造血干细胞移植治疗风湿病
作者：沈建箴 陈志哲
单位：沈建箴(福建医科大学 附属协和医院,福建省血液病研究所,福州 350001); 陈志哲(福建医科大学 附属协和医院,福建省血液病研究所,福州 350001)
关键词：造血干细胞移植；风湿性疾病
福建医科大学学报000140
中图分类号:R593.210.5;R617 文献标识码:A
文章编号:1000-2235(2000)01-0086-02
众所周知，风湿病是可以累及全身各种组织、器官的自身免疫性疾病，近10年来由于相关基础学科如免疫组化、免疫学、分子生物学和生物化学等的迅猛发展和应用，风湿病学的研究水平也迅速提高。临床常规治疗如肾上腺皮质激素、环磷酰胺、长春新碱、环孢素A或血浆置换术虽可以部分抑制疾病活动，但难以治愈。长期使用激素类或免疫抑制性药物又给患者带来难以克服的副作用，许多学者致力于寻找一种新的治疗途径。
, 百拇医药
造血干细胞移植(hematopoetic stem cell transplantation,HSCT)已成功地用于治疗各种恶性和非恶性血液疾病，HSCT治疗风湿病已经引起国内外风湿病和血液病学者的重视并开始应用于临床，成为风湿病临床治疗研究的新课题。笔者根据本单位所进行的骨髓和/或外周血干细胞移植的体会，结合国内外文献做一综述。
1 HSCT治疗风湿病的实验与理论基础
1.1 风湿病的发病机制 风湿病是自身免疫性疾病，同时它与遗传又有一定的相关性，近年来免疫遗传学的研究已清楚显示，风湿病的主要免疫学特征是多克隆淋巴细胞的活化、自身抗体产生和炎症因子的释放增加。风湿病患者外周血T细胞亚群比例紊乱并产生自身抗体。Mysler等分析了系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血单核细胞和淋巴细胞Fas蛋白表达情况，结果发现B细胞和CD4+、CD8+双阳性T细胞Fas蛋白表达都较正常对照组明显升高，近90%的Fas阳性细胞同时表达CD29抗原，提示Fas表达的增强反映了SLE患者体内淋巴细胞处于异常活化状态[1]。Amasaki等也报告了SLE患者外周血CD4+、CD8+T细胞表达Fas抗原的强度高于正常对照。Ohsako等的研究证实，活动期SLE患者外周血T淋巴细胞表达bcl-2数量明显高于非活动者和正常对照组[2]。Gatenby等报告SLE患者外周血T细胞和B细胞bcl-2的表达都增强，SLE患者bcl-2的异常明显是由遗传学因素所决定，而不是继发于自身免疫过程[3]。王美美测定了SLE患者外周血T细胞亚群并与正常人比较，结果活动期CD3+、CD4+及CD8+细胞均减少，缓解期CD8+细胞增高，这些结果显示T细胞系统改变，尤其是抑制性T细胞下降与SLE有密切关系。在一些风湿病病例中发现T淋巴细胞表达寡克隆TCR基因重排，与恶性淋巴增殖性疾病相似[4]。
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1.2 临床治疗的启发 上述风湿病发病机制的阐明，使风湿病和血液病学者将风湿病与一些应用造血干细胞移植治疗得到良好疗效的疾病联系起来，临床治疗过程中一些结果更使人们得到启发，提出了治疗风湿病的一条新思路。已有报道，少数伴有免疫性疾病的恶性疾病患者，在接受异基因HSCT后免疫性疾病长期缓解[5]，伴有Ⅰ型糖尿病、重症肌无力、Graves病的供者也能将上述疾病被动转移给异基因受者。又如，银屑病是一种原因不明与免疫反应异常有关的慢性增殖性表皮疾病。我院血液科于1998年为一名患有银屑病的急性早幼粒细胞白血病(M3)行自体骨髓移植(ABMT)预处理后，患者造血恢复，皮损几乎完全消失。这些临床治疗体会进一步证实HSCT治疗风湿病或自身免疫疾病的设想[6～8]。
1.3 实验研究 Ikehara等对患SLE或淋巴结病变的MRL/1rp雌性小鼠或BXSB雄性小鼠致死量照射后输入正常的BALB/c小鼠骨髓，骨髓移植(BMT)后的存活期均在3个月以上，病理学证实上述病变不再进展，肿大淋巴结消失[9]；对佐剂型关节炎和变应性脑脊髓膜炎大鼠模型，全身放疗后回输同基因或自体骨髓，两种疾病均得到较好控制[10]。
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2 HSCT治疗风湿病的临床应用
