2-烷基-5-(N，N-二取代胺甲基)-2-环戊烯酮类化合物的合成及其抗癌活性
作者：王飚 赵临襄 计志忠
单位：王飚(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)；赵临襄(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)；计志忠(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
关键词：烷基胺甲基环戊烯酮；Mannich碱盐酸盐；抗癌活性
中国药物化学杂志000106 摘 要：报道2-庚基-5-(N，N-二取代胺甲基)-2-环戊烯酮(Ⅰ1)～(Ⅰ4)和2-戊基-5-(N，N-二取代胺甲基)-2-环戊烯酮(Ⅱ1)～(Ⅱ3)的设计和合成，它们均属于2-烷基-2-环戊烯酮-1的Mannich碱盐酸盐类化合物.以环戊酮为起始原料，经Aldol缩合、双键转位和Mannich反应，合成了7个目标化合物，其中6个未见文献报道，其结构均经红外光谱、核磁共振氢谱和元素分析等数据证实，同时进行体外和体内抗癌活性筛选.
, 百拇医药
The Synthesis and Anticancer Activities of
2-Alkyl-5-(N,N-disubstituted aminomethyl)-2-cyclopentenones
Wang Biao,Zhao Linxiang,Ji Zhizhong
(Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract：A group of 2-alkyl-5-(N,N-disubstituted aminomethyl)-2-cyclopentenones(Ⅰ1～Ⅰ4,Ⅱ1～Ⅱ3)were designed and synthesized in the paper,which were Mannich base hydrochloride of 2-alkyl-2-cyclopentenones.They were synthesized from cyclopentanone via the Aldol condensation,transformation of the double bone position and the Mannich reaction.The chemical structures of the six novel chemical entities were characterized by IR,1H-NMR and EA.Preliminary in vitro and in vivo tests showed their potential anticancer activities.
, 百拇医药
Key words：2-alkyl-5-(N，N-disubstituted aminomethyl)-2-cyclopentenones;Mannich base hydrochloride;antitumour activity■
陈海涛等曾报道2-(E)-亚烷基-5-(N-取代胺烷基)环戊酮和2-(E)-芳亚甲基-5-(N-取代胺烷基)环戊酮衍生物有显著的抗癌和抗炎活性〔1～5〕.同时，还有报道〔6〕2-环戊烯酮结构是抗癌烷化剂必要的化学结构.为进一步优选这类具有抗癌活性的化合物，并进行构效关系研究，设计合成了双键移位至环内的2-庚基-5-(N，N-二取代胺甲基)-2-环戊烯酮(Ⅰ)和2-戊基-5-(N，N-二取代胺甲基)-2-环戊烯酮(Ⅱ).以环戊酮为起始原料，碱性条件下Aldol缩合，羰基α位引入亚烷基；酸性条件下环外双键移位到环内；再经Mannich反应得到目标化合物(Ⅰ1)～(Ⅰ4)，(Ⅱ1)～(Ⅱ3)，合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 The route of synthesis
1 合成实验
红外光谱用岛津IR-27G型仪测定，KBr压片或KBr夹片法.核磁共振氢谱用JEOL-FX 90 Q PFT型仪测定.元素分析用Carlo Erba 1106型仪测定.化合物的熔点用X4型显微熔点仪测定，温度未经校正.
1.1 2-亚庚基环戊酮(Ⅲ1)的制备
将含有3.0 g(0.075 mol)氢氧化钠的水溶液120 mL冰浴冷却至5℃，在强力机械搅拌下，加入13.7 mL(0.160 mol)环戊酮.待温度恒定后，滴加19.5 mL(0.220 mol)环戊酮和52.3 mL(0.380 mol)正庚醛的混合液，控制滴加速度，保持温度在7～8 ℃；在此温度下，继续搅拌1 h.用20%稀硫酸中和反应液至中性，分出有机层，水层用乙醚(30 mL×2)萃取，合并有机相.回收乙醚和未反应的原料后，加入1.0 g(0.012 mol)二水合草酸，加热回流至脱水完全.减压蒸馏，收集bp 111～114 ℃/267 Pa的馏分(文献〔4〕bp 114～116 ℃/400 Pa)，得到目标化合物(Ⅲ1)，收率：59%.
, 百拇医药
同法得到2-亚戊基环戊酮(Ⅲ2)，收率：66%.
