFN2O3S2
190～192
65.0
49.55/49.74
3.43/3.52
6.49/6.99
1670()，1600 1530 820(C6H6)，3400(NH)，3300(SO2NH2)，1150(C—N)
, 百拇医药
(DMSO):2.0(s,2H),2.4～2.6(m，1H)，3.0～3.8(m，5H)，6.7(d,2H),6.9(s，1H)，7.4～8.0(m，3H)
9
C16H12Cl2FNOS
116～118
67.4
53.69/53.95
3.41/3.40
3.92/3.93
1660()，1600 1500 1460
, 百拇医药
820(C6H6)，3400(NH)，1250(C—N)
(CDCl3):3.0～3.4(m，3H)，3.4～3.6(m，2H)，4.1(s，1H)，6.4～7.2(dd，4H),7.3(d,1H),7.9(d,1H)
10
C16H12BrClFNOS
138～140
45.0
47.82/47.96
3.06/3.02
3.60/3.50
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1660()，1600 1500 1460
820(C6H6)，3390(NH)，1250(C—N)
(CDCl3):3.0～3.3(m，4H)，3.4～3.8(m，2H)，6.5(d，2H)，7.1～7.4(m，3H),7.85(d,1H)
11
C16H12ClFN2O3S
198～200
44.4
, 百拇医药
52.21/52.9
3.32/3.30
7.65/7.64
1670()，1600 1460 830(C6H6)，3350(NH)，1280(C—N),1300(NO2)
(DMSO+CDCl3):3.0～4.0(m,6H),6.65(d，2H)，7.4(d，1H)，7.85(s,1H),8.0(d，2H)
12
C16H12ClFN2O3S
, 百拇医药
194～196
38.3
52.45/52.39
3.32/3.30
7.61/7.64
1680()，1620 1570 750(C6H6)，3340(NH)，1240(C—N),1510
1390(NO2)
(DMSO+CDCl3):3.0～3.5(m,2H),3.5～4.2(m，4H)，6.6～6.8(t，1H)，7.0(d,1H),7.3～7.7(m,2H)，7.9(s,1H)，8.1(d，1H)
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Tab.2 Antifungal activities of the title compounds in vitro MIC/mg。L-1 Compd.
E.floccosum
T.gypsum
T.rubrum
M.gypsum
M.ferrugincum
C.neoformans
C.albicans
S.schenckii
, 百拇医药 H.pedrosoi
A.fumigatus
1
12.5
12.5
12.5
12.5
50
12.5
12.5
25
25
100
, 百拇医药
2
50
50
50
50
100
25
25
25
50
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3
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4
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, 百拇医药
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8
50
50
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50
50
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9
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10
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, 百拇医药 100
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11
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12
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100
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100
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, 百拇医药 100
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clotrimazole
6.25
6.25
6.25
6.25
25
12.5
12.5
25
25
25
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a.硫色满酮类化合物在3位引入胺甲基后，能使其抗真菌活性显著增加.从分子药理学水平看，胺甲基上的氮原子能与真菌细胞内细胞色素P-450分子中的亚铁血红素上的亚铁离子络合，抑制P-450羟化酶的作用，而使真菌细胞膜上的麦角甾醇的生物合成受阻，从而抑杀真菌.
b.体外抑菌试验表明，所有化合物均有不同程度的抑菌活性.化合物(1)，(2)，(8)对浅部、深部真菌都有较好的抑制作用，其中化合物(1)的抑菌活性与对照品克霉唑相当.苯环上单卤取代的硫色满酮衍生物总体抑菌活性优于苯环上双卤取代的硫色满酮衍生物，如化合物(1)抑菌活性优于化合物(2)；硫色满酮脂肪胺Mannich碱盐酸盐总体抑菌活性优于其芳胺的Mannich碱衍生物.