HSCT治疗风湿病为难治性及威胁生命的风湿病开辟了一条崭新的治疗途径。理论上，异基因移植可完全或接近完全重建患者免疫系统，是治愈干细胞或非干细胞起源风湿病的最好方式，但因相关死亡率较高并有发生GVHD的可能，一般仅限于HLA相合的同胞作为供者，目前倾向于自体移植治疗。Thomas认为[11],对风湿病的移植治疗有三种可选择方式:(1)先冻存外周血干细胞(PBSC)，然后给予高剂量免疫抑制剂，特别是联合用药；(2)用清除骨髓和淋巴细胞性化疗预处理，继以去除T细胞的HSC支持；(3)骨髓及淋巴细胞清除后，以HLA相合的家庭成员的造血干细胞(HSC)支持，短期应用氨甲喋呤和环孢素A预防GVHD。干细胞可由骨髓、外周血或脐血等处获得，目前以外周血干细胞移植(PBSCT)使用最广泛。Passweg等[12]报道自体造血干细胞移植(ASHCT)对40例患者的治疗情况，其中多发性硬化(MS)22例，系统性硬皮病(SSc)10例，SLE 3例，原发性血小板减少性紫? 2例。已接受AHSH回输的37例患者中，34例存活，2例于移植后8个月死于疾病进展,1例死于感染，1年生存率81%±21%。移植的毒副作用与恶性疾病自体移植治疗相似。Fassas等报道15例进展期MS接受PBSC，12例神经系统症状得到改善，2例复发。Wulffraat等用CD2、CD3单抗去除T细胞，ABMT治疗3例Still病获得良好疗效。Thiel等报道应用高纯自体CD34+细胞治疗2例严重自身免疫性疾病(SLE和多软骨炎)获得良好疗效。大多数风湿病预后较好，保守治疗常能收到良好效果。采用HSCT治疗的风湿病一般都是那些可能致残，威胁生命甚至早期死亡的患者，应结合临床经验和实验室检查，选择预后差但尚未出现不可逆的脏器功能损害的患者。这些可能致残、威胁生命甚至早期死亡患者是施行HSCT的适宜病例。治疗的适应症应有严格的要求，预期存活时间有3～10年的风湿病患者可行HSCT。SLE患者有明显狼疮性肾炎、全血细胞减少、多器官进行性炎症改变、对环磷酰胺效差、存在抗心磷脂抗体综合征、肺及中枢神经系统或其他生命器官受累者可以考虑HSCT。至今，还有应用HSCT治疗严重难治性类风湿性关节炎、伴自身免疫性贫血和血小板减少的无反应性系统性红斑狼疮、嗜酸性粒细胞性筋膜炎获得成功的报道。
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应用HSCT治疗风湿病已受到关注，但应注意把握以下环节，以达到治疗预期效果:(1)病人;(2)移植方式及(3)预处理方案。对风湿病进行HSCT可能遇到一些难以预料的并发症，其预处理的目的在于免疫抑制，所制定的方案应有最强的免疫抑制效果和最小的毒副作用。移植专家推荐对风湿病的HSCT最佳预处理方案采用再生障碍性贫血移植预处理方案。
HSCT治疗风湿病仍存在复发的可能，复发的可能原因有:(1)攻击自体的淋巴细胞克隆继续存活；(2)回输了这些克隆的淋巴细胞；(3)通过受者固有的自身抗原激发使风湿病复发；(4)有缺陷干细胞的再输入使风湿病复发。Euler等报道5例风湿病或恶性病伴风湿病的患者，经未处理的HSCT后，其风湿病分别于1周至1年内复发甚至加剧。Blank等对有抗心磷脂抗体综合征的BALB/c小鼠经TBI后，只有去除T细胞的同基因BMT才能预防疾病复发。Wulffraat等的疗效提示干细胞回输后使用抗人胸腺球蛋白(ATG)，可清除残留于移植物中或经预处理后的存活于体内的淋巴细胞，防止复发。异基因移植会出现移植物抗宿主病(GVHD)可能，也注意到GVHD有非特异性风湿病的特征，治疗上有相似之处，目前认为风湿病患者经异基因移植后短期应用氨甲喋呤，环孢素A可以预防GVHD，T细胞去除可完全预防GVHD。
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造血干细胞移植已用于治疗白血病、再障及实体瘤等许多种恶性或难治性疾病，并取得良好疗效。对重症风湿病治疗是该领域关键难题之一，HSCT治疗本病已具有理论实验基础并已有一定成功病例的证实，使HSCT疗法引起国内外风湿病学者浓厚兴趣，但至今毕竟临床病例不多，尚属实验性治疗，为了评价HSCT治疗风湿病的地位，还有待对更多患者进行研究及长期随访。
作者简介:沈建箴，男，1962年11月生，副主任医师,副教授，医学博士.
参考文献:
[1]Mysler E,Bini P,Drappa J,et al.The apoptosis-1/Fas protein in human systemic lupus erythematosus[J].J Clin Invest,1994;93:1029～1034
[2]Ohsako S,Hara M,Harigai M,et al.Expression and function of Fas antigen and bcl-2 in human systemic lupus erythematosus lymphocytes[J].Clin Immunol Immunopath,1994;73(1):109～114
