家族性混合型高脂血症与人类染色体1q21-23连锁
作者：裴卫东 Heike Baron Bertram Müller-Myhsok Hans Knoblauch Said Ali Al-Yahyaee惠汝太 吴锡桂 刘力生 Friedrich C. Luft Herbert Schuster
单位：(100037 北京 中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院心血管病研究所 中德分子医学研究室)
关键词：高脂血症，家族性混合型；遗传学
中华医学杂志000107 摘 要：目的 利用中国和德国非隔离人群家族性混合型高脂血症家系证实家族性混合型高脂血症与人类1号染色体是否存在连锁位点。方法 从德国搜集24个(133人)及中国12个(81人)家族性混合型高脂血症家系，选择4个微卫星遗传标记ApoA2、D1S1677、D1S104和D1S194，利用GENEHUNTER软件包进行多点连锁分析。结果 多点连锁分析显示D1S104附近的遗传标记D1S194有最大LOD score值：HLODD1S194=1.97。连锁家系占总体家系的比例为17%，中国和德国家系连锁程度(中国，HLODD1S194=0.97；德国，HLODD1S194=1.08)及连锁家系的比例(中国,26%；德国，13%)大致相同。结论 中德目标人群的研究结果支持最新的发现：家族性混合型高脂血症与人类染色体1q21-23连锁。
, http://www.100md.com
Linkage of familial combined hyperlipidemia to chromosome 1q21-23 in Chinese and German families
PEI Weidong*, Heike Baron
(*Sino-German Laboratory for Molecular Medicine, Fu Wai Hospital, Cardiovascular Institute, PUMC & CAMS, Beijing 100037, China)
Heike Baron, Hans Knoblauch, Said Ali Al-Yahyaee, Friedrich C.Luft, Herbert Schuster
, 百拇医药 (Franz Volhard Cardiovascular Clinic and Max Delbrück Center (MDC) for Molecular Medicine)
Bertram Müller-Myhsok
(University of Hamberg, Germany)
Abstract：Objective To examine familial combined hyperlipidemia (FCHL) families from nonisolated regions in China and Germany to see if we could corroborate support for a chromosome 1q FCHL locus in more general populations. Methods We recruited 24 German families with 133 members and 12 Chinese families with a total of 81 members in China. The markers ApoA2, D1S1677, D1S104, and D1S194 were examined by multipoint linkage analysis. Results Multipoint linkage analysis allowing for heterogeneity gave a maximum LOD score(HLOD) of 1.97 right over D1S194, estimating the proportion of linked families at 17%. This marker was adjacent to D1S104. The evidence for linkage was roughly the same both in the German (13%, HLODD1S194=1.08) and Chinese families (proportion of linked families 26%, HLODD1S194=0.97). Conclusion In the light of the relatively small numbers and the heterogeneity our populations represent, we interpret our observations as encouraging support for the recent findings indicating the presence of linkage for FCHL on chromosome 1q21-23.
