斑块破裂与男性冠心病患者劳力相关性猝死
作者：Allen P.Burke,MD Andrew Farb,MD Gray T.Malcom,PhD You-hui Liang,MDJohn E. Smialek,MD Renu Virmani,MD
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000103 Plaque Rupture and Sudden Death Related to Exertion in Men With Coronary Artery Disease
背景：劳力可增加急性冠心病猝死的危险，但其基础机制不明。
目的：通过与劳力无关的猝死比较，确定劳力相关性猝死患者斑块破裂的频度。
设计：尸体解剖检查。灌注固定冠状动脉，对管腔狭窄在50%以上的血管进行组织学检查。破裂斑块的定义为斑块内出血伴纤维帽破裂及腔内血栓。死亡前的劳力情况由死亡研究者确定。
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地点：医学检查人员办公室。
病例：总共141例男性严重冠心病猝死患者，其中死亡于静息时发生者116例(平均[SD]年龄，51[11]岁)，死亡于剧烈活动或情绪激动时发生25例(年龄，49[9]岁)。
主要观测指标：静息时死亡与劳力时死亡两者斑块破裂的频度及其形态学变化。除急性劳力与斑块破裂外，对独立相关的危险因素(总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白、吸烟)亦进行了比较。
结果：男性劳力死亡组与静息死亡组冠状动脉不稳定斑块(易损斑块)的平均(SD)数量分别为1.6(1.5)与0.9(1.2),(P=0.03)。劳力死亡组罪犯斑块为斑块破裂者25例中有17例(68%)，静息死亡组116例中有27例(23%)，(P<0.001)。出血进入斑块者劳力死亡组25例中有18例(72%)，而静息死亡组116例中只有47例(41%)，(P=0.007)。有急性心肌梗死组织学证据者在劳力性死亡组25例中为零，静息死亡组116例中有15例(13%)。劳力死亡组平均(SD)总胆固醇-高密度脂蛋白胆固醇比值(8.2[3.0])明显高于静息死亡组(6.2[2.7]；P=0.002)，并且绝大多数(21/25)是不适应的。在多因素分析中，劳力(P=0.002)及总胆固醇-高密度脂蛋白胆固醇比值(P=0.002)两者都与急性斑块破裂相关，而与年龄及其他心脏危险因素无关。
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结论：在严重男性冠心病患者，劳力相关性猝死与急性斑块破裂有关。
规律性运动对健康的益处已众所周知，运动与冠心病危险减少的联系亦已获得证实1-4。在减少心脏性死亡方面，已提出的体力活动的有益效应包括，对危险因素的代谢影响，血液学参数变化，对心肌的直接效应以及对死亡率的间接效应5，6。
虽然运动有益，但是急性劳力可以触发急性心脏事件7，并且情绪和体力的应激均可触发急性心肌梗死8。在理论上，急性用力可通过诱发冠状动脉不稳定斑块破裂而导致急性冠脉事件。本研究的目的是，通过系列尸解心脏检查，了解急性斑块破裂与劳力相关性突然冠状动脉死亡的联系。
方法
对突然死于冠心病的男性心脏进行前瞻性研究。这些心脏是1994年1 月至1997年5月在马里兰州与医学检查者(病理解剖者)的商讨中确定的。冠状动脉固定、心脏切取以及组织标本的制作如前所述9。冠状动脉性死亡的定义为：没有心外原因死亡证据的自然死亡，而且至少有1支外膜冠状动脉因粥样斑块或斑块附加血栓引起75%的横断面管腔狭窄。猝死的定义为：症状发生后6小时内死亡(有见证的停搏)，或者有人见证死者原先健康生活但于24小时内死亡。如前所述，急性冠脉血栓性死亡进一步分为斑块破裂及斑块糜烂10。愈合斑块破裂的定义为：纤维帽断裂伴结构紊乱的血栓，在断裂区周围通常有蛋白多糖和富含平滑肌细胞的内膜增生11。易损斑块的定义为：覆盖坏死核心的纤维帽薄于65 μm，有巨噬细胞浸润9。斑块破裂处覆盖坏死核心的纤维帽最大与最小厚度以眼科微米计测量至最接近的微米数(micrometer)。采用免疫组化法，通过抗VIII因子相关抗原抗体检查内皮细胞，借助计算机化形态测定仪(morphometry)人工定量测定滋养血管的数目。