参考文献：
[1]张红，白东鲁.抗真菌药物的研究进展.中国药物化学杂志，1997，7(4)：303～310
, 百拇医药
[2]方林，张国梁，朱全红.硫色(满)酮衍生物的合成及抗真菌活性研究.沈阳药科大学学报，1998，15(3)：185～189
[3]方林，郭春，张伟.6，8-二氯硫色满酮衍生物的合成及抗真菌活性研究.沈阳药科大学学报，1998，15(1)：8～12
[4]方林，张国梁，魏波.3-甲基硫色满酮衍生物的合成Ⅰ.沈阳药学院学报，1989，6(1)：51～54
[5]Tramontini M, Angiolini L. Further advances in the chemistry of Mannich bases.Tetrahedron, 1990,46(6): 1791～1837
[6]Schonenberger VH. Zus ammenhange zwichen chemischer konstitution und antimikrobieller wirkung bei β-amino ketonen. Arzenim-Forsch, 1969,19(11): 1082～1085
[7]Erol DD. Synthesis of some new Mannich bases derived from 6-acyl-3-(3,5-dimethylpiperdinomethyl)-2(3H)-benzonazolones and their biological activities. Arzenim-Forsch,1989,39(8):851～855
收稿日期：1999-03-26
, 百拇医药
单位：朱全红(第一军医大学中医系，广州 510515)；方林(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)；张国梁(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
关键词：硫色满酮； Mannich碱；衍生物；抗真菌活性
中国药物化学杂志000101 摘 要：设计并合成了12个硫色满酮的Mannich碱衍生物，12个化合物均未见文献报道，其结构经红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析结果证实.体外抑菌试验表明：12个化合物均有不同程度的抑菌活性，其中化合物(1)与对照品克霉唑相当.
Synthesis and Antifungal Activities of
the Mannich Baes of Thiochromanones Derivatives
, 百拇医药
Zhu Quanhong
(First Military Medical University,Guangzhou 510515)
Fang Lin
(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Zhang Guoliang
(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract：Twelve derivatives of thiochromanones which had not been found in literature were designed and synthesized in this paper. The structures of the compounds were confirmed by IR, 1H-NMR and elemental analysis. Preliminary antifungal experiments in vitro showed that the twelve compounds had different degrees of activities against the tested fungi. Compound (1) showed significant activities and its antifungal activities were equal to that of clotrimazole.
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Key words：thiochromanones; Mannich base；derivative; antifungal activity▲
随着广谱抗菌素、肾上腺素和免疫抑制剂等的广泛应用，深部真菌感染疾病的发生率逐年增加.真菌细胞是一种与宿主细胞有相似结构和代谢过程的真核细胞生物，因此抗真菌药物往往既能破坏真菌细胞，又能损伤宿主本身，再加上耐药菌株的不断出现，给真菌感染疾病的治疗带来困难，目前可用于临床的疗效好、毒副作用小的药物很少〔1〕.因此，急需开发具有广谱和窄谱抗真菌活性的新化合物，这些化合物不但能有效地治疗感染，与其它抗真菌药物有协同作用，不产生耐药性和不良反应最小，而且对免疫抑制的病人具有长期化学预防作用.硫色满酮类化合物是含有硫原子的杂环化合物，有较强的抑菌活性〔2～4〕，Mannich碱是一类具有广泛生物活性的β-氨基酮化合物〔5〕，许多Mannich碱衍生物对浅部、深部真菌都有一定的抑制活性〔6，7〕.到目前为止，硫色满酮的Mannich碱仅报道有杀血吸虫、抗抑郁、抗α-交感神经的作用.作者根据硫色满酮类化合物的构效关系的研究结果〔2～4〕，设计并合成了12个新的硫色满酮的Mannich碱衍生物(合成路线如图1所示)，并对硫色满酮的Mannich碱衍生物的抗真菌活性进行了初步的研究.
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Fig.1 General synthetic route of the title compounds
1 实验部分
1.1 合成实验
化合物的熔点、沸点均未经校正.红外光谱由R-420型和IR-27G型红外分光光度计测定(KBr压片).核磁共振氢谱由FX-60Q型和JEOLFX-90Q型仪测定.元素分析由Carlo Erba-1106型和Carboarba Strumntaxione-MOD 1106型仪测定.
取代的硫色满酮〔2〕的合成：0.5 mol取代苯硫酚溶于10%氢氧化钾溶液中，加入β-氯丙酸(0.055 mol)的碳酸钾溶液，搅拌下，加热回流4 h.冷却，抽滤，滤液经盐酸酸化后析出β-(取代苯硫)-丙酸.将β-(取代苯硫)-丙酸溶于浓硫酸中，室温放置12 h，冰解，抽滤，滤饼依次用5%碳酸氢钠溶液、水洗至中性，得粗品，用50%乙醇重结晶.6-氟-硫色满酮的收率为40.1%，mp 92～94℃；6-氟-7-氯-硫色满酮的收率为41.6%，mp 82～84℃.
