胶原酶注射治疗腰椎间盘突出症研究概况
作者：陈绎志 余庆阳
单位：陈绎志(福建省龙岩市第一医院 福建 龙岩 364000)；余庆阳(福建省龙岩市第一医院 福建 龙岩 364000)
关键词：腰椎间盘突出症；胶原酶；研究进展
中国中医骨伤科杂志000126 中图分类法：R681.5 文献标识码：B
文章编号：1005-0205(2000)01-0055-04▲
在腰椎间盘突出的非手术治疗中，1964年Smith[1]开始报道木瓜凝乳蛋白酶(Chymopapain)注入椎间盘内，称为化学髓核溶解术(Chemonucleolysis)。由于木瓜凝乳蛋白酶对椎间盘胶原的特异性较低，容易使其周围组织产生化学作用，出现较大的毒副反应，有1%的过敏反应现象。Sussmann与Finneson[2]于1973年建议使用仅对胶原蛋白有溶解作用的胶原酶(COllagenase)代替木瓜凝乳蛋白酶。Sussmann[3]于1968用胶原酶进行椎间盘组织体外溶解试验，在动物实验成功的基础上，于1981年报告29例病人试用获得成功。之后，许多学者相继报道使用胶原酶溶核治疗腰椎间盘突出症，并获得满意疗效，现概述如下。
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1 给药途径
运用胶原酶注射治疗腰椎间盘突出症，主要是胶原酶对椎间盘中的胶原蛋白有特异的溶解作用，目前国内外文献记载其给药途径不外乎盘内给药和盘外给药，以及盘内外联合给药三种。
1.1 盘内给药 盘内给药是将胶原酶直接注入病变的椎间盘内，使酶液在间盘内与胶原蛋白发生化学反应，从而使突出物缩小或消失而达到治疗目的。
1.1.1 单纯盘内给药
采用国产胶原酶行盘内注射治疗腰椎间盘突出症。汤华丰等[4]治疗30例，病程平均2年1个月，随访时间平均8个月。根据Watts等的治疗效果分为4级，优8例，良10例，可7例，差5例，优良者占60%，有效率83%。汤氏通过总结分析，认为该法对巨大椎间盘突出或中央型椎间盘的效果较差，因此在施行注射前应进行造影、CT检查以明确诊断，详细了解髓核突出的情况，才能进一步提高疗效，此外在分析疗效时也发现有两个间隙突出者疗效不够满意。金星[5]等治疗90例，有效率为93%，优良率84%。作者认为该法创伤小、无出血、对椎管内无干扰，只要严格选择适应症，掌握正确的操作方法，无疑是一种有效的治疗方法。刘小荣等[6]治疗30例均随访6个月以上，近期优良率达86.7%。王甫庸[7]等将75例腰椎间盘突出症患者随机分为胶原酶组和强的松龙组，分别将药物注入腰椎间盘髓核及硬膜外，进行疗效比较。结果表明，胶原酶组疗效明显优于强的松龙组(P<0.01)，且疗效持久。盘内给药穿刺有一定难度，技术及设备要求较高，而且椎间盘容积比较有限，如果穿刺点恰好位于纤维环，阻力较大药液注入困难，同时盘内注射酶液后间盘更加膨隆，甚至可能加重突出，再加上化学溶解反应，可能使病人疼痛加剧，这些是不足之处，但盘内给药相对比较集中，药液渗漏较少，从长远来看，溶解胶原酶可能更为彻底，远期疗效是满意的。
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1.1.2 配合椎间盘经皮切吸术后给药
李庆涛[8]对37例腰椎间盘突出症患者采用经皮切吸与胶原酶注射联合治疗，经6～18个月随访，优良率占91.89%。该法是先将椎间盘髓核组织部分吸出，使椎间盘内压力降低，并有一定空隙，然后无阻力注入胶原酶，使药液均匀地渗透到纤维环部，髓核和纤维环得到充分溶解。李氏认为该法克服了单纯切吸不全或化学溶解致术后严重疼痛的缺点。而我们认为切吸术后，因切吸治疗有一个较大的治疗通道，胶原酶注入后容易从通道渗漏到周围软组织中而降低溶解效果，较好的办法是通过保持体位以达到较完全的化学反应，注射胶原酶后应由他人帮助送返病房，而患者尽量不用力，以免间盘受力挤压使药液渗漏，同时保持该体位不动至少24小时，这样才可能达到较好溶解目的。