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总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、糖化血红蛋白、硫氰酸盐(作为吸烟的标志物)的死亡后评估以及对高血压的评估按以前的描述进行9。每个病例均用病史辅助尸解确定危险因素。对劳力相关性死亡，根据从现场及其亲属获得的信息了解死者所作运动是否为其常规运动的一部分(每周几次)，还是久坐不活动的。如果患者有大量溶血或者总蛋白质及血清白蛋白水平评估提示有血液浓缩或血液稀释，则予剔除。体重指数为体重(kg)除以身高(m)的平方。
研究者在死亡现场审查记录死亡情况，包括死者的活动。在无死亡见证时，记录尸体的所在位置和衣着，并对终末事件发生前的可能活动作出评价。劳力状态分为：静息状态(卧床、斜坐，或者明显在作日常活动)、体力活动或情绪紧张。体力活动的定义为：心脏停搏1小时内正在进行体育活动、抬举重物、用力挖掘或推东西，或者性交。情绪紧张的定义为：心脏停搏前2小时内，曾与人争吵(伴追赶、打击或其他姿态)、发表公众演说或涉及其他令人恐惧的活动(如救火)。
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对单变量分析，采用非配对t检验，对劳力死亡组与静息死亡组危险因素的连续性变量和其他参数进行比较。不同劳力状态组上述参数分析，采用方差分析(ANOVA)均数表及Fisher ad hoc试验。对分类变量，应用2×2列联表(Fisher exact test)。对多变量分析，以危险因素(因变量，包括劳力状态)及斑块破裂的存在(依赖变量)进行多元logistic回归分析。对检查危险因素与易损斑块数目联系的多变量分析，劳力和传统危险因素两者都用ANOVA进行。
结果
总共检查了141个心脏。113例，占现有最初病例的2/3，过去曾经发表过，但没有死亡时活动或用药情况的资料9。死者均为男性，平均(SD)年龄为51(11)岁。106例为白人，34例为黑人，1例亚洲人。死亡有见证者90例，无见证者为51例。死亡分为劳力死亡(n=25)及静息死亡(n=116)两组(表1)。
, 百拇医药 表1 死亡时的活动、危险因素以及斑块破裂的发生率*
*BMI：体重指数；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇。数据以均值(SD)表示
劳力相关死亡
在25例劳力相关死亡中，有14例死亡发生于既往久坐不活动但突然进行剧烈活动的男性：搬运重物(卸车2例、挪动笨重家具2例、推车1例)；割草坪2例；性交2例；沟渠采掘1例；打篮球2例；骑自行车1例；及铲除积雪1例。4例死亡发生在进行规律性活动时：游泳1例，固定越野雪撬运动1例，以及跑步2例。25例劳力死亡中，有7例发生于情绪激动时；在公众前演讲2例，争吵并身体冲突3例，出席法庭1例，救火1例。
非劳力相关死亡
