与骨肉瘤化疗相关的几个因素的研究进展
作者：张鹤宇 罗先正 王志义
单位：100050 首都医科大学附属北京友谊医院骨科
关键词：
中华骨科杂志000112
骨肉瘤是一种主要发生于青少年的恶性骨肿瘤。自70年代初Jaffe[1]首创大剂量氨甲喋呤及四氢叶酸钙解救(HDMTXCF)治疗骨肉瘤以来，相继发现阿霉素、顺铂及异环磷酰胺等亦对骨肉瘤有确切的疗效。许多学者开展了多药联合的辅助化疗与新辅助化疗。在强力化疗与外科手术的综合治疗下，骨肉瘤的治疗效果不断改善，五年无瘤生存率(RFS)已由过去的15%上升到40%～80%，保肢率也明显提高。
一、化疗药物
(一)氨甲喋呤(MTX)：最早公认的对骨肉瘤化疗有效的药物，目前几乎所有的化疗方案均采用HDMTXCF，单药有效率通常在20%～30%，提高剂量可以克服肿瘤的耐药性，增加组织坏死反应率。
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(二)阿霉素(ADM)：单药有效率亦在20%～30%，并为大多数化疗方案采用，有一定的心肌毒性，累积量不宜超过550mg/m2。
(三)顺铂(DDP)：单药有效率在30%左右，为大多数化疗方案所采用，因与ADM的毒性不同，二者多联合使用，又因其耳、肾毒性大，部分学者将其作为对HDMTXCF及ADM化疗的组织学反应不佳患者的二线拯救用药。其局部用药的组织学反应优于全身用药，故常行动脉灌注。
(四)异环磷酰胺(IFOS)：由于发现了MESNA的尿路保护功能，大剂量IFOS的抗骨肉瘤作用被重新确认，其效果优于环磷酰胺，并已取代后者。有研究表明,对未经治疗的患者，单药有效率可达31%;已经采用其他药物治疗无效的患者，单药有效率亦可达10%左右。T12、COSS-86、OS-87、HELP、CCSG及MayoClinic、RizzoliInstitute、M.D.Anderson医院(MDA)的方案均采用了IFOS[2,3]。
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(五)脂质体包裹胞壁三肽磷脂酰基氨基乙醇(liposomeencapsulatedmuramyltripeptidephosphatidylethanolamine,L-MTPPE)：L-MTPPE并非化疗药，而是高效的免疫调节剂，其强大的抗骨肉瘤作用已为许多动物实验证实，CCSG与POG(pediatricosteosarcomagroup)的三期临床研究已将其吸纳[4,5]。
(六)博来霉素/环磷酰胺/放线菌素D(BCD)：早期研究认为，BCD对骨肉瘤存在有限的疗效，故为一些化疗方案采用。但进一步的观察表明，BCD对骨肉瘤的疗效很低甚至完全无效，故COSS-86、COSS-91等方案已将其去除[6]。
(七)长春新碱(VCR)：新的研究发现，VCR对改善骨肉瘤的RFS无任何作用，故已将其从T12及COSS-80等方案中去除[6]。
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(八)其它：足叶乙甙[7,8]、卡铂、表阿霉素的抗骨肉瘤作用及咖啡因[9]的辅助抗骨肉瘤作用尚未得到广泛的证实，虽然这些药的毒性低，但仅有少数学者在探讨使用。
二、术前与术后化疗
最早倡导术前化疗的单位是MSKCC(MemorialSloan-KetterirgCancerCenter)，目的之一是为订制假体提供时间，其二是可评价化疗反应，为改进术后化疗用药提供依据。此举得到了Bologna小组(RizzoliInstitute)与Winkler等的支持，如Bologna小组的报告表明，术前化疗反应与局部复发率有很明确的关系，而局部复发对预后存在十分不利的影响，在28例复发者中(占总患者数355的7%)，只有3例在报告时尚存活，而在10例未接受化疗的患者中，却有6例复发[10]。这说明，从减少复发进而改善预后的角度看，术前化疗是有一定意义的。然而，在MSKCC自己的患者中，RFS并不受术前或术后化疗的影响。对接受术前化疗的170例患者，Meyers等[11]按术前化疗时间的长短将患者分成三组，分别是：19～60d者57例，63～96d者58例，大于97d者55例，经单因素分析，术前化疗的长短与RFS无关，延长术前化疗的时间虽然可使组织坏死率上升，但其与预后的相关性也下降了。POG小组对106例患者进行了随机研究，采用药物均为HDMTXCF、ADR/DDP(两个循环，10周)，一组为术前化疗，一组为术后立即化疗，结果表明，二年生存率分别为70%及73%，亦无明显区别[12]。因此，对术前化疗是否可以改善患者的长期预后尚无统一的认识，但可以肯定的是，术前化疗必然会使部分患者的肿瘤坏死皱缩，水肿减轻，增加手术的保肢率。