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Key words：Hyperlipidemia， familial combined； Genetics▲
Goldstein和Rose曾于1973年首次报道，家族性混合型高脂血症(Familial combined hyperlipidemia, FCHL)，在一般人群中的患病率是0.5%～2%,是家族性高胆固醇血症患病率的3倍[1]。家族性混合型高脂血症患者多在60岁前发展为冠心病,而冠心病患者中约10%～20%患有FCHL[2]。研究资料显示超重(Body mass index, BMI)、家族遗传因素是影响血脂水平的原因之一[3]。FCHL潜在的遗传学及代谢机制目前还不清楚[4]。Pujukanta等[5]研究了31个芬兰隔离人群FCHL家系，发现1号染色体长臂的遗传标记D1S104与家族性混合型高脂血症连锁(HLOD=3.5)。根据他们提供的信息，我们搜集了36个家族性混合型高脂血症家系试图在中国和德国人群证实这个连锁区域。
, 百拇医药
对象与方法
1.对象：从北京地区搜集原发性家族性混合型高脂血症家系12个，共81人，患者45例。另外从德国柏林国家分子医学中心(MDC)附属Franz Volhard Cardiovascular Clinic获得24个FCHL家系共133人，患者92例。
2.确定家系：对中德人群FCHL家系，进行了准确的诊断及鉴别诊断。通过生化检查确定受检者有无肝脏、肾脏、糖尿病和高血钙等疾病，并通过问诊排除胰腺炎、甲状腺机能异常等疾病所引起的继发性高脂血症，对于有亲子关系问题的家系成员反复核实，以保证家系的真实性，确保家系准确可靠。家族性混合型高脂血症家系的确定：同一家族中先证者及至少另外一名血缘亲属血浆总胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)升高，但家系中至少有一人血浆TG升高。德国受累者是根据大于全人群年龄、性别血浆TC和TG正态分布的90%进行判定。中国人群则根据北京部分地区人群血脂研究资料，以大于年龄、性别血浆TC与TG正态分布的95%诊断为受累者[4，6]。
, 百拇医药
3.采血及血脂测定：对研究对象采取饮食控制禁高脂肪膳食至少一个月。空腹12小时后于清晨采集静脉血，3小时内分离血浆。如果血脂各项及临床检测项目不能当日测定，则将血浆标本分装储存于-70℃冰箱，于近期完成。血浆TC和TG测定采用酶法，高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)采用磷钨酸镁沉淀法，低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)由公式计算获得。德国样品在柏林分子医学中心完成。
4.PCR反应：酚-氯仿抽提DNA。4对引物序列从Genebank获得，采用荧光标记合成引物：ApoA2(黄色)、D1S1677(黄色)、D1S104(蓝色)、D1S194(蓝色)。引物序列如下：ApoA2: 5′-GATTCACTGCTGT-GGACCCA-3′， 5′-GGTCTGGAAGTACTGAGAAA-3′；D1S1677: 5′-AGTCAGCTTGATTGACCCAG-3′，5′-CTT-AGTGTGACAGGAAGGACG-3′；D1S104: 5′-ATCCT-GCCCTTATGGAGTGC-3′，5′-CCCACTCCTCTGTCATT-GTA-3′；D1S194: 5′-AGCTAGGCTGTAAGTTTTCT-GGTC-3′，5′-GTCTCTTGCTGGACTGGGA-3′ 。
, 百拇医药
PCR反应体积为15 μl：0.5 μl dNTPs (200 μmol/L),引物各0.25 μl (5 pmol/L),0.1 μl Taq酶(0.5U), 1.5 μl反应缓冲液(5.0 mmol/L KCl和1.5 mmol/L MgCl2), 0.5 μl DNA (50 ng), 11.9μl ddH20。各对引物PCR反应条件相同，95℃预变性10 min；94℃30 s，56℃30 s，72℃60 s；35次循环后72℃延伸10 min。PCR反应在PE9700运行。
5.PCR产物的鉴定及稀释： 用2%琼脂糖凝胶鉴定目的PCR产物，根据扩增效率，从PCR产物中各抽取1 μl，按1∶10稀释混合于0.5 ml离心管。
6.上样体系的制备： 将1.2 μl稀释后的PCR产物(1∶10)、0.5 μl溴酚蓝、0.5 μl Genescan-500 (TAMRA)及2.0 μl甲酰胺放入1.0 ml离心管混匀离心，于95℃水浴变性3分钟后迅速置于冰水中。
, 百拇医药
7.6%变性聚丙烯酰胺凝胶电泳：取上述体系3 μl加6%变性聚丙烯酰胺凝胶，用ABI377 DNA自动测序仪电泳6小时。
8.基因型的读取： 由Genescan和Genotyper软件进行图象收集和数据处理，得出等位基因大小。
9.统计分析：运用遗传分析软件包GENEHUNTER对家系进行多点连锁分析。数据用均数±标准差表示。
结果