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116例非劳力相关死亡中，62例发生在家中，13例发生在驾车时，4例发生在旅馆内，26例在工作中，11例在户外。62例家中死亡者，20例死于睡眠中，5例死于卧室看电视时，3例死于厨房，26例死于起居室，8例死于工作间或地下室。13例驾车猝死发生小车碰撞。但是，在心脏停搏时无一发生明显的创伤。除1例外，警察的报告均排除了与其他小车几乎相撞、道路风波(road rage)，或其他触发事件的可能性。对这些死亡病例，见证者或者旅客大多指出，驾驶员发生明显的“心脏病发作”。有1例驾驶员跌向方向盘后失控，小车在停于沟渠之前擦撞了另一辆小车。4例在旅馆死亡者均独处房内，并正在进行坐位活动。26例工作死亡者均未进行强力活动，并且是多次重复的自然活动，并不涉及抬举重物。11例户外死亡的男性正进行与运动、重体力工作及举重物无关的活动，他们或在庭院散步或走向小车或公共汽车，或正在进食，或离开会场、娱乐区或正在路旁散步。
危险因素
研究对象的特点见表1。死于劳力与死于静息状态的男性，在年龄、体重指数、TC或HDL-C水平方面无显著差异。劳力相关死亡组平均(SD)TC/HDL-C比值为8.2(3.0),静息死亡组为6.2(2.7)(P=0.002)。猝死发生在劳力时与静息时的男性其他危险因素亦无明显差异。推测吸烟的例数在静息死亡组(116例)有69例(59%)，在劳力相关死亡组(25例)有13例(52%)(P=0.50)。有高血压者静息死亡组31例，劳力相关死亡组7例(P>0.99)。糖化血红蛋白平均(SD)静息死亡组为7.5%(2.6%)。劳力相关死亡组为7.1%(1.5%)(P=0.43)。
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用药情况
服用1种或以上药物者在劳力相关死亡组(25例)有5例(20%)，静息死亡组(116例)有40例(34%)。所用药物包括抗生素(静息死亡组11例，劳力死亡组2例)、别嘌呤醇(静息死亡组2例)、血管紧张素转换酶抑制剂(静息死亡组11例，劳力死亡组2例)、甲唑安定(静息死亡组5例)、β-受体阻滞剂(静息死亡组9例)、钙拮抗剂(静息死亡组6例，劳力死亡组1例)、影响精神的药物(静息死亡组10例、劳力死亡组1例)、洋地黄(静息死亡组2例)、利尿剂(静息死亡组11例，劳力死亡组2例)、口服降糖药物(静息死亡组10例，劳力死亡组3例)、硝酸甘油(静息死亡组2例)及辛伐他汀(静息死亡组3例)。服用非处方药物者劳力相关死亡组3例(12%)，静息死亡22例(19%)，非处方药物包括阿司匹林(静息死亡组6例，劳力死亡组2例)、支气管扩张吸入剂(静息死亡组3例)，非类固醇抗炎药物(静息死亡组9例，劳力死亡组3例)、对乙酰氨基酚(扑热息痛)(静息死亡组9例，劳力死亡组2例)以及抗组织胺类药物(静息死亡组9例)。
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心脏所见
平均(SD)心脏重量劳力相关死亡组为518(122)g,静息死亡组为496(114)g，(P=0.42)。组织学上明显的急性梗死在静息死亡组116例中有15例(13%)，而劳力相关死亡组25例中没有(P=0.07)。劳力相关死亡组25个心脏中罪犯斑块急性斑块破裂17个，愈合斑块破裂为0，稳定斑块6个，斑块腐烂2个。静息死亡116个心脏标本中，罪犯斑块急性斑块破裂27个，愈合斑块破裂5个，稳定斑块60个，斑块腐烂24个。急性斑块破裂的比例在静息死亡组则为23%，而劳力相关死亡组则为68%，具有显著差异 (P<0.001)(Fisher exact test)。胆固醇异常数值的比例在斑块破裂劳力相关死亡组最高，其次为斑块破裂静息死亡组、稳定斑块或愈合斑块破裂劳力相关死亡组以及稳定斑块静息死亡组(表2)。
表2 劳力死亡组与静息死亡组的胆固醇水平及罪犯斑块情况*
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*TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇
多变量分析显示，劳力及TC/HDL-C比值升高两者均与斑块破裂独立相关(见结果)