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三、拯救化疗
即根据术前化疗的组织学反应调整用药，对那些组织学反应不佳者(肿瘤细胞坏死率小于90%)改变化疗用药，以期改善他们的预后。这一设想是合理的，但其实际效果仍有争议。Meyers等[11]发现，术后加用DDP并不能改善反应不佳者的长期RFS。在其另一随机研究中[13]，一组术前给予HDMTXCF/BCD，术后根据组织反应调整用药，另一组术前即给予所有强力化疗药HDMTXCF/BCD/ADR/DDP，经过49例患者的比较研究，良好组织反应率(50%对55%)及三年生存率(76%对77%)均无明显差异。COSS小组的报告也未能证实拯救化疗的理论。然而Bologna小组[14]及Michelagnoli等[8,15]的研究支持IFOS与VP-16在拯救反应不佳者的价值。Benjamin等[16]也赞同拯救化疗，他们的患者分为三组，第一组37例(1980～1982年)，术前接受DDP及ADR，术后不论组织学反应如何仍给予二者联合；第二组59例(1983～1988年)，术前用药同第一组，术后对药物反应不佳者加HDMTXCF及BCD等；第三组28例(1988～1992年)，术前用药同上，术后对药物反应不佳者改用HDMTXCF、IFOS、ADR/DTIC(氮烯胺)，此三组药物反应不良者的五年生存率分别为13%、34%、67%，说明了拯救化疗的价值。需要指出，随着时间的推移，后两组的药物剂量强度、总剂量、术前化疗持续时间均有所增加。故拯救化疗理论尚需要更长的时间来检验。
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四、动脉灌注化疗
动脉灌注化疗可以将更高浓度的药物直接输送到肿瘤内部，增加肿瘤坏死反应，提高保肢率，因而被许多学者所重视[7,17，18]。有报告表明，对于动脉灌注化疗的患者，肿瘤肢体回流静脉中的DDP浓度可达静脉灌注化疗者的1.5～4倍，组织坏死率也明显高于后者。Bologna小组采用高剂量DDP(200～300mg/m2)进行局部热灌注化疗，同样提高了保肢率，降低了局部复发率[3]。此外，Jaffe等[17]、Lackman等[18]、Odom等[19]等均认为动脉灌注化疗的肿瘤组织反应优于静脉灌注化疗，且能明显提高保肢率。COSS-86则认为静脉输入与动脉灌注均可产生相似的肿瘤高坏死率，其他学者采用现代强力联合静脉化疗亦产生了较高的肿瘤坏死率。而且大多数的报告(包括前面的报告)均指出，尽管动脉灌注化疗可以提高肿瘤的坏死反应和保肢率，降低局部复发，但RFS和总生存率与静脉组并无明显差别[2,3，20]。这是因为进入转移瘤的血药浓度并无改变，故动脉灌注DDP的应用仍处在临床研究阶段。用卡铂进行灌注的报道较少，有关HDMTX与ADR动脉灌注的早期报道表明，其效果与静脉组并无明显差别，且可能带来局部软组织的大面积坏死等并发症，故已不被人们采用[2]。
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五、药代动力学与剂量强度
毫无疑问，药代动力学会对治疗效果产生重要影响，这一点在DDP不同的给药途径中已经体现。同样，MTX的药代动力学也对骨肉瘤治疗具有重要意义[21]。通常认为年幼者的药物排泄较快，儿童MTX的剂量宜提高，故MSKCC的T方案与EOI(EuropeanOsteosarcomaIntergroup)方案[22]中规定，儿童MTX的剂量应由8g/m2提高到12g/m2。对其他的28个化疗方案进行了详细的研究之后，Delepine等[23]指出，MTX的剂量与剂量强度(单位时间及单位体表面积的药物剂量)对预后有显著影响，降低药物剂量或延长两次给药时间间隔均会产生不良的预后，故Delepine建议根据药代动力学指标进行个体化剂量调整，使6h输注后的峰值血药浓度达到1000μmol/L以上，认为可以明显提高组织反应率和RFS。Graf等[24]的报告得出了同样的结论，但他认为，如果MTX用量达到12g/m2，并调整水化入量为3L/m2，患者的给药量不需个体化调整，因为多数患者的血药浓度可以达到1000μmol/L。对ADM的研究也表明药代动力学与剂量强度具有重要意义。COSS及Bologna小组指出，降低ADM的剂量强度会导致预后不良[25]。目前认为，ADM的剂量强度是决定预后的最重要因素。