, http://www.100md.com
[3]Gatenby PA,Irvine M.The bcl-2 proto-oncogene is overexpressed in systemic lupus erythematosus[J].J Autoimmune,1994;7(5):623～631
[4]Yurovsky VV,Sutton PA,Schulze DH,et al.Expansion of selected Vδ1+ rδ T cells in systemic sclerosis patients[J].J Immunol,1994;153:881～891
[5]Snowden JA,Biggs JC,Brook PM.Autologous blood stem cell transplantation for autoimmune diseases[J].Lancet,1996;348:1112～1113
, 百拇医药
[6]Lampeter EF,Homberg M,Quabeck K,et al.Transfer of insulin-dependent diabetes between HLA-idential siblings by bone marrow-transplantation[J].Lancet,1993;341:1243～1244
[7]Grau JM,Casademont J,Monforte R,et al.A asthenia gravis after allogeneic bone marrow transplantation:Report of a new case and pathogenetic considerations[J].Bone Marrow Transplant,1990;5:435～437
[8]Aldouri MA,Ruggire R,Epstein O,et al.Adoptive transfer of hyperthyroidism and antoimmune thyroiditis following allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukaemia[J].Br J Hematol,1990;74:118～119
, 百拇医药
[9]Ikehara S,Good RA,Nakamura T,et al.Rational for bone marrow transplantation in the treatment of autoimmune disease[J].Proc Natl Acad Sci USA,1985;82:2483～2487
[10]Knaan-Shanzer S,Houben P,Kinwel-Bohre EPM,et al.Remission induction of adjuvant arthritis in rats by total body irradiation and autologous bone marrow transplantation[J].Bone Marrow Transplant,1991;8:333～338
[11]Thomas ED.Pros and cons of stem cell transplantation for autoimmune disease[J].J Rheumatol,1997;24(Suppl 48):100～102
, http://www.100md.com
[12]Passweg J,Fassas A,Furst D,et al.Autologous stem cell transplantation for autoimmune disease[J].Bone Marrow Transplant,1998;21:951
[13]Fassas A,Anagnostopoulos A,Kazis A,et al.Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis:First results of a pilot study[J].Bone Marrow Transplant,1997;20:631～638
收稿日期:1999-10-21, 百拇医药
单位：沈建箴(福建医科大学 附属协和医院,福建省血液病研究所,福州 350001); 陈志哲(福建医科大学 附属协和医院,福建省血液病研究所,福州 350001)