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1.1.1 6-氟-3-二甲胺基甲基硫色满酮盐酸盐(1)的制备
将6-氟-硫色满酮3.6 g(0.02 mol)，多聚甲醛0.6 g(0.02 mol)溶于50 mL苯中，电磁搅拌下加热回流0.5 h.加入二甲胺盐酸盐1.6 g(0.02 mol)，搅拌10 min，滴加浓盐酸，使pH为3～4，加热回流6 h.待反应物冷却后，抽滤.滤饼用苯洗涤，得粗品.粗品用无水乙醇重结晶，得白色晶体2.7 g，产率：47.3%.
1.1.2 6-氟-7-氯-3-(二甲胺基)甲基硫色满酮盐酸盐(2)的制备
实验操作与化合物(1)的制备相似.6-氟-7-氯-硫色满酮〔2〕4.3 g(0.02 mol).粗品用无水乙醇重结晶，得白色晶体2.8 g，产率：45.2%.
1.1.3 6-氟-7-氯-3-(哌啶基)甲基硫色满酮盐酸盐(3)的制备
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实验操作与化合物(1)的制备相似.6-氟-7-氯-硫色满酮〔2〕2.1 g(0.01 mol)，六氢吡啶盐酸盐1.2 g(0.01 mol).粗品用无水乙醇重结晶,得白色晶体1.3 g，产率：37.1%.
1.1.4 6-氟-7-氯-3-(对甲苯胺基)甲基硫色满酮(4)的制备
将1.5 g(0.005 mol)化合物(2)溶于40 mL 50%乙醇中，电磁搅拌下，缓慢加入对甲苯胺0.6 g(0.005 mol)，室温反应15 h，有黄色固体物生成.抽滤，滤饼用水洗涤，得粗品.粗品用无水乙醇重结晶，得黄色晶体1.4 g，产率：83.8%.
1.1.5 6-氟-7-氯-3-(邻甲苯胺基)甲基硫色满酮(5)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，邻甲苯胺0.7 mL(0.005 mol)，室温反应18 h.粗品用无水乙醇重结晶，得浅黄色晶体0.8 g，产率：50.0%.
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1.1.6 6-氟-7-氯-3-(对乙氧苯胺基)甲基硫色满酮(6)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，对乙氧苯胺0.7 mL(0.005 mol)，室温反应14 h.粗品用无水乙醇重结晶，得黄色晶体1.2 g，产率:66.7%.
1.1.7 6-氟-7-氯-3-(苯胺基)甲基硫色满酮(7)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，苯胺0.5 mL(0.005 mol)，室温反应20 h.粗品用无水乙醇重结晶，得浅黄色晶体1.1 g，产率：68.2%.
1.1.8 6-氟-7-氯-3-(对磺胺苯胺基)甲基硫色满酮(8)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，磺胺1.0 g(0.005 mol)，室温反应24 h.粗品用无水乙醇-丙酮重结晶，得浅黄色晶体1.3 g，产率：65.0%.
, 百拇医药
1.1.9 6-氟-7-氯-3-(对氯苯胺基)甲基硫色满酮(9)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，对氯苯胺0.7 g(0.005 mol)，室温反应7 h.粗品用无水乙醇重结晶，得黄色晶体1.2 g，产率：67.4%.
1.1.10 6-氟-7-氯-3-(对溴苯胺基)甲基硫色满酮(10)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，对溴苯胺0.7 g(0.005 mol)，室温反应9 h.粗品用无水乙醇重结晶，得黄色晶体0.9 g，产率：45.0%.
1.1.11 6-氟-7-氯-3-(对硝基苯胺基)甲基硫色满酮(11)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，对硝基苯胺0.7 g(0.005 mol)，室温反应10 h.粗品用四氢呋喃-无水乙醇重结晶，得黄色晶体0.8 g，产率：44.4%.
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1.1.12 6-氟-7-氯-3-(邻硝基苯胺基)甲基硫色满酮(12)的制备
实验操作与化合物(4)的制备相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，邻硝基苯胺0.7 g(0.005 mol)，室温反应11 h.粗品用四氢呋喃-无水乙醇重结晶，得桔黄色晶体0.6 g，产率：38.3%.