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六、化疗反应评价
准确及时的疗效评价可允许更改治疗方案，增大药物剂量或提早手术，以拯救组织反应不佳的患者。目前最为可靠的是对化疗后手术切下的肿瘤标本进行坏死率评估，这一方法已为MSKCC、EOI、COSS、Bologna小组等广为接受[2,3]，并均同意将肿瘤细胞坏死率大于90%定为组织反应良好，小于90%视为组织反应不佳。业已证明，肿瘤组织化疗反应与预后存在明显相关性，复发与转移基本上只发生在组织反应不佳的患者中。需要指出，原发性肿瘤与转移瘤或转移瘤间的化疗敏感性亦可能不尽一致，这被认为是部分患者不能获得长期生存的原因。如Biagini等[26]发现，从6例原发瘤反应良好的患者切下的21个肺转移结节中，仅有12个反应良好；而从17例原发瘤反应不佳的患者切下的50个结节中，仍有5个反应良好。因此，肿瘤细胞对化疗的反应存在异质性。然而病理组织学评估只有在手术切除肿瘤以后才能进行，而且是一项繁重的工作，需要取材19～30个以上，在不同的病理医师之间还存在个体差异。所以在过去几年里，放射学专家在努力建立一种替代病理学的方法。已证明X线片、CT、MRI均非评价化疗反应的敏感与可靠指标，血管造影与同位素扫描则显示了较高的应用价值。经过2～4次化疗后，可看到肿瘤血管明显减少，这意味着肿瘤坏死，当肿瘤血管生长停止、减少或消失时，说明化疗达到了最大反应，即可考虑手术。同位素骨扫描似更有前途，而且简便，可反复检查，67Ga、99Tc、201Ti均曾用来评价肿瘤化疗反应，尤以201Ti较为可靠，特异性强，不受炎症及反应骨形成的影响。经过与病理组织学研究结果的对比，现认为201Ti显像是一项较为准确的检查[27]。
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七、展望
首要任务是寻找新的、更有效的化疗药物，这对于已知存在抗药性的患者更为重要。研究表明，MDR-1与其产生的p170蛋白可能是抗药机制之一，阳性与阴性患者的优良组织反应率、RFS、总生存率均明显不同，但也存在相反的观察结果[28]。
免疫治疗呈现复苏的趋势。如L-MTPPE可激活人类杀肿瘤的单核细胞，诱导提高外周血中的肿瘤坏死因子与白细胞介素6，而且不受ADM、DDP、HDMTXCF等化疗药物的影响[4，5]。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)则可以支持强化的化疗，提高骨髓造血功能，而不需骨髓移植或干细胞移植[29]。实践证明，G-CSF可以降低白细胞下降程度并减少其持续时间，但尚不知这是否最终带来预后的改善。
近20年来骨肉瘤的化疗取得了很大的进步，学者们在拯救化疗、用药途径(如动脉化疗)、药代动力学、药物剂量强度、化疗反应评价等方面进行了非常有意义的探索，极大地改善了骨肉瘤患者的预后，并推动了保肢手术的开展。然而还有许多问题需要解决，如动脉灌注DDP是否优于静脉DDP，如何改进拯救化疗，术前化疗是否优于术后化疗，手术时机的选择等。COSS的研究认为，应尽早给予所有有效的化疗药物，尤其是ADM，越早越好。MSKCC也正对拯救化疗与早期应用所有有效的化疗药物进行比较研究，有关HDMTXCF作用的随机研究产生了相互矛盾的结果，但多数学者仍赞同将HDMTXCF作为联合化疗中的重要一员。毋庸质疑，药物的剂量强度将对预后产生重要的影响，然而制定的化疗方案在实际操作中常受到诸多因素的影响而不能按期实施，宜尽可能采取有效的支持措施，如应用G-CSF等，避免药物剂量强度的降低。相信随着这些问题的逐步解决，骨肉瘤患者的预后会有一个更大的改善。
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参考文献