1.2 盘外给药 盘外给药是将胶原酶注入椎间盘外周的一种给药途径，根据其穿刺部位不同又可分为以下两种。
1.2.1 旁路法所谓旁路法即指硬膜外腔前间隙法。朱克闻[9]等报道运用胶原酶髓核溶解并随访的252例腰椎间盘突出症患者，患者侧卧，后侧方进路，用普通腰麻针头沿横突进入椎间孔，排除注入膜内的可能性后，注入胶原酶液。按照Naylor氏手术后的分类，优良率194例占77%，好转43例占17.1%，差15例占5.9%，全部患者中没有一例较前加重或发生其他合并症。朱氏并对其中的188例作了显著性检验，根据七项客观体征(直腿抬高、脊柱侧弯、弯腰、跟踺反射、椎旁压痛放射程度、皮肤感觉、足趾肌力)和三项主诉(腰痛、腿痛和户外步行时间)，每个指标为1～5五个等级，对治疗前后的等级分别计算t值，随访3个月至6年所得P<0.001，疗效十分显著。木瓜凝乳蛋白酶必需在间盘内注射，而朱氏用胶原酶的临床实践改变了注射途径，系注入椎间孔内，他认为神经根周围是酶液发生作用的主要场所，注入椎间孔的胶原酶对神经根作用更为直接，同时，椎间孔内注射可以避免发生“化学髓核溶解后(椎间孔)狭窄症(Postchemonucleolysis Stenosis)”，张国民[10]等采用硬膜外前间隙注射治疗腰椎间盘突出症240例，随访一年，治愈率62%，总有效率92%。表明该法是一种安全、简便和有效的治疗方法。
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1.2.2 后路法
后路法即指硬膜外后间隙法，简称硬膜外法。闫建明等[11]采用胶原酶以硬膜外置管注射的方法治疗腰椎间盘突出症24例，胶原酶液自导管注入后封口。单侧突出者取半爬卧位，腹壁与体成20～30°，中央型突出者俯卧位，爬卧2小时，使药物通过体位充分引流到椎间盘突出部分。神经根压迫症状较剧者于5日后予2%利多卡因3ml，地塞米松5mg，维生素B1100mg和B120.5mg自导管注入后拨管，以加强疗效。一般置管不超过5天，卧床休息1周后可下地活动。本组随访6个月，近期优良率达87.5%，未发现任何副作用或并发症，初步证实其有效性和安全性。刘树合[12]等经椎间孔径路硬膜外置管注入自配胶原酶稀释液治疗腰椎间盘突出症100例，与手术组100例进行对比，优良率基本相同(86～84)%。作者认为该法主要针对椎间盘突向或脱向侧后方，引起单侧腰腿痛的患者为主要适应症，对于腰椎间盘突出的患者，仍应常规选用盘内注射的方法。黄淦堂[13]等采用硬膜外插管注射治疗椎间盘突出症100例，优28例、良54例，优良率达82%。认为该法操作简单、安全有效。王执民[14]采用硬膜外注射胶原酶治疗腰椎间盘突出症130例。硬膜外穿刺造影证实后，缓慢注入胶原酶液，拔针包扎，返病房侧卧6小时，24小时后可下地活动。随访2～12个月，总有效率为88%。李小平[15]等局麻下X线引导胶原酶硬膜外注射115例，优良率83.5%，表明该法是治疗腰椎间盘突出症一种有效的办法。
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杜宁[16]等将前路法与后路法进行疗效对比治疗81例，采用改进的日本骨科学会制定的腰腿痛疗效标准评分。结果：硬膜外后间隙法术后7d的病例优良率为34%，总有效率73%，随访优良率63%，总有效率86%；前间隙法术后7d优良率41%，总有效率75%，随访优良率66%，总有效率88%。认为这两种盘外注射方法治疗腰椎间盘突出症都是有效的。