1. 中国和德国FCHL家系资料：FCHL家系受累组与未受累组相比，年龄与BMI统计学差异均不具有显著性意义 (P>0.05)；而血浆TC、TG、HDLC、LDLC统计学差异均具有显著性意义；德国家系资料分析结果显示：受累组与未受累组相比，年龄与BMI统计学差异均不具有显著性意义(P>0.05)。而血浆TC、TG、HDLC、LDLC统计学差异则具有显著性意义(P<0.01，表1)。中国与德国FCHL家系结构特征相似，因此将这两组家系合并进行分析是合理的。
, 百拇医药
表1 中德家族性混合型高脂血症家系患者与正常人的比较(
±s) 组别
例数
年龄
(岁)
性别
(男/女)
BMI
(kg/m2)
TC
(mmol/L)
TG
, 百拇医药
(mmol/L)
HDLC
(mmol/L)
LDLC
(mmol/L)
中国
81
41.3
39/42
23±4
5.7±1.6
2.1±1.6
1.03±0.28
, 百拇医药
3.7±1.6
患者
45
45.0
26/19
24±4
6.6±1.4
2.9±1.8
0.98±0.29
4.4±1.8
正常人
36
36.8
, 百拇医药
13/23
22±4
4.6±0.8**
1.1±0.4**
1.10±0.24*
2.9±0.8**
德国
133
39.3
66/67
25±5
, 百拇医药 6.2±1.6
2.4±3.8
1.23±0.39
3.7±1.5
患者
92
38.5
55/37
25±6
6.6±1.6
3.0±4.5
1.14±0.29
4.0±1.6
, 百拇医药
正常人
41
41.2
11/30
24±4
5.4±0.8**
1.2±0.5*
1.42±0.37*
3.2±0.8**
注：与相应的患者比较P<0.05,P<0.01 2.多点连锁分析：HLODApoA2=1.02，而D1S104附近的遗传标记D1S194有最大LOD score值，HLODD1S194=1.97。连锁家系占总体家系的比例为17%，中国(26%，HLODD1S194=0.97)和德国(13%，HLODD1S194=1.08)家系连锁程度及连锁家系的比例大致相同。4个遗传标记的LOD score值及遗传距离见图1。
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图1 中德FCHL家系1q21-23区域多点连锁分析
讨论
从中德家系的结构特征来看，年龄、体重指数、血浆TC、TG、HDLC和LDLC在受累组与未受累组的比较结果相似，而且中德FCHL家系均不是隔离人群，提示可能没有特殊的遗传背景起作用，因此将这两个不同国家的FCHL家系合并进行连锁分析是合适的，同时连锁分析的结果也证实这一点(德国HLODD1S194=1.08；中国HLODD1S194=0.97)。无论将两组人群分离还是合并，分析结果都是如此。
FCHL的遗传机理目前还不清楚。早期的复合分离分析显示有不同的基因决定血浆TG、ApoB水平以及LDL亚型。有几个研究显示FCHL与11q23-24连锁[2，7],不同人群研究证实该基因簇的变异导致血脂代谢异常,但也存在一些争议[8]。
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家族性混合型高脂血症与人类染色体1q21-23连锁，其中D1S104有最大LOD score值，HLOD=3.5[5]。本研究选择的4个遗传标记在8 cM(Centimorgen, cM)之间，而连锁分析的峰值为遗传标记D1S194，HLODD1S194=1.97。研究显示HLODApoA2=0.04，进一步的分析认为ApoA2基因不是FCHL的易感基因。而我们的家系资料发现HLODApoA2=1.02，提示ApoA2可能也是FCHL的易感基因之一，这是与Pajukanta等[5]研究结果的不同之处。先前的研究认为，ApoA2是HDL的第二种主要载脂蛋白，它是肝脂酶的激活因子，可以抑制卵磷脂胆固醇酰基转移酶的活性。Warden等[9]发现ApoA2基因高表达转基因鼠可自发形成动脉粥样硬化。Ferus等报道人类ApoA2基因MspI酶切位点多态性和Ⅳ、Ⅴ型高甘油三酯血症密切相关，而Ⅳ型高脂血症是家族性混合型高脂血症的一种类型。这些研究结果提示ApoA2与FCHL相关。
, 百拇医药
Castellani等[10]在FCHL模式生物鼠的研究中发现位于鼠3号染色体有一个混合型高脂血症基因(Hyplip1)的合成区域，而该区域恰好与人类染色体1q21-23同源。因此模式生物的同源板块或同源基因为FCHL与1q21-23连锁提供了有力的证据。
本研究提示人类1号染色体(1q21-23)可能有一个新基因与ApoA2基因共同参与FCHL的形成，同时为FCHL新的致病基因在该区域的精细定位奠定了基础。如果该新基因的存在被证实，那么类似于人类11、19号染色体，在1号染色体上也同样存在着一个与脂蛋白代谢相关的基因簇。中国和德国两个不同人群同时支持FCHL与1q21-23连锁。推而广之，人类染色体1q21-23，不仅是芬兰隔离人群，而且是中德非隔离人群，甚至可能是世界范围内家族性混合型高脂血症的易感区域。 ■
基金项目：国家自然科学基金资助项目(39870289)、国家教委博士点基金项目、中德医学科技合作基金资助项目
, 百拇医药
参考文献：
[1]裴卫东，黄尚志，惠汝太.家族性混合型高脂血症的发病机理及转基因动物研究进展.基础医学与临床，1997，17：7-10.