TC值超过5.43mmol/L(210mg/dL)的男性
§TC/HDL-C比值超过5.0的男性
在多变量分析中，以斑块破裂作为因变量并包括所有突然死亡的男性，斑块破裂与劳力(z=3.1,P=0.002)及TC/HDL-C比值(z=3.1,P=0.002)相关。在这项多变量分析中，其他危险因素包括吸烟、糖化血红蛋白水平以及高血压，均与斑块破裂无关(P>0.10)。
在每个心脏的冠状动脉中，易损斑块的平均(SD)数在劳力相关死亡组为1.6(1.5)，在静息死亡组为0.9(1.2)(P=0.03)。方差分析显示，每个心脏的冠状动脉易损斑块的平均数目与TC/HDL-C比值相关(P=0.006)。与年龄、体重指数、吸烟、糖化血红蛋白水平以及高血压无关(P>0.10)。如将劳力情况包括在分析中，则劳力(P=0.02)和TC/HDL-C比值(P=0.04)两者均与易损斑块相关。
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在急性斑块破裂的44个心脏中，36例能确定斑块破裂部位(肩部区域，纤维帽中部及周边部位)，另8例因破坏太大，难以确定斑块破裂的确切部位。36例中20例为静息死亡，而16例为与劳力相关的死亡。20例静息死亡者斑块破裂部位在肩部区域13例(图1)，纤维帽中部6例，周边部位1例。16例劳力相关死亡中，斑块破裂部位在肩部区域4例，纤维帽中部12例(图2)。除了周边部位斑块破裂或破裂部位损害太大外，斑块在肩部破裂占静息死亡斑块破裂组的13/20(65%)，占劳力相关死亡组斑块破裂的4/16(25%)(P=0.02)。斑块破裂部位管腔狭窄的平均百分比(SD)在静息死亡组为69%(11%)，在劳力相关死亡组为70%(13%)(P=0.75)(图3)。斑块破裂中纤维帽平均最小厚度在劳力相关死亡组为5.6(3.8) μm，而斑块破裂与劳力无关的死亡组为9.9(6.7) μm(P=0.05)。纤维帽最大厚度在劳力相关死亡组平均为27.9(21.7) μm，在静息死亡组为30.8(11.2) μm(P=0.65)，未见明显差异。斑块破裂部位斑块内滋养血管平均(SD)数目在劳力相关死亡组为40(20)，在静息死亡组为25(17)(P=0.03)。出血进入斑块(包括破裂部位出血)在劳力相关死亡组(25例)有18例(72%)，而静息死亡组(116例)有47例(41%)(P=0.007)。
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图1 斑块于纤维帽肩区破裂
1例60岁男性被发现死于床上。左，破裂部位在纤维帽与相对正常动脉壁轻度肥厚内膜的连接处(肩区)(箭头所示)(Movat五色，原始放大×15)；右，肩区更高倍放大显示破裂部位及压在上面的血栓(Movat五色，原始放大×30)
图2 斑块于纤维帽的中心部破裂
1例38岁男性在争吵时突然晕倒死亡。左，破裂部位趋于纤维帽的中心部(箭头)(Movat五色，原始放大×15)；右，更高倍放大显示破裂部位及急性血栓。注意纤维帽变薄的区域(箭头)(Movat五色，原始放大×45)
图3 劳力对斑块形态学的影响
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劳力时斑块破裂的特点(左)为纤维帽相对较薄，滋养血管相对较多以及破裂在纤维帽的中心部。与静息时斑块破裂(右)比较。Th:血栓；HP：出血进入斑块；L：管腔
评论
交感神经活性、血管反应性及血小板聚集性的生理周期性改变以及体力活动与情绪激动均可以触发急性冠脉综合征12，13。斑块易损性的影响有如板机可引起急性冠脉综合征事件14。我们的研究表明，与少数静息时死亡的男性相比，大多数发生在体力活动或情绪激动时的男性猝死其机制是冠脉斑块破裂。在与体力活动或情绪激动相关的死亡男性中，易损斑块的数目大于静息时死于冠心病的男性。此结果与斑块易损性在劳力相关性猝死中非常重要的观点一致。