关键词：造血干细胞移植；风湿性疾病
福建医科大学学报000140
中图分类号:R593.210.5;R617 文献标识码:A
文章编号:1000-2235(2000)01-0086-02
众所周知，风湿病是可以累及全身各种组织、器官的自身免疫性疾病，近10年来由于相关基础学科如免疫组化、免疫学、分子生物学和生物化学等的迅猛发展和应用，风湿病学的研究水平也迅速提高。临床常规治疗如肾上腺皮质激素、环磷酰胺、长春新碱、环孢素A或血浆置换术虽可以部分抑制疾病活动，但难以治愈。长期使用激素类或免疫抑制性药物又给患者带来难以克服的副作用，许多学者致力于寻找一种新的治疗途径。
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造血干细胞移植(hematopoetic stem cell transplantation,HSCT)已成功地用于治疗各种恶性和非恶性血液疾病，HSCT治疗风湿病已经引起国内外风湿病和血液病学者的重视并开始应用于临床，成为风湿病临床治疗研究的新课题。笔者根据本单位所进行的骨髓和/或外周血干细胞移植的体会，结合国内外文献做一综述。
1 HSCT治疗风湿病的实验与理论基础
1.1 风湿病的发病机制 风湿病是自身免疫性疾病，同时它与遗传又有一定的相关性，近年来免疫遗传学的研究已清楚显示，风湿病的主要免疫学特征是多克隆淋巴细胞的活化、自身抗体产生和炎症因子的释放增加。风湿病患者外周血T细胞亚群比例紊乱并产生自身抗体。Mysler等分析了系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血单核细胞和淋巴细胞Fas蛋白表达情况，结果发现B细胞和CD4+、CD8+双阳性T细胞Fas蛋白表达都较正常对照组明显升高，近90%的Fas阳性细胞同时表达CD29抗原，提示Fas表达的增强反映了SLE患者体内淋巴细胞处于异常活化状态[1]。Amasaki等也报告了SLE患者外周血CD4+、CD8+T细胞表达Fas抗原的强度高于正常对照。Ohsako等的研究证实，活动期SLE患者外周血T淋巴细胞表达bcl-2数量明显高于非活动者和正常对照组[2]。Gatenby等报告SLE患者外周血T细胞和B细胞bcl-2的表达都增强，SLE患者bcl-2的异常明显是由遗传学因素所决定，而不是继发于自身免疫过程[3]。王美美测定了SLE患者外周血T细胞亚群并与正常人比较，结果活动期CD3+、CD4+及CD8+细胞均减少，缓解期CD8+细胞增高，这些结果显示T细胞系统改变，尤其是抑制性T细胞下降与SLE有密切关系。在一些风湿病病例中发现T淋巴细胞表达寡克隆TCR基因重排，与恶性淋巴增殖性疾病相似[4]。
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1.2 临床治疗的启发 上述风湿病发病机制的阐明，使风湿病和血液病学者将风湿病与一些应用造血干细胞移植治疗得到良好疗效的疾病联系起来，临床治疗过程中一些结果更使人们得到启发，提出了治疗风湿病的一条新思路。已有报道，少数伴有免疫性疾病的恶性疾病患者，在接受异基因HSCT后免疫性疾病长期缓解[5]，伴有Ⅰ型糖尿病、重症肌无力、Graves病的供者也能将上述疾病被动转移给异基因受者。又如，银屑病是一种原因不明与免疫反应异常有关的慢性增殖性表皮疾病。我院血液科于1998年为一名患有银屑病的急性早幼粒细胞白血病(M3)行自体骨髓移植(ABMT)预处理后，患者造血恢复，皮损几乎完全消失。这些临床治疗体会进一步证实HSCT治疗风湿病或自身免疫疾病的设想[6～8]。
1.3 实验研究 Ikehara等对患SLE或淋巴结病变的MRL/1rp雌性小鼠或BXSB雄性小鼠致死量照射后输入正常的BALB/c小鼠骨髓，骨髓移植(BMT)后的存活期均在3个月以上，病理学证实上述病变不再进展，肿大淋巴结消失[9]；对佐剂型关节炎和变应性脑脊髓膜炎大鼠模型，全身放疗后回输同基因或自体骨髓，两种疾病均得到较好控制[10]。
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2 HSCT治疗风湿病的临床应用