1.2 2-正庚基-2-环戊烯酮(Ⅳ1)的制备
将150 mL正丁醇，15.0 g(0.083 mol)2-亚庚基环戊酮和15 mL浓盐酸的混合溶液加热至90～100℃，搅拌反应2 h，回收溶剂后，加入120 mL水稀释，乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥.回收乙醚，减压蒸馏，收集bp 77～79℃/40 Pa馏分，得到目标化合物(Ⅳ1)，收率：74%.
同法得到2-正戊基-2-环戊烯酮(Ⅳ2)，收率：68%.
1.3 2-正庚基-5-(N，N-二甲基胺甲基)-2-环戊烯酮盐酸盐(Ⅰ1)的制备
, 百拇医药
将6.7 g(0.040 mol)2-正庚基-2-环戊烯酮、3.0 g(0.100 mol)多聚甲醛、3.3 g(0.040 mol)二甲胺盐酸盐、40 mL乙醇和0.15 mL浓盐酸混合，搅拌下回流2 h，稍冷，加1.2 g(0.040 mol)多聚甲醛，继续回流2 h.减压回收溶剂后，将残留液溶于30 mL水，用碳酸钠调至pH 13～14.乙醚萃取(30 mL×2)，水洗有机相，无水硫酸镁干燥.向滤液通入干燥的氯化氢气体，析出白色沉淀.抽滤，无水乙醚洗涤，得到白色产物(Ⅰ1)，mp 142～143 ℃，收率：39%.
同法制备2-烷基-5-(N，N-二取代胺甲基)-2-环戊烯酮类化合物(Ⅰ2)～(Ⅰ4)和(Ⅱ1)～(Ⅱ3).
化合物(Ⅱ1)曾作为反应中间体报道过，但无生物活性数据〔7〕.化合物(Ⅰ1)～(Ⅰ4)和(Ⅱ2)～(Ⅱ3)均为未见文献报道的新化合物，化学结构均经红外光谱、核磁共振氢谱和元素分析等证实有关数据见表1.
, 百拇医药
Tab.1 Structures and spectra data of compounds(Ⅰ1)～(Ⅰ4),(Ⅱ1)～(Ⅱ3) Compd.
R
R′
mp/℃
Yield/%
Elemental Analysis/%
Found(Calcd.)
1H-NMR(DMSO-d6)δ
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C H N
Ⅰ1
n-C6H13-
(CH3)2N-
142～413
39.0
66.20 10.77 4.91
(65.79 10.31 5.11)
2600，2470，1690，1630
0.91(t,3H)，1.26(m,10H)，2.17(m,2H)，2.92(q,6H)，3.02(m,2H)，3.45(m，2H)，7.38(s,br,1H)，12.61(br,1H)
, 百拇医药
Ⅰ2
n-C6H13-
142～144
48.2
64.93 9.92 4.22
(64.50 9.95 4.42)
2600，2460，1690，1630，1110
0.90(t,3H)，1.30(m,10H)，2.18(m,2H)，3.10(m,3H)，3.48(m,4H)，3.80～4.35(m，6H)，7.38(s,br,1H)，13.20(br,1H)
, 百拇医药
Ⅰ3
n-C6H13-
146～168
31.7
68.29 10.33 4.46
(68.03 10.08 4.67)
2620，2480，1690，1625
0.89(t,3H)，1.26(m,10H)，2.13(t,6H)，2.60～3.10(m,5H)，3.10～4.00(m,4H)，7.38(s,br,1H)，12.42(br,1H)
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Ⅰ4
n-C6H13-
144～146
33.5
68.91 10.41 4.31
(68.85 10.28 4.46)
2610，2500，1690，1625
0.90(t,3H)，1.25(m,12H)，1.92(m,4H)，2.20(m,2H)，3.20～3.75(m,4H)，2.50～2.90(m，3H)，3.05(m,2H)，7.38(s,br,1H)，12.17(br,1H)
, 百拇医药