斑块破裂的发生很可能涉及细胞凋亡及坏死两种机制15-17。影响斑块破裂的生物机械因素包括周边应力18。根据计算，在纤维帽与正常动脉壁连接部(肩部区域)应力最大19。纤维帽薄度是引起易损斑块破裂的物理学测量指标20，21。在细胞水平，自由胆固醇含量以及巨噬细胞浸润程度与纤维帽的软弱性及破裂相关22，其机理可能与产生间质金属蛋白酶水解胶原有关23-25。
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我们既往的研究表明，在因严重冠心病猝死的男性中，易损斑块的数目在高胆固醇血症患者中是增加的，而且在血脂异常的男性中发生斑块破裂也较常见9。本研究指出急性劳力为男性斑块破裂的另一个独立危险因素，可能由于易损斑块的断裂。因此，我们建议应将急性劳力与血清胆固醇水平增高一道，视为斑块破裂的潜在因素。本研究并未对劳力触发斑块破裂的机制进行充分探讨。但是，我们发现，在劳力相关死亡者，斑块破裂处纤维帽较薄。这提示生物机械力起着重要作用。机械计算显示斑块在肩部区域最为薄弱，因为该处承受的应力最大18，19，26。但是与期望的不同，我们的资料提示，与劳力相关的斑块破裂在斑块纤维帽的中心部更为常见。有资料表明，与斑块纤维帽的周边部位比较，薄度是更为重要的决定斑块稳定性的因素20。我们的发现与此相符。这提示循环中儿茶酚胺及血管张力的波动可能触发某些病例的斑块破裂。
冠状动脉显微注射表明，斑块的大小与斑块内及斑块周围新生毛细血管正相关27，28。斑块中滋养血管增多劳力时易破裂还指出了一种可能的斑块破裂的途径。滋养血管破裂可增加斑块的体积及压力，使纤维帽变薄并导致斑块破裂及管腔内血栓形成28。斑块内血管化增加可以反映生长因子或血管增生因子的生成，其表达与金属蛋白酶平行。在劳力相关性死亡者，斑块出血增加支持在斑块破裂机制中滋养血管破裂起直接作用的结论。
本研究存在几个局限性。研究样本局限于进行尸检的冠心病猝死病例，对全部病例身体条件的确切状态并不清楚。然而，急性劳力与斑块破裂两者的关联提示，如果高胆固醇血症男性避免急性劳力的潜在危险，则可以减少一部分中年男性的猝死。为此，对血胆固醇增高的男性，将血清胆固醇下降列为入运动计划的重要内容应予谨慎。
本文的结论为：对于有严重冠心病的男性，急性劳力为斑块破裂的独立的危险因素，急性劳力有可能导致易损斑块的破裂。, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000103 Plaque Rupture and Sudden Death Related to Exertion in Men With Coronary Artery Disease
背景：劳力可增加急性冠心病猝死的危险，但其基础机制不明。
目的：通过与劳力无关的猝死比较，确定劳力相关性猝死患者斑块破裂的频度。
设计：尸体解剖检查。灌注固定冠状动脉，对管腔狭窄在50%以上的血管进行组织学检查。破裂斑块的定义为斑块内出血伴纤维帽破裂及腔内血栓。死亡前的劳力情况由死亡研究者确定。
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地点：医学检查人员办公室。
病例：总共141例男性严重冠心病猝死患者，其中死亡于静息时发生者116例(平均[SD]年龄，51[11]岁)，死亡于剧烈活动或情绪激动时发生25例(年龄，49[9]岁)。
主要观测指标：静息时死亡与劳力时死亡两者斑块破裂的频度及其形态学变化。除急性劳力与斑块破裂外，对独立相关的危险因素(总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白、吸烟)亦进行了比较。