1.2 抑菌实验
采用琼脂二倍浓度稀释法.将供试样品先溶于少量二甲亚砜中，再用无菌水稀释，加入经灭菌尚未冷却的1%葡萄糖蛋白胨琼脂培养基中，样品浓度分别为100，50，25，12.5，6.25，3.12，1.6，0.8，0.4，0.2 mg/L，另设一个不用样品的对照培养基,分别接种0.03 mL(含106个细胞/mL)供试菌，置恒温烘箱中培养数日，以无真菌生长的最高稀释浓度为其最小抑菌浓度(MIC).
2 结果与讨论
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所合成的化合物的物理常数及光谱数据见表1.各化合物体外抑菌试验结果见表2.
Tab.1 Structures and spectra data of the title compounds Compd.
Formula
mp/℃
Yield/%
Elemental analysis(Found/Calcd)/%
1H-NMR δ
C
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H
N
1
C12H15ClFNOS
172～174
47.3
52.04/52.27
5.45/5.48
5.04/5.08
1680(
)，1600 1470 860, 百拇医药
820(C6H6)，2700(N+H)，1260(C—N)，1410(CH3)
(D2O):3.0(s，6H)，3.1～3.9(m，5H)，7.3(d，2H)，7.7(d，1H)
2
C12H14Cl2FNOS
168～170
45.2
46.63/46.26
4.48/4.55
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4.39/4.52
1675(
)，1600 1470(C6H6)，2650(N+H)，1240(C—N)，1380(CH3)(D2O):3.0(s，6H)，3.2～3.9(m，5H)，7.4(d，1H)，7.8(d，1H)，10.6(m,1H)
3
C15H18Cl2FNOS
166～168
37.1
, 百拇医药
51.52/51.44
5.25/5.18
3.87/3.99
1680(
)，1600 1470(C6H6)，2550(N+H)，1240(C—N)，2950(CH2)(D2O):1.5～2.2(s，5H)，2.9～3.9(m，10H)，7.4～7.9(q，2H)
4
C17H15ClFNOS
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100～102
83.8
60.73/60.80
4.57/4.50
4.20/4.17
1660(
)，1590 1520 800(C6H6)，3350(NH)，1250(C—N)，1380(CH3)(CDCl3):2.2(s，3H)，3.0～3.8(m，5H)，3.9(s，1H)，6.4～7.1(dd，4H),7.3(d,1H),7.8(d,1H)
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5
C17H15ClFNOS
94～96
50.0
60.59/60.80
4.41/4.50
4.32/4.17
1680(
)，1600 1460 750(C6H6)，3400(NH)，1240(C—N)，1350(CH3)(CDCl3):2.1(s，3H)，3.0～4.2(m，6H)，6.6～6.8(m，2H)，7.0～7.4(m，3H),7.9(d,1H)
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6
C18H17ClFNO2S
124～126
66.7
59.00/59.09
4.65/4.68
3.85/3.83
1660(
)，1590 1520 820(C6H6)，3320(NH)，1250(C—N)，1350(CH3), http://www.100md.com
(CDCl3):1.2～1.6(t，3H)，3.0～3.5(m，3H)，3.7～4.4(m，5H)，6.4～7.1(m,4H),7.4(d，1H)，7.9(d，1H)
7
C16H13ClFNOS
112～114
68.2
59.77/59.72
4.09/4.27
4.34/4.35
1660(
)，1600 1460 750(C6H6)，3380(NH)，1250(C—N)，1350(CH3), 百拇医药
(CDCl3):2.8～3.4(m，3H)，3.4～3.8(m，2H)，4.0(s，1H)，6.5～6.9(m,3H),7.0～7.4(m，3H)，7.8(d，1H)
8
C16H14ClFN2O3S2
190～192
65.0
49.55/49.74
3.43/3.52
6.49/6.99
1670(
)，1600 1530 820(C6H6)，3400(NH)，3300(SO2NH2)，1150(C—N), 百拇医药
(DMSO):2.0(s,2H),2.4～2.6(m，1H)，3.0～3.8(m，5H)，6.7(d,2H),6.9(s，1H)，7.4～8.0(m，3H)
9
C16H12Cl2FNOS
116～118
67.4
53.69/53.95
3.41/3.40
3.92/3.93
1660(
)，1600 1500 1460, 百拇医药
820(C6H6)，3400(NH)，1250(C—N)
(CDCl3):3.0～3.4(m，3H)，3.4～3.6(m，2H)，4.1(s，1H)，6.4～7.2(dd，4H),7.3(d,1H),7.9(d,1H)
10
C16H12BrClFNOS
138～140
45.0
47.82/47.96
3.06/3.02
3.60/3.50
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1660(
)，1600 1500 1460820(C6H6)，3390(NH)，1250(C—N)