盘外给药的操作确实比较简单易行，特别是硬膜外法，其操作技巧和进针路径与硬膜外麻醉完全一致，一般基层医院即可进行。但是，尽管闫氏[11]通过体位理论上使药液充分引流到椎间盘突出部分但实际上对椎间盘内胶原蛋白的溶解仍是不够完全的，在一定程度上影响了疗效。同时闫氏所述对神经根压迫症状较剧者使用了硬膜外封闭，其所起的疗效是酶液溶解还是封闭作用值得探讨。
1.3 盘内外联合给药
邵翔绪[17]等运用胶原酶注射疗法治疗腰椎间盘突出症40例，其中11例椎间盘内、外均注射。全组优良率52.5%，有效率97.5%。作者认为给药途径不同，各家报告疗效相差不多，但从治疗机制上分析，还是赞同椎间盘内注射。杨述华[18]等也有采用这种方法，并对盘内给药疗效作了肯定，而单纯盘外给药因注入位置不太确切，认为是影响疗效的重要原因。
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2 注射剂量及副作用等的处理
2.1 胶原酶的安全性 胶原酶溶核有很大的安全性。Sussman[19]通过实验和临床观察认为人体有效治疗剂量为300～600单位/每个间盘。毒性试验表明，胶原酶在盘内、盘外(硬膜外、脊柱旁、腹腔等)注射均有相当大的安全范围，而鞘内注射安全范围低。临床只要严格掌握操作要点，认真透视或造影以保证针尖不穿入珠网膜下腔，当可避免引起严重的并发症。
2.2 副作用及其处理 胶原酶的溶解作用对椎间盘突出的髓核(胶原蛋白)有显著的特异性，对椎间盘周围组织基本上无损害，故副作用较小。注射胶原酶后，最常见的反应为腰痛，刘氏[6]认为腰痛是盘内注射胶原酶最常见、最主要的术后反应，腰痛的程度与纤维环破裂程度，注入胶原酶的剂量以及病人的耐受性有直接关系。据统计20%的病人疼痛比术前加重[18]，乃是因为胶原酶分解胶原时使髓核内膨胀压增加，引起神经压迫加重，从而使疼痛加剧；10%有严重腰痛[4]，持续12小时甚至数天。对于腰腿痛反应的处理，不重者严密观察，重者可口服或注射镇痛剂[18]、肌肉松弛剂[4]，剧烈疼痛者采用骨盘牵引、骶管封闭等治疗[6]，经上处理后腰腿痛反应可得到缓解。少数患者有过敏反应，汤氏[4]注射胶原酶后严密观察患者有无如毛发运动反应及头晕、恶心、皮肤瘙痒及荨麻疹等，严重的过敏反应有低血压、呼吸困难，这时立即用1∶1000的肾上腺素0.05～0.1ml静脉注射，也可用氢化考的松1ml静滴。鞠作金[20]等报道1例L45椎间盘突出症术后出现严重并发症患者，注药2h后突感双下肢烧灼样疼痛，持续10min后疼痛消失，双下肢无力，小便失禁，恶心、呕吐。立即予补液，地塞米松、甘露醇、青霉素、镇静剂，24h后恶心、呕吐停止，双下肢胀热感，肌力Ⅱ级。术后72小时伸肌力Ⅲ级、屈肌力Ⅱ级，小便自控。腰穿测压200mmH2O，脑脊液呈淡红色，予以注入地塞米松10mg。术后1年随访：内收肌、绳肌肌力Ⅳ级，余Ⅴ级，左下肢痛消失。作者认为胶原酶进入蛛网膜下腔可破坏神经营养血管致神经脱髓鞘，传导能力降低，造成神经毒性。实验证明2000单位胶原酶鞘内注射可致所有动物瘫痪。其可能途径有：(1)穿刺损伤硬脊膜致药物渗入；(2)突出髓核损伤硬脊膜，胶原酶自破裂口进入蛛网膜下腔造成损伤。王磊[21]等报道2例注射胶原酶2d后出现眼睑水肿、视物模糊，视力减退患者，给予地塞米松、扑尔敏抗过敏，肌苷、烟酸及高压氧治疗后渐恢复。其机理尚待研究。
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3 问题与展望