HSCT治疗风湿病为难治性及威胁生命的风湿病开辟了一条崭新的治疗途径。理论上，异基因移植可完全或接近完全重建患者免疫系统，是治愈干细胞或非干细胞起源风湿病的最好方式，但因相关死亡率较高并有发生GVHD的可能，一般仅限于HLA相合的同胞作为供者，目前倾向于自体移植治疗。Thomas认为[11],对风湿病的移植治疗有三种可选择方式:(1)先冻存外周血干细胞(PBSC)，然后给予高剂量免疫抑制剂，特别是联合用药；(2)用清除骨髓和淋巴细胞性化疗预处理，继以去除T细胞的HSC支持；(3)骨髓及淋巴细胞清除后，以HLA相合的家庭成员的造血干细胞(HSC)支持，短期应用氨甲喋呤和环孢素A预防GVHD。干细胞可由骨髓、外周血或脐血等处获得，目前以外周血干细胞移植(PBSCT)使用最广泛。Passweg等[12]报道自体造血干细胞移植(ASHCT)对40例患者的治疗情况，其中多发性硬化(MS)22例，系统性硬皮病(SSc)10例，SLE 3例，原发性血小板减少性紫? 2例。已接受AHSH回输的37例患者中，34例存活，2例于移植后8个月死于疾病进展,1例死于感染，1年生存率81%±21%。移植的毒副作用与恶性疾病自体移植治疗相似。Fassas等报道15例进展期MS接受PBSC，12例神经系统症状得到改善，2例复发。Wulffraat等用CD2、CD3单抗去除T细胞，ABMT治疗3例Still病获得良好疗效。Thiel等报道应用高纯自体CD34+细胞治疗2例严重自身免疫性疾病(SLE和多软骨炎)获得良好疗效。大多数风湿病预后较好，保守治疗常能收到良好效果。采用HSCT治疗的风湿病一般都是那些可能致残，威胁生命甚至早期死亡的患者，应结合临床经验和实验室检查，选择预后差但尚未出现不可逆的脏器功能损害的患者。这些可能致残、威胁生命甚至早期死亡患者是施行HSCT的适宜病例。治疗的适应症应有严格的要求，预期存活时间有3～10年的风湿病患者可行HSCT。SLE患者有明显狼疮性肾炎、全血细胞减少、多器官进行性炎症改变、对环磷酰胺效差、存在抗心磷脂抗体综合征、肺及中枢神经系统或其他生命器官受累者可以考虑HSCT。至今，还有应用HSCT治疗严重难治性类风湿性关节炎、伴自身免疫性贫血和血小板减少的无反应性系统性红斑狼疮、嗜酸性粒细胞性筋膜炎获得成功的报道。
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应用HSCT治疗风湿病已受到关注，但应注意把握以下环节，以达到治疗预期效果:(1)病人;(2)移植方式及(3)预处理方案。对风湿病进行HSCT可能遇到一些难以预料的并发症，其预处理的目的在于免疫抑制，所制定的方案应有最强的免疫抑制效果和最小的毒副作用。移植专家推荐对风湿病的HSCT最佳预处理方案采用再生障碍性贫血移植预处理方案。
HSCT治疗风湿病仍存在复发的可能，复发的可能原因有:(1)攻击自体的淋巴细胞克隆继续存活；(2)回输了这些克隆的淋巴细胞；(3)通过受者固有的自身抗原激发使风湿病复发；(4)有缺陷干细胞的再输入使风湿病复发。Euler等报道5例风湿病或恶性病伴风湿病的患者，经未处理的HSCT后，其风湿病分别于1周至1年内复发甚至加剧。Blank等对有抗心磷脂抗体综合征的BALB/c小鼠经TBI后，只有去除T细胞的同基因BMT才能预防疾病复发。Wulffraat等的疗效提示干细胞回输后使用抗人胸腺球蛋白(ATG)，可清除残留于移植物中或经预处理后的存活于体内的淋巴细胞，防止复发。异基因移植会出现移植物抗宿主病(GVHD)可能，也注意到GVHD有非特异性风湿病的特征，治疗上有相似之处，目前认为风湿病患者经异基因移植后短期应用氨甲喋呤，环孢素A可以预防GVHD，T细胞去除可完全预防GVHD。
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造血干细胞移植已用于治疗白血病、再障及实体瘤等许多种恶性或难治性疾病，并取得良好疗效。对重症风湿病治疗是该领域关键难题之一，HSCT治疗本病已具有理论实验基础并已有一定成功病例的证实，使HSCT疗法引起国内外风湿病学者浓厚兴趣，但至今毕竟临床病例不多，尚属实验性治疗，为了评价HSCT治疗风湿病的地位，还有待对更多患者进行研究及长期随访。
作者简介:沈建箴，男，1962年11月生，副主任医师,副教授，医学博士.
参考文献:
[1]Mysler E,Bini P,Drappa J,et al.The apoptosis-1/Fas protein in human systemic lupus erythematosus[J].J Clin Invest,1994;93:1029～1034
[2]Ohsako S,Hara M,Harigai M,et al.Expression and function of Fas antigen and bcl-2 in human systemic lupus erythematosus lymphocytes[J].Clin Immunol Immunopath,1994;73(1):109～114