[2]Wojciechowski AP, Farral M, Cullen P, et al. Familial combined hyperlipidaemia linked to the apolipoprotein AI-CIII-AIV gene cluster on chromosome 11q23-24. Nature, 1991, 349:161-164.
[3]裴卫东，吴锡桂，张啸飞，等.高脂血症家族遗传因素、超重对血脂水平的影响及其协同作用的研究.高血压杂志，1998，6：55-57.
[4]Kwiterovich PO. Genetics and molecular biology of familial combined hyperlipidemia.Curr Sci Lipidol, 1993, 4:133-143.
, 百拇医药
[5]Pajukanta P, Nuotio I, Terwilliger JD, et al. Linkage of familial combined hyperlipidemia to chromosome 1q21-23. Nature Genetics, 1998, 18: 369-373.
[6]王钟林.胆固醇与冠心病流行病学.见：赵水平，王钟林，陆宗良，主编. 临床血脂学.长沙：湖南科学技术出版社，1997：184.
[7]Dallinga-Thie GM, Rotter JI, Cantor RM, et al. Complex genetic contribution of the apolipoproteinA1-C3-A4 gene cluster to familial combined hyperlipidemia. J Clin Invest, 1997, 99: 953-961
, 百拇医药
[8]Wijsman EM, Brunzell JD, Jarvik GP, et al.Evidence against linkage of familial combined hyperlipidemia to the apolipoproteinA1-C3-A4 gene complex. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1998,18: 215-226.
[9]Warden CH, Hebrick CC, Qiao JH, et al. Atherosclerosis in transgenic mice overexpressing apolipoproteinA2. Science, 1993, 261: 469-472.
[10]Castellani LW, Weinreb A, Bodnar J, et al. Mappi ng a gene for combined hyperlipidemia in a mutant mouse stain. Nature Genetics, 1998, 18: 374-377.
收稿日期：1999-03-15, 百拇医药
单位：(100037 北京 中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院心血管病研究所 中德分子医学研究室)
关键词：高脂血症，家族性混合型；遗传学
中华医学杂志000107 摘 要：目的 利用中国和德国非隔离人群家族性混合型高脂血症家系证实家族性混合型高脂血症与人类1号染色体是否存在连锁位点。方法 从德国搜集24个(133人)及中国12个(81人)家族性混合型高脂血症家系，选择4个微卫星遗传标记ApoA2、D1S1677、D1S104和D1S194，利用GENEHUNTER软件包进行多点连锁分析。结果 多点连锁分析显示D1S104附近的遗传标记D1S194有最大LOD score值：HLODD1S194=1.97。连锁家系占总体家系的比例为17%，中国和德国家系连锁程度(中国，HLODD1S194=0.97；德国，HLODD1S194=1.08)及连锁家系的比例(中国,26%；德国，13%)大致相同。结论 中德目标人群的研究结果支持最新的发现：家族性混合型高脂血症与人类染色体1q21-23连锁。
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Linkage of familial combined hyperlipidemia to chromosome 1q21-23 in Chinese and German families
PEI Weidong*, Heike Baron
(*Sino-German Laboratory for Molecular Medicine, Fu Wai Hospital, Cardiovascular Institute, PUMC & CAMS, Beijing 100037, China)
Heike Baron, Hans Knoblauch, Said Ali Al-Yahyaee, Friedrich C.Luft, Herbert Schuster
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Bertram Müller-Myhsok
(University of Hamberg, Germany)
Abstract：Objective To examine familial combined hyperlipidemia (FCHL) families from nonisolated regions in China and Germany to see if we could corroborate support for a chromosome 1q FCHL locus in more general populations. Methods We recruited 24 German families with 133 members and 12 Chinese families with a total of 81 members in China. The markers ApoA2, D1S1677, D1S104, and D1S194 were examined by multipoint linkage analysis. Results Multipoint linkage analysis allowing for heterogeneity gave a maximum LOD score(HLOD) of 1.97 right over D1S194, estimating the proportion of linked families at 17%. This marker was adjacent to D1S104. The evidence for linkage was roughly the same both in the German (13%, HLODD1S194=1.08) and Chinese families (proportion of linked families 26%, HLODD1S194=0.97). Conclusion In the light of the relatively small numbers and the heterogeneity our populations represent, we interpret our observations as encouraging support for the recent findings indicating the presence of linkage for FCHL on chromosome 1q21-23.