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(收稿日期：1998-12-31), http://www.100md.com
单位：100050 首都医科大学附属北京友谊医院骨科
关键词：
中华骨科杂志000112
骨肉瘤是一种主要发生于青少年的恶性骨肿瘤。自70年代初Jaffe[1]首创大剂量氨甲喋呤及四氢叶酸钙解救(HDMTXCF)治疗骨肉瘤以来，相继发现阿霉素、顺铂及异环磷酰胺等亦对骨肉瘤有确切的疗效。许多学者开展了多药联合的辅助化疗与新辅助化疗。在强力化疗与外科手术的综合治疗下，骨肉瘤的治疗效果不断改善，五年无瘤生存率(RFS)已由过去的15%上升到40%～80%，保肢率也明显提高。
一、化疗药物
(一)氨甲喋呤(MTX)：最早公认的对骨肉瘤化疗有效的药物，目前几乎所有的化疗方案均采用HDMTXCF，单药有效率通常在20%～30%，提高剂量可以克服肿瘤的耐药性，增加组织坏死反应率。
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(二)阿霉素(ADM)：单药有效率亦在20%～30%，并为大多数化疗方案采用，有一定的心肌毒性，累积量不宜超过550mg/m2。
(三)顺铂(DDP)：单药有效率在30%左右，为大多数化疗方案所采用，因与ADM的毒性不同，二者多联合使用，又因其耳、肾毒性大，部分学者将其作为对HDMTXCF及ADM化疗的组织学反应不佳患者的二线拯救用药。其局部用药的组织学反应优于全身用药，故常行动脉灌注。
(四)异环磷酰胺(IFOS)：由于发现了MESNA的尿路保护功能，大剂量IFOS的抗骨肉瘤作用被重新确认，其效果优于环磷酰胺，并已取代后者。有研究表明,对未经治疗的患者，单药有效率可达31%;已经采用其他药物治疗无效的患者，单药有效率亦可达10%左右。T12、COSS-86、OS-87、HELP、CCSG及MayoClinic、RizzoliInstitute、M.D.Anderson医院(MDA)的方案均采用了IFOS[2,3]。
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(五)脂质体包裹胞壁三肽磷脂酰基氨基乙醇(liposomeencapsulatedmuramyltripeptidephosphatidylethanolamine,L-MTPPE)：L-MTPPE并非化疗药，而是高效的免疫调节剂，其强大的抗骨肉瘤作用已为许多动物实验证实，CCSG与POG(pediatricosteosarcomagroup)的三期临床研究已将其吸纳[4,5]。
(六)博来霉素/环磷酰胺/放线菌素D(BCD)：早期研究认为，BCD对骨肉瘤存在有限的疗效，故为一些化疗方案采用。但进一步的观察表明，BCD对骨肉瘤的疗效很低甚至完全无效，故COSS-86、COSS-91等方案已将其去除[6]。
(七)长春新碱(VCR)：新的研究发现，VCR对改善骨肉瘤的RFS无任何作用，故已将其从T12及COSS-80等方案中去除[6]。
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(八)其它：足叶乙甙[7,8]、卡铂、表阿霉素的抗骨肉瘤作用及咖啡因[9]的辅助抗骨肉瘤作用尚未得到广泛的证实，虽然这些药的毒性低，但仅有少数学者在探讨使用。
二、术前与术后化疗
最早倡导术前化疗的单位是MSKCC(MemorialSloan-KetterirgCancerCenter)，目的之一是为订制假体提供时间，其二是可评价化疗反应，为改进术后化疗用药提供依据。此举得到了Bologna小组(RizzoliInstitute)与Winkler等的支持，如Bologna小组的报告表明，术前化疗反应与局部复发率有很明确的关系，而局部复发对预后存在十分不利的影响，在28例复发者中(占总患者数355的7%)，只有3例在报告时尚存活，而在10例未接受化疗的患者中，却有6例复发[10]。这说明，从减少复发进而改善预后的角度看，术前化疗是有一定意义的。然而，在MSKCC自己的患者中，RFS并不受术前或术后化疗的影响。对接受术前化疗的170例患者，Meyers等[11]按术前化疗时间的长短将患者分成三组，分别是：19～60d者57例，63～96d者58例，大于97d者55例，经单因素分析，术前化疗的长短与RFS无关，延长术前化疗的时间虽然可使组织坏死率上升，但其与预后的相关性也下降了。POG小组对106例患者进行了随机研究，采用药物均为HDMTXCF、ADR/DDP(两个循环，10周)，一组为术前化疗，一组为术后立即化疗，结果表明，二年生存率分别为70%及73%，亦无明显区别[12]。因此，对术前化疗是否可以改善患者的长期预后尚无统一的认识，但可以肯定的是，术前化疗必然会使部分患者的肿瘤坏死皱缩，水肿减轻，增加手术的保肢率。