(CDCl3):3.0～3.3(m，4H)，3.4～3.8(m，2H)，6.5(d，2H)，7.1～7.4(m，3H),7.85(d,1H)
11
C16H12ClFN2O3S
198～200
44.4
, 百拇医药
52.21/52.9
3.32/3.30
7.65/7.64
1670(
)，1600 1460 830(C6H6)，3350(NH)，1280(C—N),1300(NO2)(DMSO+CDCl3):3.0～4.0(m,6H),6.65(d，2H)，7.4(d，1H)，7.85(s,1H),8.0(d，2H)
12
C16H12ClFN2O3S
, 百拇医药
194～196
38.3
52.45/52.39
3.32/3.30
7.61/7.64
1680(
)，1620 1570 750(C6H6)，3340(NH)，1240(C—N),15101390(NO2)
(DMSO+CDCl3):3.0～3.5(m,2H),3.5～4.2(m，4H)，6.6～6.8(t，1H)，7.0(d,1H),7.3～7.7(m,2H)，7.9(s,1H)，8.1(d，1H)
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Tab.2 Antifungal activities of the title compounds in vitro MIC/mg。L-1 Compd.
E.floccosum
T.gypsum
T.rubrum
M.gypsum
M.ferrugincum
C.neoformans
C.albicans
S.schenckii
, 百拇医药 H.pedrosoi
A.fumigatus
1
12.5
12.5
12.5
12.5
50
12.5
12.5
25
25
100
, 百拇医药
2
50
50
50
50
100
25
25
25
50
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3
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4
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, 百拇医药
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5
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6
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, 百拇医药
8
50
50
50
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50
50
50
50
100
9
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10
50
50
50
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, 百拇医药 100
100
100
100
100
100
11
100
100
100
100
100
100
, 百拇医药 100
100
100
100
12
100
100
100
100
100
100
100
100
, 百拇医药 100
100
clotrimazole
6.25
6.25
6.25
6.25
25
12.5
12.5
25
25
25
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a.硫色满酮类化合物在3位引入胺甲基后，能使其抗真菌活性显著增加.从分子药理学水平看，胺甲基上的氮原子能与真菌细胞内细胞色素P-450分子中的亚铁血红素上的亚铁离子络合，抑制P-450羟化酶的作用，而使真菌细胞膜上的麦角甾醇的生物合成受阻，从而抑杀真菌.
b.体外抑菌试验表明，所有化合物均有不同程度的抑菌活性.化合物(1)，(2)，(8)对浅部、深部真菌都有较好的抑制作用，其中化合物(1)的抑菌活性与对照品克霉唑相当.苯环上单卤取代的硫色满酮衍生物总体抑菌活性优于苯环上双卤取代的硫色满酮衍生物，如化合物(1)抑菌活性优于化合物(2)；硫色满酮脂肪胺Mannich碱盐酸盐总体抑菌活性优于其芳胺的Mannich碱衍生物.
参考文献：
[1]张红，白东鲁.抗真菌药物的研究进展.中国药物化学杂志，1997，7(4)：303～310
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[2]方林，张国梁，朱全红.硫色(满)酮衍生物的合成及抗真菌活性研究.沈阳药科大学学报，1998，15(3)：185～189
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[4]方林，张国梁，魏波.3-甲基硫色满酮衍生物的合成Ⅰ.沈阳药学院学报，1989，6(1)：51～54
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[6]Schonenberger VH. Zus ammenhange zwichen chemischer konstitution und antimikrobieller wirkung bei β-amino ketonen. Arzenim-Forsch, 1969,19(11): 1082～1085
[7]Erol DD. Synthesis of some new Mannich bases derived from 6-acyl-3-(3,5-dimethylpiperdinomethyl)-2(3H)-benzonazolones and their biological activities. Arzenim-Forsch,1989,39(8):851～855
收稿日期：1999-03-26
, 百拇医药