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Key words：Hyperlipidemia， familial combined； Genetics▲
Goldstein和Rose曾于1973年首次报道，家族性混合型高脂血症(Familial combined hyperlipidemia, FCHL)，在一般人群中的患病率是0.5%～2%,是家族性高胆固醇血症患病率的3倍[1]。家族性混合型高脂血症患者多在60岁前发展为冠心病,而冠心病患者中约10%～20%患有FCHL[2]。研究资料显示超重(Body mass index, BMI)、家族遗传因素是影响血脂水平的原因之一[3]。FCHL潜在的遗传学及代谢机制目前还不清楚[4]。Pujukanta等[5]研究了31个芬兰隔离人群FCHL家系，发现1号染色体长臂的遗传标记D1S104与家族性混合型高脂血症连锁(HLOD=3.5)。根据他们提供的信息，我们搜集了36个家族性混合型高脂血症家系试图在中国和德国人群证实这个连锁区域。
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对象与方法
1.对象：从北京地区搜集原发性家族性混合型高脂血症家系12个，共81人，患者45例。另外从德国柏林国家分子医学中心(MDC)附属Franz Volhard Cardiovascular Clinic获得24个FCHL家系共133人，患者92例。
2.确定家系：对中德人群FCHL家系，进行了准确的诊断及鉴别诊断。通过生化检查确定受检者有无肝脏、肾脏、糖尿病和高血钙等疾病，并通过问诊排除胰腺炎、甲状腺机能异常等疾病所引起的继发性高脂血症，对于有亲子关系问题的家系成员反复核实，以保证家系的真实性，确保家系准确可靠。家族性混合型高脂血症家系的确定：同一家族中先证者及至少另外一名血缘亲属血浆总胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)升高，但家系中至少有一人血浆TG升高。德国受累者是根据大于全人群年龄、性别血浆TC和TG正态分布的90%进行判定。中国人群则根据北京部分地区人群血脂研究资料，以大于年龄、性别血浆TC与TG正态分布的95%诊断为受累者[4，6]。
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3.采血及血脂测定：对研究对象采取饮食控制禁高脂肪膳食至少一个月。空腹12小时后于清晨采集静脉血，3小时内分离血浆。如果血脂各项及临床检测项目不能当日测定，则将血浆标本分装储存于-70℃冰箱，于近期完成。血浆TC和TG测定采用酶法，高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)采用磷钨酸镁沉淀法，低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)由公式计算获得。德国样品在柏林分子医学中心完成。
4.PCR反应：酚-氯仿抽提DNA。4对引物序列从Genebank获得，采用荧光标记合成引物：ApoA2(黄色)、D1S1677(黄色)、D1S104(蓝色)、D1S194(蓝色)。引物序列如下：ApoA2: 5′-GATTCACTGCTGT-GGACCCA-3′， 5′-GGTCTGGAAGTACTGAGAAA-3′；D1S1677: 5′-AGTCAGCTTGATTGACCCAG-3′，5′-CTT-AGTGTGACAGGAAGGACG-3′；D1S104: 5′-ATCCT-GCCCTTATGGAGTGC-3′，5′-CCCACTCCTCTGTCATT-GTA-3′；D1S194: 5′-AGCTAGGCTGTAAGTTTTCT-GGTC-3′，5′-GTCTCTTGCTGGACTGGGA-3′ 。
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PCR反应体积为15 μl：0.5 μl dNTPs (200 μmol/L),引物各0.25 μl (5 pmol/L),0.1 μl Taq酶(0.5U), 1.5 μl反应缓冲液(5.0 mmol/L KCl和1.5 mmol/L MgCl2), 0.5 μl DNA (50 ng), 11.9μl ddH20。各对引物PCR反应条件相同，95℃预变性10 min；94℃30 s，56℃30 s，72℃60 s；35次循环后72℃延伸10 min。PCR反应在PE9700运行。
5.PCR产物的鉴定及稀释： 用2%琼脂糖凝胶鉴定目的PCR产物，根据扩增效率，从PCR产物中各抽取1 μl，按1∶10稀释混合于0.5 ml离心管。