结果：男性劳力死亡组与静息死亡组冠状动脉不稳定斑块(易损斑块)的平均(SD)数量分别为1.6(1.5)与0.9(1.2),(P=0.03)。劳力死亡组罪犯斑块为斑块破裂者25例中有17例(68%)，静息死亡组116例中有27例(23%)，(P<0.001)。出血进入斑块者劳力死亡组25例中有18例(72%)，而静息死亡组116例中只有47例(41%)，(P=0.007)。有急性心肌梗死组织学证据者在劳力性死亡组25例中为零，静息死亡组116例中有15例(13%)。劳力死亡组平均(SD)总胆固醇-高密度脂蛋白胆固醇比值(8.2[3.0])明显高于静息死亡组(6.2[2.7]；P=0.002)，并且绝大多数(21/25)是不适应的。在多因素分析中，劳力(P=0.002)及总胆固醇-高密度脂蛋白胆固醇比值(P=0.002)两者都与急性斑块破裂相关，而与年龄及其他心脏危险因素无关。
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结论：在严重男性冠心病患者，劳力相关性猝死与急性斑块破裂有关。
规律性运动对健康的益处已众所周知，运动与冠心病危险减少的联系亦已获得证实1-4。在减少心脏性死亡方面，已提出的体力活动的有益效应包括，对危险因素的代谢影响，血液学参数变化，对心肌的直接效应以及对死亡率的间接效应5，6。
虽然运动有益，但是急性劳力可以触发急性心脏事件7，并且情绪和体力的应激均可触发急性心肌梗死8。在理论上，急性用力可通过诱发冠状动脉不稳定斑块破裂而导致急性冠脉事件。本研究的目的是，通过系列尸解心脏检查，了解急性斑块破裂与劳力相关性突然冠状动脉死亡的联系。
方法
对突然死于冠心病的男性心脏进行前瞻性研究。这些心脏是1994年1 月至1997年5月在马里兰州与医学检查者(病理解剖者)的商讨中确定的。冠状动脉固定、心脏切取以及组织标本的制作如前所述9。冠状动脉性死亡的定义为：没有心外原因死亡证据的自然死亡，而且至少有1支外膜冠状动脉因粥样斑块或斑块附加血栓引起75%的横断面管腔狭窄。猝死的定义为：症状发生后6小时内死亡(有见证的停搏)，或者有人见证死者原先健康生活但于24小时内死亡。如前所述，急性冠脉血栓性死亡进一步分为斑块破裂及斑块糜烂10。愈合斑块破裂的定义为：纤维帽断裂伴结构紊乱的血栓，在断裂区周围通常有蛋白多糖和富含平滑肌细胞的内膜增生11。易损斑块的定义为：覆盖坏死核心的纤维帽薄于65 μm，有巨噬细胞浸润9。斑块破裂处覆盖坏死核心的纤维帽最大与最小厚度以眼科微米计测量至最接近的微米数(micrometer)。采用免疫组化法，通过抗VIII因子相关抗原抗体检查内皮细胞，借助计算机化形态测定仪(morphometry)人工定量测定滋养血管的数目。
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总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、糖化血红蛋白、硫氰酸盐(作为吸烟的标志物)的死亡后评估以及对高血压的评估按以前的描述进行9。每个病例均用病史辅助尸解确定危险因素。对劳力相关性死亡，根据从现场及其亲属获得的信息了解死者所作运动是否为其常规运动的一部分(每周几次)，还是久坐不活动的。如果患者有大量溶血或者总蛋白质及血清白蛋白水平评估提示有血液浓缩或血液稀释，则予剔除。体重指数为体重(kg)除以身高(m)的平方。
研究者在死亡现场审查记录死亡情况，包括死者的活动。在无死亡见证时，记录尸体的所在位置和衣着，并对终末事件发生前的可能活动作出评价。劳力状态分为：静息状态(卧床、斜坐，或者明显在作日常活动)、体力活动或情绪紧张。体力活动的定义为：心脏停搏1小时内正在进行体育活动、抬举重物、用力挖掘或推东西，或者性交。情绪紧张的定义为：心脏停搏前2小时内，曾与人争吵(伴追赶、打击或其他姿态)、发表公众演说或涉及其他令人恐惧的活动(如救火)。