Ⅱ1
n-C4H9-
(CH3)2N-
146～148
46.0
63.45 9.58 5.74
(63.53 9.84 5.67)
2560，2460，1690，1630
0.91(t,3H)，1.28(m,6H)，2.18(t,2H)，2.91(q,9H)，3.45(m,2H)，7.38(s,br,1H)，12.40(br,1H)
, 百拇医药
Ⅱ2
n-C4H9-
145～147
41.7
62.39 9.46 4.64
(62.59 9.11 4.87)
2660，2560，2470，1692，1628，1114
0.90(t,3H)，1.32(m,6H)，2.17(t,2H)，3.09(m,3H)，3.49(m,4H)，3.80～4.35(m，6H)，7.37(s,br,1H)，12.94(br,1H)
, 百拇医药
Ⅱ3
n-C4H9-
182～182
35.0
67.51 10.16 4.60
(67.23 9.87 4.90)
2620，2540，1690，1625
0.91(t,3H)，1.23(m,8H)，1.92(m,4H)，2.17(m,2H)，2.50～2.90(m,3H)，3.05(m，2H)，3.25～3.80(m,2H)，7.38(s,br,1H)，12.13(br,1H)
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2 抗癌活性试验
选用小鼠HepA和EAC二种瘤株，对目标化合物(Ⅰ1)～(Ⅰ4)和(Ⅱ1)～(Ⅱ3)进行体外活性筛选，伊红染色，分别记录1 h和3 h的赤染率，以抗癌活性比较明确的环戊酮类化合物WB852〔8〕作对照，结果见表2.新化合物对癌细胞有直接损害作用，浓度愈大，时间愈长，对癌细胞的损伤愈强.当化合物浓度为1.0 g/L时，均显示一定的抑癌活性.2位正庚基取代的化合物(Ⅰ1)～(Ⅰ4)的活性高于正戊基取代的化合物(Ⅱ1)～(Ⅱ3).体外抑癌活性结果表明化合物(Ⅰ2)和(Ⅰ4)的活性比较突出，活性高于WB852.选用小鼠腹水型肿瘤(HepA和EAC)和实体瘤(S180和HepA)为模型，分别对化合物(Ⅰ2)和(Ⅰ4)进行体内活性试验.腹腔注射给药，二个剂量50 mg/kg，25 mg/kg，连续给药9 d，化合物(Ⅰ2)对EAC腹水癌小鼠的生命延长率分别为113%和88%；对HepA腹水癌无效.腹腔注射给药，剂量40 mg/kg，连续给药9 d，化合物(Ⅰ4)对S180显示出一定的活性，抑癌率为43.7%，对HepA实体瘤无效.
, 百拇医药
Tab.2 Anticancer activities of the compounds in vitro Compd.
Average redstain/%①
HepA cell
EAC cell
1 h
3 h
1 h
3 h
control
1
2②
, 百拇医药
4
3②
3
4②
4
Ⅰ1
60
18
98
75
42
12
86
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Ⅰ2
100
77
100
100
100
79
100
Ⅰ3
94
58
100
95
, 百拇医药
38
57
91
Ⅰ4
100
78
100
100
93
74
100
Ⅱ1
11
, 百拇医药
28
5
16
Ⅱ2
7
26
11
24
Ⅱ3
96
7
100
14
, 百拇医药
8
41
WB852
37
8
70
32
11
17
56
①Concentration of the test compound,2.171×10-3 mol/L
②Concentration，1.042×10-3 mol/L
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致谢：红外光谱由沈阳药科大学测试中心测试，元素分析由中国医学科学院北京药物所和沈阳药科大学测试中心测试，核磁共振谱由北京农业大学测试中心测试，药理试验得到沈阳药科大学肿瘤研究室的大力支持.