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[3]Gatenby PA,Irvine M.The bcl-2 proto-oncogene is overexpressed in systemic lupus erythematosus[J].J Autoimmune,1994;7(5):623～631
[4]Yurovsky VV,Sutton PA,Schulze DH,et al.Expansion of selected Vδ1+ rδ T cells in systemic sclerosis patients[J].J Immunol,1994;153:881～891
[5]Snowden JA,Biggs JC,Brook PM.Autologous blood stem cell transplantation for autoimmune diseases[J].Lancet,1996;348:1112～1113
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[6]Lampeter EF,Homberg M,Quabeck K,et al.Transfer of insulin-dependent diabetes between HLA-idential siblings by bone marrow-transplantation[J].Lancet,1993;341:1243～1244
[7]Grau JM,Casademont J,Monforte R,et al.A asthenia gravis after allogeneic bone marrow transplantation:Report of a new case and pathogenetic considerations[J].Bone Marrow Transplant,1990;5:435～437
[8]Aldouri MA,Ruggire R,Epstein O,et al.Adoptive transfer of hyperthyroidism and antoimmune thyroiditis following allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukaemia[J].Br J Hematol,1990;74:118～119
, 百拇医药
[9]Ikehara S,Good RA,Nakamura T,et al.Rational for bone marrow transplantation in the treatment of autoimmune disease[J].Proc Natl Acad Sci USA,1985;82:2483～2487
[10]Knaan-Shanzer S,Houben P,Kinwel-Bohre EPM,et al.Remission induction of adjuvant arthritis in rats by total body irradiation and autologous bone marrow transplantation[J].Bone Marrow Transplant,1991;8:333～338
[11]Thomas ED.Pros and cons of stem cell transplantation for autoimmune disease[J].J Rheumatol,1997;24(Suppl 48):100～102
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[12]Passweg J,Fassas A,Furst D,et al.Autologous stem cell transplantation for autoimmune disease[J].Bone Marrow Transplant,1998;21:951
[13]Fassas A,Anagnostopoulos A,Kazis A,et al.Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis:First results of a pilot study[J].Bone Marrow Transplant,1997;20:631～638
收稿日期:1999-10-21, 百拇医药