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对单变量分析，采用非配对t检验，对劳力死亡组与静息死亡组危险因素的连续性变量和其他参数进行比较。不同劳力状态组上述参数分析，采用方差分析(ANOVA)均数表及Fisher ad hoc试验。对分类变量，应用2×2列联表(Fisher exact test)。对多变量分析，以危险因素(因变量，包括劳力状态)及斑块破裂的存在(依赖变量)进行多元logistic回归分析。对检查危险因素与易损斑块数目联系的多变量分析，劳力和传统危险因素两者都用ANOVA进行。
结果
总共检查了141个心脏。113例，占现有最初病例的2/3，过去曾经发表过，但没有死亡时活动或用药情况的资料9。死者均为男性，平均(SD)年龄为51(11)岁。106例为白人，34例为黑人，1例亚洲人。死亡有见证者90例，无见证者为51例。死亡分为劳力死亡(n=25)及静息死亡(n=116)两组(表1)。
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*BMI：体重指数；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇。数据以均值(SD)表示
劳力相关死亡
在25例劳力相关死亡中，有14例死亡发生于既往久坐不活动但突然进行剧烈活动的男性：搬运重物(卸车2例、挪动笨重家具2例、推车1例)；割草坪2例；性交2例；沟渠采掘1例；打篮球2例；骑自行车1例；及铲除积雪1例。4例死亡发生在进行规律性活动时：游泳1例，固定越野雪撬运动1例，以及跑步2例。25例劳力死亡中，有7例发生于情绪激动时；在公众前演讲2例，争吵并身体冲突3例，出席法庭1例，救火1例。
非劳力相关死亡
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116例非劳力相关死亡中，62例发生在家中，13例发生在驾车时，4例发生在旅馆内，26例在工作中，11例在户外。62例家中死亡者，20例死于睡眠中，5例死于卧室看电视时，3例死于厨房，26例死于起居室，8例死于工作间或地下室。13例驾车猝死发生小车碰撞。但是，在心脏停搏时无一发生明显的创伤。除1例外，警察的报告均排除了与其他小车几乎相撞、道路风波(road rage)，或其他触发事件的可能性。对这些死亡病例，见证者或者旅客大多指出，驾驶员发生明显的“心脏病发作”。有1例驾驶员跌向方向盘后失控，小车在停于沟渠之前擦撞了另一辆小车。4例在旅馆死亡者均独处房内，并正在进行坐位活动。26例工作死亡者均未进行强力活动，并且是多次重复的自然活动，并不涉及抬举重物。11例户外死亡的男性正进行与运动、重体力工作及举重物无关的活动，他们或在庭院散步或走向小车或公共汽车，或正在进食，或离开会场、娱乐区或正在路旁散步。
危险因素
研究对象的特点见表1。死于劳力与死于静息状态的男性，在年龄、体重指数、TC或HDL-C水平方面无显著差异。劳力相关死亡组平均(SD)TC/HDL-C比值为8.2(3.0),静息死亡组为6.2(2.7)(P=0.002)。猝死发生在劳力时与静息时的男性其他危险因素亦无明显差异。推测吸烟的例数在静息死亡组(116例)有69例(59%)，在劳力相关死亡组(25例)有13例(52%)(P=0.50)。有高血压者静息死亡组31例，劳力相关死亡组7例(P>0.99)。糖化血红蛋白平均(SD)静息死亡组为7.5%(2.6%)。劳力相关死亡组为7.1%(1.5%)(P=0.43)。
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用药情况