注射用胶原酶的化学名为胶原蛋白水解酶(Collagenase)，简称胶原酶。它在人体生理PH及正常温度条件下可对椎间盘组织成分胶原蛋白进行特异性溶解、吸收、促进椎间盘退化，使椎间盘突出物缩小或消失，从而解除对神经根压迫，而不损伤其它蛋白质和组织，达到治疗有效或治愈的目的。胶原酶的影像资料已经证实，注射胶原酶后椎间盘CT片上原有的突出部分确有明显缩小，且与90%有效率所对应的红外成像(DITI)敏感率为85.7%。国内有学者[22]对腰椎间盘基质降解酶进行研究，结果显示，正常纤维环与髓核的胶原酶活力相似，仅含极微量的中性蛋白酶，而退变椎间盘胶原酶与中性蛋白酶活性明显增强，尤其是退变髓核。破裂型椎间盘突出者的髓核胶原酶活力高于凸起型。退变程度的差异是临床不同突出类型的生化基础。这也为注射用胶原酶对椎间盘组织成分胶原蛋白进行特异性溶解、吸收、促进椎间盘退化，使椎间盘突出物缩小或消失，达到减轻或解除对神经根的压迫提供了理论依据。
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国外学者[23]将胶原酶注射与手术组进行详细比较。结果为溶核组治疗后近期疼痛缓解者51%，手术组41%；3个月后疼痛缓解者溶核组75%，手术组70%；1年后溶核组86%，手术组80%。治疗后第一年复发率溶核组12%，手术组18%；10年后溶核组为32%，手术组为39%需再次手术。治疗后短期感觉良好恢复工作者溶核组为90%，手术组为87%。因而，胶原酶溶核治疗可以达到类似手术效果，且具有创伤小、费用低等优点，因此，我们认为在适合注射胶原酶治疗的患者应首选溶核治疗。
杨氏[18]将椎间盘退变性膨出或骺板骨软骨病性突出的纤维软骨性硬突出列为溶核术的禁忌症，是因为溶核治疗对直接压迫神经根的椎间盘突起最外侧壁能否溶解尚无根据。我们认为对椎间盘退变性膨出而无骨性椎管狭窄所致的腰椎间盘突出症也可列为适应症，如果配合经皮穿刺切吸术后再将胶原酶注入椎间盘内，通过盘内减压再化学溶解治疗，疗效是肯定的，并且我们也赞同李氏[8]经皮穿刺切吸与胶原酶注射联合运用的观点，这样将进一步提高疗效，这种方法可能是目前保守治疗腰椎间盘突出症最有效的方法。
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目前，运用胶原酶溶核术治疗腰椎间盘突出症已越来越多，而且疗效己被肯定，但也存在一些问题，其临床报道仍在少数，特别是其病理学方面的报道微乎其微。对适应症方面的选择存在很大的差异，某些学术论文对适应症未予详细探讨，这也给判定疗效的可信度带来一些影响。我们比较赞同汤氏[4]用核溶术所选择的适应症标准，即通过临床、造影、CT等证实有腰椎间盘突出，而且明显有压迫神经根，在注射前须经保守治疗(包括两周的卧床休息)和抗炎药物治疗或3个月的(非卧床)门诊治疗，无效者行核溶术。而对疗效评定则认为刘小荣等[6]参照Wotts髓核溶解术评定标准分为4级为好，优：完全无症状；良：仅有轻微或偶有症状，但不影响工作和娱乐；可：有持续或间歇的腰背痛或下肢症状，不能从事某些工作或娱乐受限：差：不能工作或因症状持续存在而需手术治疗。适应症与疗效判定标准统一后，对临床、科研工作将有很大帮助。今后，在临床运用方面，应选择合适病人，随机进行分组，以探讨给药途径不同，以及注射后卧床体位、下地练功时间等多方面进行对比研究，寻找最佳治疗方案。并且尚需进一步研究胶原酶的药理作用，以探讨对椎间盘包膜完整与否其溶解胶原程度的差别。■
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作者简介：陈绎志(1969-)，男(汉族)，福建省龙岩市人，医学学士。
参考文献：
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收稿日期：1999-06-15, http://www.100md.com