参考文献：
[1]陈海涛，景永奎，计志忠，等.2-(E)-取代苯亚甲基环戊酮及其Mannich碱盐酸盐类化合物的合成和抗炎、抗癌活性研究.药学学报，1991，26(3)：183～192
[2]Chen HT,Ji ZZ,Wong LK,et al.Synthesis and anti-cancer activity of 2-alkylaminomethyl-5-(E)-alkylidene cyclopentanone hydrochlorides.Bioorg Med Chem,1994,2(10):1091～1097
, http://www.100md.com [3]齐传民，计志忠，李玉兰，等.2-烷基环戊-2-烯酮衍生物的合成及抗炎活性研究.高等学校化学学报，1996，17(2)：258～260
[4]周淑兰，计志忠.环戊酮衍生物的合成及其抗癌、抗炎活性.中国药物化学杂志，1990，1(1)：26～33
[5]a.计志忠，陈海涛，王兰勤.2-(N-取代胺烷基)-5-(E)-烷亚甲基或苯亚甲基环戊酮衍生物及有关使用方法.中国专利，1082026A.1994-02-06
b.Wong LK,Chen HT,Ji ZZ.Preparation of 2(N-substituted-aminoalky)-5-(E)-alkylidene cyclopentanones and derivatives thereof.美国专利，5250735.1993-10-05
c.Wong LK,Chen HT,Ji ZZ.Method of treating inflammation and pain with 2-(N-substituted-aminoalkyl)-5-(E)-alkylidene cyclopentanones and derivatives thereof.美国专利，5281622.1994-01-25
, http://www.100md.com
[6]Lee KH,Mar EC,Okamato M,et al.Antitumour agents 32,synthesis and antitumor activities of cyclopentenone derivatives related to Helenalin.J Med Chem,1978,21(8):819～822
[7]李玉兰，康影，齐传民，等.2-(N-芳胺甲基)-5-(E)-戊亚基环戊酮衍生物的合成及其抗炎活性研究.中国药物化学杂志，1996，6(2)：85～89
[8]张宝凤，杨志博，计志忠，等.WB852对移植性肝癌腹水型小鼠的抗癌活性和机制研究.沈阳药学院学报，1987，4(2)：79～82
收稿日期：1999-06-18
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单位：王飚(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)；赵临襄(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)；计志忠(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
关键词：烷基胺甲基环戊烯酮；Mannich碱盐酸盐；抗癌活性
中国药物化学杂志000106 摘 要：报道2-庚基-5-(N，N-二取代胺甲基)-2-环戊烯酮(Ⅰ1)～(Ⅰ4)和2-戊基-5-(N，N-二取代胺甲基)-2-环戊烯酮(Ⅱ1)～(Ⅱ3)的设计和合成，它们均属于2-烷基-2-环戊烯酮-1的Mannich碱盐酸盐类化合物.以环戊酮为起始原料，经Aldol缩合、双键转位和Mannich反应，合成了7个目标化合物，其中6个未见文献报道，其结构均经红外光谱、核磁共振氢谱和元素分析等数据证实，同时进行体外和体内抗癌活性筛选.
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The Synthesis and Anticancer Activities of
2-Alkyl-5-(N,N-disubstituted aminomethyl)-2-cyclopentenones
Wang Biao,Zhao Linxiang,Ji Zhizhong
(Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract：A group of 2-alkyl-5-(N,N-disubstituted aminomethyl)-2-cyclopentenones(Ⅰ1～Ⅰ4,Ⅱ1～Ⅱ3)were designed and synthesized in the paper,which were Mannich base hydrochloride of 2-alkyl-2-cyclopentenones.They were synthesized from cyclopentanone via the Aldol condensation,transformation of the double bone position and the Mannich reaction.The chemical structures of the six novel chemical entities were characterized by IR,1H-NMR and EA.Preliminary in vitro and in vivo tests showed their potential anticancer activities.
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Key words：2-alkyl-5-(N，N-disubstituted aminomethyl)-2-cyclopentenones;Mannich base hydrochloride;antitumour activity■
陈海涛等曾报道2-(E)-亚烷基-5-(N-取代胺烷基)环戊酮和2-(E)-芳亚甲基-5-(N-取代胺烷基)环戊酮衍生物有显著的抗癌和抗炎活性〔1～5〕.同时，还有报道〔6〕2-环戊烯酮结构是抗癌烷化剂必要的化学结构.为进一步优选这类具有抗癌活性的化合物，并进行构效关系研究，设计合成了双键移位至环内的2-庚基-5-(N，N-二取代胺甲基)-2-环戊烯酮(Ⅰ)和2-戊基-5-(N，N-二取代胺甲基)-2-环戊烯酮(Ⅱ).以环戊酮为起始原料，碱性条件下Aldol缩合，羰基α位引入亚烷基；酸性条件下环外双键移位到环内；再经Mannich反应得到目标化合物(Ⅰ1)～(Ⅰ4)，(Ⅱ1)～(Ⅱ3)，合成路线见图1.
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Fig.1 The route of synthesis
1 合成实验
红外光谱用岛津IR-27G型仪测定，KBr压片或KBr夹片法.核磁共振氢谱用JEOL-FX 90 Q PFT型仪测定.元素分析用Carlo Erba 1106型仪测定.化合物的熔点用X4型显微熔点仪测定，温度未经校正.