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三、拯救化疗
即根据术前化疗的组织学反应调整用药，对那些组织学反应不佳者(肿瘤细胞坏死率小于90%)改变化疗用药，以期改善他们的预后。这一设想是合理的，但其实际效果仍有争议。Meyers等[11]发现，术后加用DDP并不能改善反应不佳者的长期RFS。在其另一随机研究中[13]，一组术前给予HDMTXCF/BCD，术后根据组织反应调整用药，另一组术前即给予所有强力化疗药HDMTXCF/BCD/ADR/DDP，经过49例患者的比较研究，良好组织反应率(50%对55%)及三年生存率(76%对77%)均无明显差异。COSS小组的报告也未能证实拯救化疗的理论。然而Bologna小组[14]及Michelagnoli等[8,15]的研究支持IFOS与VP-16在拯救反应不佳者的价值。Benjamin等[16]也赞同拯救化疗，他们的患者分为三组，第一组37例(1980～1982年)，术前接受DDP及ADR，术后不论组织学反应如何仍给予二者联合；第二组59例(1983～1988年)，术前用药同第一组，术后对药物反应不佳者加HDMTXCF及BCD等；第三组28例(1988～1992年)，术前用药同上，术后对药物反应不佳者改用HDMTXCF、IFOS、ADR/DTIC(氮烯胺)，此三组药物反应不良者的五年生存率分别为13%、34%、67%，说明了拯救化疗的价值。需要指出，随着时间的推移，后两组的药物剂量强度、总剂量、术前化疗持续时间均有所增加。故拯救化疗理论尚需要更长的时间来检验。
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四、动脉灌注化疗
动脉灌注化疗可以将更高浓度的药物直接输送到肿瘤内部，增加肿瘤坏死反应，提高保肢率，因而被许多学者所重视[7,17，18]。有报告表明，对于动脉灌注化疗的患者，肿瘤肢体回流静脉中的DDP浓度可达静脉灌注化疗者的1.5～4倍，组织坏死率也明显高于后者。Bologna小组采用高剂量DDP(200～300mg/m2)进行局部热灌注化疗，同样提高了保肢率，降低了局部复发率[3]。此外，Jaffe等[17]、Lackman等[18]、Odom等[19]等均认为动脉灌注化疗的肿瘤组织反应优于静脉灌注化疗，且能明显提高保肢率。COSS-86则认为静脉输入与动脉灌注均可产生相似的肿瘤高坏死率，其他学者采用现代强力联合静脉化疗亦产生了较高的肿瘤坏死率。而且大多数的报告(包括前面的报告)均指出，尽管动脉灌注化疗可以提高肿瘤的坏死反应和保肢率，降低局部复发，但RFS和总生存率与静脉组并无明显差别[2,3，20]。这是因为进入转移瘤的血药浓度并无改变，故动脉灌注DDP的应用仍处在临床研究阶段。用卡铂进行灌注的报道较少，有关HDMTX与ADR动脉灌注的早期报道表明，其效果与静脉组并无明显差别，且可能带来局部软组织的大面积坏死等并发症，故已不被人们采用[2]。
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五、药代动力学与剂量强度
毫无疑问，药代动力学会对治疗效果产生重要影响，这一点在DDP不同的给药途径中已经体现。同样，MTX的药代动力学也对骨肉瘤治疗具有重要意义[21]。通常认为年幼者的药物排泄较快，儿童MTX的剂量宜提高，故MSKCC的T方案与EOI(EuropeanOsteosarcomaIntergroup)方案[22]中规定，儿童MTX的剂量应由8g/m2提高到12g/m2。对其他的28个化疗方案进行了详细的研究之后，Delepine等[23]指出，MTX的剂量与剂量强度(单位时间及单位体表面积的药物剂量)对预后有显著影响，降低药物剂量或延长两次给药时间间隔均会产生不良的预后，故Delepine建议根据药代动力学指标进行个体化剂量调整，使6h输注后的峰值血药浓度达到1000μmol/L以上，认为可以明显提高组织反应率和RFS。Graf等[24]的报告得出了同样的结论，但他认为，如果MTX用量达到12g/m2，并调整水化入量为3L/m2，患者的给药量不需个体化调整，因为多数患者的血药浓度可以达到1000μmol/L。对ADM的研究也表明药代动力学与剂量强度具有重要意义。COSS及Bologna小组指出，降低ADM的剂量强度会导致预后不良[25]。目前认为，ADM的剂量强度是决定预后的最重要因素。