6.上样体系的制备： 将1.2 μl稀释后的PCR产物(1∶10)、0.5 μl溴酚蓝、0.5 μl Genescan-500 (TAMRA)及2.0 μl甲酰胺放入1.0 ml离心管混匀离心，于95℃水浴变性3分钟后迅速置于冰水中。
, 百拇医药
7.6%变性聚丙烯酰胺凝胶电泳：取上述体系3 μl加6%变性聚丙烯酰胺凝胶，用ABI377 DNA自动测序仪电泳6小时。
8.基因型的读取： 由Genescan和Genotyper软件进行图象收集和数据处理，得出等位基因大小。
9.统计分析：运用遗传分析软件包GENEHUNTER对家系进行多点连锁分析。数据用均数±标准差表示。
结果
1. 中国和德国FCHL家系资料：FCHL家系受累组与未受累组相比，年龄与BMI统计学差异均不具有显著性意义 (P>0.05)；而血浆TC、TG、HDLC、LDLC统计学差异均具有显著性意义；德国家系资料分析结果显示：受累组与未受累组相比，年龄与BMI统计学差异均不具有显著性意义(P>0.05)。而血浆TC、TG、HDLC、LDLC统计学差异则具有显著性意义(P<0.01，表1)。中国与德国FCHL家系结构特征相似，因此将这两组家系合并进行分析是合理的。
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表1 中德家族性混合型高脂血症家系患者与正常人的比较(
±s) 组别例数
年龄
(岁)
性别
(男/女)
BMI
(kg/m2)
TC
(mmol/L)
TG
, 百拇医药
(mmol/L)
HDLC
(mmol/L)
LDLC
(mmol/L)
中国
81
41.3
39/42
23±4
5.7±1.6
2.1±1.6
1.03±0.28
, 百拇医药
3.7±1.6
患者
45
45.0
26/19
24±4
6.6±1.4
2.9±1.8
0.98±0.29
4.4±1.8
正常人
36
36.8
, 百拇医药
13/23
22±4
4.6±0.8**
1.1±0.4**
1.10±0.24*
2.9±0.8**
德国
133
39.3
66/67
25±5
, 百拇医药 6.2±1.6
2.4±3.8
1.23±0.39
3.7±1.5
患者
92
38.5
55/37
25±6
6.6±1.6
3.0±4.5
1.14±0.29
4.0±1.6
, 百拇医药
正常人
41
41.2
11/30
24±4
5.4±0.8**
1.2±0.5*
1.42±0.37*
3.2±0.8**
注：与相应的患者比较P<0.05,P<0.01 2.多点连锁分析：HLODApoA2=1.02，而D1S104附近的遗传标记D1S194有最大LOD score值，HLODD1S194=1.97。连锁家系占总体家系的比例为17%，中国(26%，HLODD1S194=0.97)和德国(13%，HLODD1S194=1.08)家系连锁程度及连锁家系的比例大致相同。4个遗传标记的LOD score值及遗传距离见图1。
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图1 中德FCHL家系1q21-23区域多点连锁分析
讨论
从中德家系的结构特征来看，年龄、体重指数、血浆TC、TG、HDLC和LDLC在受累组与未受累组的比较结果相似，而且中德FCHL家系均不是隔离人群，提示可能没有特殊的遗传背景起作用，因此将这两个不同国家的FCHL家系合并进行连锁分析是合适的，同时连锁分析的结果也证实这一点(德国HLODD1S194=1.08；中国HLODD1S194=0.97)。无论将两组人群分离还是合并，分析结果都是如此。
FCHL的遗传机理目前还不清楚。早期的复合分离分析显示有不同的基因决定血浆TG、ApoB水平以及LDL亚型。有几个研究显示FCHL与11q23-24连锁[2，7],不同人群研究证实该基因簇的变异导致血脂代谢异常,但也存在一些争议[8]。
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家族性混合型高脂血症与人类染色体1q21-23连锁，其中D1S104有最大LOD score值，HLOD=3.5[5]。本研究选择的4个遗传标记在8 cM(Centimorgen, cM)之间，而连锁分析的峰值为遗传标记D1S194，HLODD1S194=1.97。研究显示HLODApoA2=0.04，进一步的分析认为ApoA2基因不是FCHL的易感基因。而我们的家系资料发现HLODApoA2=1.02，提示ApoA2可能也是FCHL的易感基因之一，这是与Pajukanta等[5]研究结果的不同之处。先前的研究认为，ApoA2是HDL的第二种主要载脂蛋白，它是肝脂酶的激活因子，可以抑制卵磷脂胆固醇酰基转移酶的活性。Warden等[9]发现ApoA2基因高表达转基因鼠可自发形成动脉粥样硬化。Ferus等报道人类ApoA2基因MspI酶切位点多态性和Ⅳ、Ⅴ型高甘油三酯血症密切相关，而Ⅳ型高脂血症是家族性混合型高脂血症的一种类型。这些研究结果提示ApoA2与FCHL相关。