1.1 2-亚庚基环戊酮(Ⅲ1)的制备
将含有3.0 g(0.075 mol)氢氧化钠的水溶液120 mL冰浴冷却至5℃，在强力机械搅拌下，加入13.7 mL(0.160 mol)环戊酮.待温度恒定后，滴加19.5 mL(0.220 mol)环戊酮和52.3 mL(0.380 mol)正庚醛的混合液，控制滴加速度，保持温度在7～8 ℃；在此温度下，继续搅拌1 h.用20%稀硫酸中和反应液至中性，分出有机层，水层用乙醚(30 mL×2)萃取，合并有机相.回收乙醚和未反应的原料后，加入1.0 g(0.012 mol)二水合草酸，加热回流至脱水完全.减压蒸馏，收集bp 111～114 ℃/267 Pa的馏分(文献〔4〕bp 114～116 ℃/400 Pa)，得到目标化合物(Ⅲ1)，收率：59%.
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同法得到2-亚戊基环戊酮(Ⅲ2)，收率：66%.
1.2 2-正庚基-2-环戊烯酮(Ⅳ1)的制备
将150 mL正丁醇，15.0 g(0.083 mol)2-亚庚基环戊酮和15 mL浓盐酸的混合溶液加热至90～100℃，搅拌反应2 h，回收溶剂后，加入120 mL水稀释，乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥.回收乙醚，减压蒸馏，收集bp 77～79℃/40 Pa馏分，得到目标化合物(Ⅳ1)，收率：74%.
同法得到2-正戊基-2-环戊烯酮(Ⅳ2)，收率：68%.
1.3 2-正庚基-5-(N，N-二甲基胺甲基)-2-环戊烯酮盐酸盐(Ⅰ1)的制备
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将6.7 g(0.040 mol)2-正庚基-2-环戊烯酮、3.0 g(0.100 mol)多聚甲醛、3.3 g(0.040 mol)二甲胺盐酸盐、40 mL乙醇和0.15 mL浓盐酸混合，搅拌下回流2 h，稍冷，加1.2 g(0.040 mol)多聚甲醛，继续回流2 h.减压回收溶剂后，将残留液溶于30 mL水，用碳酸钠调至pH 13～14.乙醚萃取(30 mL×2)，水洗有机相，无水硫酸镁干燥.向滤液通入干燥的氯化氢气体，析出白色沉淀.抽滤，无水乙醚洗涤，得到白色产物(Ⅰ1)，mp 142～143 ℃，收率：39%.
同法制备2-烷基-5-(N，N-二取代胺甲基)-2-环戊烯酮类化合物(Ⅰ2)～(Ⅰ4)和(Ⅱ1)～(Ⅱ3).
化合物(Ⅱ1)曾作为反应中间体报道过，但无生物活性数据〔7〕.化合物(Ⅰ1)～(Ⅰ4)和(Ⅱ2)～(Ⅱ3)均为未见文献报道的新化合物，化学结构均经红外光谱、核磁共振氢谱和元素分析等证实有关数据见表1.
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Tab.1 Structures and spectra data of compounds(Ⅰ1)～(Ⅰ4),(Ⅱ1)～(Ⅱ3) Compd.
R
R′
mp/℃
Yield/%
Elemental Analysis/%
Found(Calcd.)