单位：陈绎志(福建省龙岩市第一医院 福建 龙岩 364000)；余庆阳(福建省龙岩市第一医院 福建 龙岩 364000)
关键词：腰椎间盘突出症；胶原酶；研究进展
中国中医骨伤科杂志000126 中图分类法：R681.5 文献标识码：B
文章编号：1005-0205(2000)01-0055-04▲
在腰椎间盘突出的非手术治疗中，1964年Smith[1]开始报道木瓜凝乳蛋白酶(Chymopapain)注入椎间盘内，称为化学髓核溶解术(Chemonucleolysis)。由于木瓜凝乳蛋白酶对椎间盘胶原的特异性较低，容易使其周围组织产生化学作用，出现较大的毒副反应，有1%的过敏反应现象。Sussmann与Finneson[2]于1973年建议使用仅对胶原蛋白有溶解作用的胶原酶(COllagenase)代替木瓜凝乳蛋白酶。Sussmann[3]于1968用胶原酶进行椎间盘组织体外溶解试验，在动物实验成功的基础上，于1981年报告29例病人试用获得成功。之后，许多学者相继报道使用胶原酶溶核治疗腰椎间盘突出症，并获得满意疗效，现概述如下。
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1 给药途径
运用胶原酶注射治疗腰椎间盘突出症，主要是胶原酶对椎间盘中的胶原蛋白有特异的溶解作用，目前国内外文献记载其给药途径不外乎盘内给药和盘外给药，以及盘内外联合给药三种。
1.1 盘内给药 盘内给药是将胶原酶直接注入病变的椎间盘内，使酶液在间盘内与胶原蛋白发生化学反应，从而使突出物缩小或消失而达到治疗目的。
1.1.1 单纯盘内给药
采用国产胶原酶行盘内注射治疗腰椎间盘突出症。汤华丰等[4]治疗30例，病程平均2年1个月，随访时间平均8个月。根据Watts等的治疗效果分为4级，优8例，良10例，可7例，差5例，优良者占60%，有效率83%。汤氏通过总结分析，认为该法对巨大椎间盘突出或中央型椎间盘的效果较差，因此在施行注射前应进行造影、CT检查以明确诊断，详细了解髓核突出的情况，才能进一步提高疗效，此外在分析疗效时也发现有两个间隙突出者疗效不够满意。金星[5]等治疗90例，有效率为93%，优良率84%。作者认为该法创伤小、无出血、对椎管内无干扰，只要严格选择适应症，掌握正确的操作方法，无疑是一种有效的治疗方法。刘小荣等[6]治疗30例均随访6个月以上，近期优良率达86.7%。王甫庸[7]等将75例腰椎间盘突出症患者随机分为胶原酶组和强的松龙组，分别将药物注入腰椎间盘髓核及硬膜外，进行疗效比较。结果表明，胶原酶组疗效明显优于强的松龙组(P<0.01)，且疗效持久。盘内给药穿刺有一定难度，技术及设备要求较高，而且椎间盘容积比较有限，如果穿刺点恰好位于纤维环，阻力较大药液注入困难，同时盘内注射酶液后间盘更加膨隆，甚至可能加重突出，再加上化学溶解反应，可能使病人疼痛加剧，这些是不足之处，但盘内给药相对比较集中，药液渗漏较少，从长远来看，溶解胶原酶可能更为彻底，远期疗效是满意的。
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1.1.2 配合椎间盘经皮切吸术后给药
李庆涛[8]对37例腰椎间盘突出症患者采用经皮切吸与胶原酶注射联合治疗，经6～18个月随访，优良率占91.89%。该法是先将椎间盘髓核组织部分吸出，使椎间盘内压力降低，并有一定空隙，然后无阻力注入胶原酶，使药液均匀地渗透到纤维环部，髓核和纤维环得到充分溶解。李氏认为该法克服了单纯切吸不全或化学溶解致术后严重疼痛的缺点。而我们认为切吸术后，因切吸治疗有一个较大的治疗通道，胶原酶注入后容易从通道渗漏到周围软组织中而降低溶解效果，较好的办法是通过保持体位以达到较完全的化学反应，注射胶原酶后应由他人帮助送返病房，而患者尽量不用力，以免间盘受力挤压使药液渗漏，同时保持该体位不动至少24小时，这样才可能达到较好溶解目的。