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Castellani等[10]在FCHL模式生物鼠的研究中发现位于鼠3号染色体有一个混合型高脂血症基因(Hyplip1)的合成区域，而该区域恰好与人类染色体1q21-23同源。因此模式生物的同源板块或同源基因为FCHL与1q21-23连锁提供了有力的证据。
本研究提示人类1号染色体(1q21-23)可能有一个新基因与ApoA2基因共同参与FCHL的形成，同时为FCHL新的致病基因在该区域的精细定位奠定了基础。如果该新基因的存在被证实，那么类似于人类11、19号染色体，在1号染色体上也同样存在着一个与脂蛋白代谢相关的基因簇。中国和德国两个不同人群同时支持FCHL与1q21-23连锁。推而广之，人类染色体1q21-23，不仅是芬兰隔离人群，而且是中德非隔离人群，甚至可能是世界范围内家族性混合型高脂血症的易感区域。 ■
基金项目：国家自然科学基金资助项目(39870289)、国家教委博士点基金项目、中德医学科技合作基金资助项目
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参考文献：
[1]裴卫东，黄尚志，惠汝太.家族性混合型高脂血症的发病机理及转基因动物研究进展.基础医学与临床，1997，17：7-10.
[2]Wojciechowski AP, Farral M, Cullen P, et al. Familial combined hyperlipidaemia linked to the apolipoprotein AI-CIII-AIV gene cluster on chromosome 11q23-24. Nature, 1991, 349:161-164.
[3]裴卫东，吴锡桂，张啸飞，等.高脂血症家族遗传因素、超重对血脂水平的影响及其协同作用的研究.高血压杂志，1998，6：55-57.
[4]Kwiterovich PO. Genetics and molecular biology of familial combined hyperlipidemia.Curr Sci Lipidol, 1993, 4:133-143.
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[5]Pajukanta P, Nuotio I, Terwilliger JD, et al. Linkage of familial combined hyperlipidemia to chromosome 1q21-23. Nature Genetics, 1998, 18: 369-373.
[6]王钟林.胆固醇与冠心病流行病学.见：赵水平，王钟林，陆宗良，主编. 临床血脂学.长沙：湖南科学技术出版社，1997：184.
[7]Dallinga-Thie GM, Rotter JI, Cantor RM, et al. Complex genetic contribution of the apolipoproteinA1-C3-A4 gene cluster to familial combined hyperlipidemia. J Clin Invest, 1997, 99: 953-961
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[8]Wijsman EM, Brunzell JD, Jarvik GP, et al.Evidence against linkage of familial combined hyperlipidemia to the apolipoproteinA1-C3-A4 gene complex. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1998,18: 215-226.
[9]Warden CH, Hebrick CC, Qiao JH, et al. Atherosclerosis in transgenic mice overexpressing apolipoproteinA2. Science, 1993, 261: 469-472.
[10]Castellani LW, Weinreb A, Bodnar J, et al. Mappi ng a gene for combined hyperlipidemia in a mutant mouse stain. Nature Genetics, 1998, 18: 374-377.
收稿日期：1999-03-15, 百拇医药