1H-NMR(DMSO-d6)δ
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C H N
Ⅰ1
n-C6H13-
(CH3)2N-
142～413
39.0
66.20 10.77 4.91
(65.79 10.31 5.11)
2600，2470，1690，1630
0.91(t,3H)，1.26(m,10H)，2.17(m,2H)，2.92(q,6H)，3.02(m,2H)，3.45(m，2H)，7.38(s,br,1H)，12.61(br,1H)
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Ⅰ2
n-C6H13-
142～144
48.2
64.93 9.92 4.22
(64.50 9.95 4.42)
2600，2460，1690，1630，1110
0.90(t,3H)，1.30(m,10H)，2.18(m,2H)，3.10(m,3H)，3.48(m,4H)，3.80～4.35(m，6H)，7.38(s,br,1H)，13.20(br,1H)
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Ⅰ3
n-C6H13-
146～168
31.7
68.29 10.33 4.46
(68.03 10.08 4.67)
2620，2480，1690，1625
0.89(t,3H)，1.26(m,10H)，2.13(t,6H)，2.60～3.10(m,5H)，3.10～4.00(m,4H)，7.38(s,br,1H)，12.42(br,1H)
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Ⅰ4
n-C6H13-
144～146
33.5
68.91 10.41 4.31
(68.85 10.28 4.46)
2610，2500，1690，1625
0.90(t,3H)，1.25(m,12H)，1.92(m,4H)，2.20(m,2H)，3.20～3.75(m,4H)，2.50～2.90(m，3H)，3.05(m,2H)，7.38(s,br,1H)，12.17(br,1H)
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Ⅱ1
n-C4H9-
(CH3)2N-
146～148
46.0
63.45 9.58 5.74
(63.53 9.84 5.67)
2560，2460，1690，1630
0.91(t,3H)，1.28(m,6H)，2.18(t,2H)，2.91(q,9H)，3.45(m,2H)，7.38(s,br,1H)，12.40(br,1H)
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Ⅱ2
n-C4H9-
145～147
41.7
62.39 9.46 4.64
(62.59 9.11 4.87)
2660，2560，2470，1692，1628，1114
0.90(t,3H)，1.32(m,6H)，2.17(t,2H)，3.09(m,3H)，3.49(m,4H)，3.80～4.35(m，6H)，7.37(s,br,1H)，12.94(br,1H)
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Ⅱ3
n-C4H9-
182～182
35.0
67.51 10.16 4.60
(67.23 9.87 4.90)
2620，2540，1690，1625
0.91(t,3H)，1.23(m,8H)，1.92(m,4H)，2.17(m,2H)，2.50～2.90(m,3H)，3.05(m，2H)，3.25～3.80(m,2H)，7.38(s,br,1H)，12.13(br,1H)
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2 抗癌活性试验
选用小鼠HepA和EAC二种瘤株，对目标化合物(Ⅰ1)～(Ⅰ4)和(Ⅱ1)～(Ⅱ3)进行体外活性筛选，伊红染色，分别记录1 h和3 h的赤染率，以抗癌活性比较明确的环戊酮类化合物WB852〔8〕作对照，结果见表2.新化合物对癌细胞有直接损害作用，浓度愈大，时间愈长，对癌细胞的损伤愈强.当化合物浓度为1.0 g/L时，均显示一定的抑癌活性.2位正庚基取代的化合物(Ⅰ1)～(Ⅰ4)的活性高于正戊基取代的化合物(Ⅱ1)～(Ⅱ3).体外抑癌活性结果表明化合物(Ⅰ2)和(Ⅰ4)的活性比较突出，活性高于WB852.选用小鼠腹水型肿瘤(HepA和EAC)和实体瘤(S180和HepA)为模型，分别对化合物(Ⅰ2)和(Ⅰ4)进行体内活性试验.腹腔注射给药，二个剂量50 mg/kg，25 mg/kg，连续给药9 d，化合物(Ⅰ2)对EAC腹水癌小鼠的生命延长率分别为113%和88%；对HepA腹水癌无效.腹腔注射给药，剂量40 mg/kg，连续给药9 d，化合物(Ⅰ4)对S180显示出一定的活性，抑癌率为43.7%，对HepA实体瘤无效.
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Tab.2 Anticancer activities of the compounds in vitro Compd.
Average redstain/%①
HepA cell
EAC cell
1 h
3 h
1 h
3 h
control
1
2②
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4
3②
3
4②
4
Ⅰ1
60
18
98
75
42
12
86
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Ⅰ2
100
77
100
100
100
79
100
Ⅰ3
94
58
100
95
, 百拇医药
38
57
91
Ⅰ4
100
78
100
100
93
74
100
Ⅱ1
11
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28
5
16
Ⅱ2
7
26
11
24
Ⅱ3
96
7
100
14
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8
41
WB852
37
8
70
32
11
17
56
①Concentration of the test compound,2.171×10-3 mol/L
②Concentration，1.042×10-3 mol/L
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致谢：红外光谱由沈阳药科大学测试中心测试，元素分析由中国医学科学院北京药物所和沈阳药科大学测试中心测试，核磁共振谱由北京农业大学测试中心测试，药理试验得到沈阳药科大学肿瘤研究室的大力支持.
参考文献：
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收稿日期：1999-06-18
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