1.2 盘外给药 盘外给药是将胶原酶注入椎间盘外周的一种给药途径，根据其穿刺部位不同又可分为以下两种。
1.2.1 旁路法所谓旁路法即指硬膜外腔前间隙法。朱克闻[9]等报道运用胶原酶髓核溶解并随访的252例腰椎间盘突出症患者，患者侧卧，后侧方进路，用普通腰麻针头沿横突进入椎间孔，排除注入膜内的可能性后，注入胶原酶液。按照Naylor氏手术后的分类，优良率194例占77%，好转43例占17.1%，差15例占5.9%，全部患者中没有一例较前加重或发生其他合并症。朱氏并对其中的188例作了显著性检验，根据七项客观体征(直腿抬高、脊柱侧弯、弯腰、跟踺反射、椎旁压痛放射程度、皮肤感觉、足趾肌力)和三项主诉(腰痛、腿痛和户外步行时间)，每个指标为1～5五个等级，对治疗前后的等级分别计算t值，随访3个月至6年所得P<0.001，疗效十分显著。木瓜凝乳蛋白酶必需在间盘内注射，而朱氏用胶原酶的临床实践改变了注射途径，系注入椎间孔内，他认为神经根周围是酶液发生作用的主要场所，注入椎间孔的胶原酶对神经根作用更为直接，同时，椎间孔内注射可以避免发生“化学髓核溶解后(椎间孔)狭窄症(Postchemonucleolysis Stenosis)”，张国民[10]等采用硬膜外前间隙注射治疗腰椎间盘突出症240例，随访一年，治愈率62%，总有效率92%。表明该法是一种安全、简便和有效的治疗方法。
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1.2.2 后路法
后路法即指硬膜外后间隙法，简称硬膜外法。闫建明等[11]采用胶原酶以硬膜外置管注射的方法治疗腰椎间盘突出症24例，胶原酶液自导管注入后封口。单侧突出者取半爬卧位，腹壁与体成20～30°，中央型突出者俯卧位，爬卧2小时，使药物通过体位充分引流到椎间盘突出部分。神经根压迫症状较剧者于5日后予2%利多卡因3ml，地塞米松5mg，维生素B1100mg和B120.5mg自导管注入后拨管，以加强疗效。一般置管不超过5天，卧床休息1周后可下地活动。本组随访6个月，近期优良率达87.5%，未发现任何副作用或并发症，初步证实其有效性和安全性。刘树合[12]等经椎间孔径路硬膜外置管注入自配胶原酶稀释液治疗腰椎间盘突出症100例，与手术组100例进行对比，优良率基本相同(86～84)%。作者认为该法主要针对椎间盘突向或脱向侧后方，引起单侧腰腿痛的患者为主要适应症，对于腰椎间盘突出的患者，仍应常规选用盘内注射的方法。黄淦堂[13]等采用硬膜外插管注射治疗椎间盘突出症100例，优28例、良54例，优良率达82%。认为该法操作简单、安全有效。王执民[14]采用硬膜外注射胶原酶治疗腰椎间盘突出症130例。硬膜外穿刺造影证实后，缓慢注入胶原酶液，拔针包扎，返病房侧卧6小时，24小时后可下地活动。随访2～12个月，总有效率为88%。李小平[15]等局麻下X线引导胶原酶硬膜外注射115例，优良率83.5%，表明该法是治疗腰椎间盘突出症一种有效的办法。
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杜宁[16]等将前路法与后路法进行疗效对比治疗81例，采用改进的日本骨科学会制定的腰腿痛疗效标准评分。结果：硬膜外后间隙法术后7d的病例优良率为34%，总有效率73%，随访优良率63%，总有效率86%；前间隙法术后7d优良率41%，总有效率75%，随访优良率66%，总有效率88%。认为这两种盘外注射方法治疗腰椎间盘突出症都是有效的。