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六、化疗反应评价
准确及时的疗效评价可允许更改治疗方案，增大药物剂量或提早手术，以拯救组织反应不佳的患者。目前最为可靠的是对化疗后手术切下的肿瘤标本进行坏死率评估，这一方法已为MSKCC、EOI、COSS、Bologna小组等广为接受[2,3]，并均同意将肿瘤细胞坏死率大于90%定为组织反应良好，小于90%视为组织反应不佳。业已证明，肿瘤组织化疗反应与预后存在明显相关性，复发与转移基本上只发生在组织反应不佳的患者中。需要指出，原发性肿瘤与转移瘤或转移瘤间的化疗敏感性亦可能不尽一致，这被认为是部分患者不能获得长期生存的原因。如Biagini等[26]发现，从6例原发瘤反应良好的患者切下的21个肺转移结节中，仅有12个反应良好；而从17例原发瘤反应不佳的患者切下的50个结节中，仍有5个反应良好。因此，肿瘤细胞对化疗的反应存在异质性。然而病理组织学评估只有在手术切除肿瘤以后才能进行，而且是一项繁重的工作，需要取材19～30个以上，在不同的病理医师之间还存在个体差异。所以在过去几年里，放射学专家在努力建立一种替代病理学的方法。已证明X线片、CT、MRI均非评价化疗反应的敏感与可靠指标，血管造影与同位素扫描则显示了较高的应用价值。经过2～4次化疗后，可看到肿瘤血管明显减少，这意味着肿瘤坏死，当肿瘤血管生长停止、减少或消失时，说明化疗达到了最大反应，即可考虑手术。同位素骨扫描似更有前途，而且简便，可反复检查，67Ga、99Tc、201Ti均曾用来评价肿瘤化疗反应，尤以201Ti较为可靠，特异性强，不受炎症及反应骨形成的影响。经过与病理组织学研究结果的对比，现认为201Ti显像是一项较为准确的检查[27]。
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七、展望
首要任务是寻找新的、更有效的化疗药物，这对于已知存在抗药性的患者更为重要。研究表明，MDR-1与其产生的p170蛋白可能是抗药机制之一，阳性与阴性患者的优良组织反应率、RFS、总生存率均明显不同，但也存在相反的观察结果[28]。
免疫治疗呈现复苏的趋势。如L-MTPPE可激活人类杀肿瘤的单核细胞，诱导提高外周血中的肿瘤坏死因子与白细胞介素6，而且不受ADM、DDP、HDMTXCF等化疗药物的影响[4，5]。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)则可以支持强化的化疗，提高骨髓造血功能，而不需骨髓移植或干细胞移植[29]。实践证明，G-CSF可以降低白细胞下降程度并减少其持续时间，但尚不知这是否最终带来预后的改善。
近20年来骨肉瘤的化疗取得了很大的进步，学者们在拯救化疗、用药途径(如动脉化疗)、药代动力学、药物剂量强度、化疗反应评价等方面进行了非常有意义的探索，极大地改善了骨肉瘤患者的预后，并推动了保肢手术的开展。然而还有许多问题需要解决，如动脉灌注DDP是否优于静脉DDP，如何改进拯救化疗，术前化疗是否优于术后化疗，手术时机的选择等。COSS的研究认为，应尽早给予所有有效的化疗药物，尤其是ADM，越早越好。MSKCC也正对拯救化疗与早期应用所有有效的化疗药物进行比较研究，有关HDMTXCF作用的随机研究产生了相互矛盾的结果，但多数学者仍赞同将HDMTXCF作为联合化疗中的重要一员。毋庸质疑，药物的剂量强度将对预后产生重要的影响，然而制定的化疗方案在实际操作中常受到诸多因素的影响而不能按期实施，宜尽可能采取有效的支持措施，如应用G-CSF等，避免药物剂量强度的降低。相信随着这些问题的逐步解决，骨肉瘤患者的预后会有一个更大的改善。
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(收稿日期：1998-12-31), http://www.100md.com