盘外给药的操作确实比较简单易行，特别是硬膜外法，其操作技巧和进针路径与硬膜外麻醉完全一致，一般基层医院即可进行。但是，尽管闫氏[11]通过体位理论上使药液充分引流到椎间盘突出部分但实际上对椎间盘内胶原蛋白的溶解仍是不够完全的，在一定程度上影响了疗效。同时闫氏所述对神经根压迫症状较剧者使用了硬膜外封闭，其所起的疗效是酶液溶解还是封闭作用值得探讨。
1.3 盘内外联合给药
邵翔绪[17]等运用胶原酶注射疗法治疗腰椎间盘突出症40例，其中11例椎间盘内、外均注射。全组优良率52.5%，有效率97.5%。作者认为给药途径不同，各家报告疗效相差不多，但从治疗机制上分析，还是赞同椎间盘内注射。杨述华[18]等也有采用这种方法，并对盘内给药疗效作了肯定，而单纯盘外给药因注入位置不太确切，认为是影响疗效的重要原因。
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2 注射剂量及副作用等的处理
2.1 胶原酶的安全性 胶原酶溶核有很大的安全性。Sussman[19]通过实验和临床观察认为人体有效治疗剂量为300～600单位/每个间盘。毒性试验表明，胶原酶在盘内、盘外(硬膜外、脊柱旁、腹腔等)注射均有相当大的安全范围，而鞘内注射安全范围低。临床只要严格掌握操作要点，认真透视或造影以保证针尖不穿入珠网膜下腔，当可避免引起严重的并发症。
2.2 副作用及其处理 胶原酶的溶解作用对椎间盘突出的髓核(胶原蛋白)有显著的特异性，对椎间盘周围组织基本上无损害，故副作用较小。注射胶原酶后，最常见的反应为腰痛，刘氏[6]认为腰痛是盘内注射胶原酶最常见、最主要的术后反应，腰痛的程度与纤维环破裂程度，注入胶原酶的剂量以及病人的耐受性有直接关系。据统计20%的病人疼痛比术前加重[18]，乃是因为胶原酶分解胶原时使髓核内膨胀压增加，引起神经压迫加重，从而使疼痛加剧；10%有严重腰痛[4]，持续12小时甚至数天。对于腰腿痛反应的处理，不重者严密观察，重者可口服或注射镇痛剂[18]、肌肉松弛剂[4]，剧烈疼痛者采用骨盘牵引、骶管封闭等治疗[6]，经上处理后腰腿痛反应可得到缓解。少数患者有过敏反应，汤氏[4]注射胶原酶后严密观察患者有无如毛发运动反应及头晕、恶心、皮肤瘙痒及荨麻疹等，严重的过敏反应有低血压、呼吸困难，这时立即用1∶1000的肾上腺素0.05～0.1ml静脉注射，也可用氢化考的松1ml静滴。鞠作金[20]等报道1例L45椎间盘突出症术后出现严重并发症患者，注药2h后突感双下肢烧灼样疼痛，持续10min后疼痛消失，双下肢无力，小便失禁，恶心、呕吐。立即予补液，地塞米松、甘露醇、青霉素、镇静剂，24h后恶心、呕吐停止，双下肢胀热感，肌力Ⅱ级。术后72小时伸肌力Ⅲ级、屈肌力Ⅱ级，小便自控。腰穿测压200mmH2O，脑脊液呈淡红色，予以注入地塞米松10mg。术后1年随访：内收肌、绳肌肌力Ⅳ级，余Ⅴ级，左下肢痛消失。作者认为胶原酶进入蛛网膜下腔可破坏神经营养血管致神经脱髓鞘，传导能力降低，造成神经毒性。实验证明2000单位胶原酶鞘内注射可致所有动物瘫痪。其可能途径有：(1)穿刺损伤硬脊膜致药物渗入；(2)突出髓核损伤硬脊膜，胶原酶自破裂口进入蛛网膜下腔造成损伤。王磊[21]等报道2例注射胶原酶2d后出现眼睑水肿、视物模糊，视力减退患者，给予地塞米松、扑尔敏抗过敏，肌苷、烟酸及高压氧治疗后渐恢复。其机理尚待研究。
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3 问题与展望
注射用胶原酶的化学名为胶原蛋白水解酶(Collagenase)，简称胶原酶。它在人体生理PH及正常温度条件下可对椎间盘组织成分胶原蛋白进行特异性溶解、吸收、促进椎间盘退化，使椎间盘突出物缩小或消失，从而解除对神经根压迫，而不损伤其它蛋白质和组织，达到治疗有效或治愈的目的。胶原酶的影像资料已经证实，注射胶原酶后椎间盘CT片上原有的突出部分确有明显缩小，且与90%有效率所对应的红外成像(DITI)敏感率为85.7%。国内有学者[22]对腰椎间盘基质降解酶进行研究，结果显示，正常纤维环与髓核的胶原酶活力相似，仅含极微量的中性蛋白酶，而退变椎间盘胶原酶与中性蛋白酶活性明显增强，尤其是退变髓核。破裂型椎间盘突出者的髓核胶原酶活力高于凸起型。退变程度的差异是临床不同突出类型的生化基础。这也为注射用胶原酶对椎间盘组织成分胶原蛋白进行特异性溶解、吸收、促进椎间盘退化，使椎间盘突出物缩小或消失，达到减轻或解除对神经根的压迫提供了理论依据。
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国外学者[23]将胶原酶注射与手术组进行详细比较。结果为溶核组治疗后近期疼痛缓解者51%，手术组41%；3个月后疼痛缓解者溶核组75%，手术组70%；1年后溶核组86%，手术组80%。治疗后第一年复发率溶核组12%，手术组18%；10年后溶核组为32%，手术组为39%需再次手术。治疗后短期感觉良好恢复工作者溶核组为90%，手术组为87%。因而，胶原酶溶核治疗可以达到类似手术效果，且具有创伤小、费用低等优点，因此，我们认为在适合注射胶原酶治疗的患者应首选溶核治疗。
杨氏[18]将椎间盘退变性膨出或骺板骨软骨病性突出的纤维软骨性硬突出列为溶核术的禁忌症，是因为溶核治疗对直接压迫神经根的椎间盘突起最外侧壁能否溶解尚无根据。我们认为对椎间盘退变性膨出而无骨性椎管狭窄所致的腰椎间盘突出症也可列为适应症，如果配合经皮穿刺切吸术后再将胶原酶注入椎间盘内，通过盘内减压再化学溶解治疗，疗效是肯定的，并且我们也赞同李氏[8]经皮穿刺切吸与胶原酶注射联合运用的观点，这样将进一步提高疗效，这种方法可能是目前保守治疗腰椎间盘突出症最有效的方法。
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目前，运用胶原酶溶核术治疗腰椎间盘突出症已越来越多，而且疗效己被肯定，但也存在一些问题，其临床报道仍在少数，特别是其病理学方面的报道微乎其微。对适应症方面的选择存在很大的差异，某些学术论文对适应症未予详细探讨，这也给判定疗效的可信度带来一些影响。我们比较赞同汤氏[4]用核溶术所选择的适应症标准，即通过临床、造影、CT等证实有腰椎间盘突出，而且明显有压迫神经根，在注射前须经保守治疗(包括两周的卧床休息)和抗炎药物治疗或3个月的(非卧床)门诊治疗，无效者行核溶术。而对疗效评定则认为刘小荣等[6]参照Wotts髓核溶解术评定标准分为4级为好，优：完全无症状；良：仅有轻微或偶有症状，但不影响工作和娱乐；可：有持续或间歇的腰背痛或下肢症状，不能从事某些工作或娱乐受限：差：不能工作或因症状持续存在而需手术治疗。适应症与疗效判定标准统一后，对临床、科研工作将有很大帮助。今后，在临床运用方面，应选择合适病人，随机进行分组，以探讨给药途径不同，以及注射后卧床体位、下地练功时间等多方面进行对比研究，寻找最佳治疗方案。并且尚需进一步研究胶原酶的药理作用，以探讨对椎间盘包膜完整与否其溶解胶原程度的差别。■
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作者简介：陈绎志(1969-)，男(汉族)，福建省龙岩市人，医学学士。
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收稿日期：1999-06-15, http://www.100md.com