服用1种或以上药物者在劳力相关死亡组(25例)有5例(20%)，静息死亡组(116例)有40例(34%)。所用药物包括抗生素(静息死亡组11例，劳力死亡组2例)、别嘌呤醇(静息死亡组2例)、血管紧张素转换酶抑制剂(静息死亡组11例，劳力死亡组2例)、甲唑安定(静息死亡组5例)、β-受体阻滞剂(静息死亡组9例)、钙拮抗剂(静息死亡组6例，劳力死亡组1例)、影响精神的药物(静息死亡组10例、劳力死亡组1例)、洋地黄(静息死亡组2例)、利尿剂(静息死亡组11例，劳力死亡组2例)、口服降糖药物(静息死亡组10例，劳力死亡组3例)、硝酸甘油(静息死亡组2例)及辛伐他汀(静息死亡组3例)。服用非处方药物者劳力相关死亡组3例(12%)，静息死亡22例(19%)，非处方药物包括阿司匹林(静息死亡组6例，劳力死亡组2例)、支气管扩张吸入剂(静息死亡组3例)，非类固醇抗炎药物(静息死亡组9例，劳力死亡组3例)、对乙酰氨基酚(扑热息痛)(静息死亡组9例，劳力死亡组2例)以及抗组织胺类药物(静息死亡组9例)。
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心脏所见
平均(SD)心脏重量劳力相关死亡组为518(122)g,静息死亡组为496(114)g，(P=0.42)。组织学上明显的急性梗死在静息死亡组116例中有15例(13%)，而劳力相关死亡组25例中没有(P=0.07)。劳力相关死亡组25个心脏中罪犯斑块急性斑块破裂17个，愈合斑块破裂为0，稳定斑块6个，斑块腐烂2个。静息死亡116个心脏标本中，罪犯斑块急性斑块破裂27个，愈合斑块破裂5个，稳定斑块60个，斑块腐烂24个。急性斑块破裂的比例在静息死亡组则为23%，而劳力相关死亡组则为68%，具有显著差异 (P<0.001)(Fisher exact test)。胆固醇异常数值的比例在斑块破裂劳力相关死亡组最高，其次为斑块破裂静息死亡组、稳定斑块或愈合斑块破裂劳力相关死亡组以及稳定斑块静息死亡组(表2)。
表2 劳力死亡组与静息死亡组的胆固醇水平及罪犯斑块情况*
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*TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇
多变量分析显示，劳力及TC/HDL-C比值升高两者均与斑块破裂独立相关(见结果)TC值超过5.43mmol/L(210mg/dL)的男性§TC/HDL-C比值超过5.0的男性
在多变量分析中，以斑块破裂作为因变量并包括所有突然死亡的男性，斑块破裂与劳力(z=3.1,P=0.002)及TC/HDL-C比值(z=3.1,P=0.002)相关。在这项多变量分析中，其他危险因素包括吸烟、糖化血红蛋白水平以及高血压，均与斑块破裂无关(P>0.10)。
在每个心脏的冠状动脉中，易损斑块的平均(SD)数在劳力相关死亡组为1.6(1.5)，在静息死亡组为0.9(1.2)(P=0.03)。方差分析显示，每个心脏的冠状动脉易损斑块的平均数目与TC/HDL-C比值相关(P=0.006)。与年龄、体重指数、吸烟、糖化血红蛋白水平以及高血压无关(P>0.10)。如将劳力情况包括在分析中，则劳力(P=0.02)和TC/HDL-C比值(P=0.04)两者均与易损斑块相关。
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在急性斑块破裂的44个心脏中，36例能确定斑块破裂部位(肩部区域，纤维帽中部及周边部位)，另8例因破坏太大，难以确定斑块破裂的确切部位。36例中20例为静息死亡，而16例为与劳力相关的死亡。20例静息死亡者斑块破裂部位在肩部区域13例(图1)，纤维帽中部6例，周边部位1例。16例劳力相关死亡中，斑块破裂部位在肩部区域4例，纤维帽中部12例(图2)。除了周边部位斑块破裂或破裂部位损害太大外，斑块在肩部破裂占静息死亡斑块破裂组的13/20(65%)，占劳力相关死亡组斑块破裂的4/16(25%)(P=0.02)。斑块破裂部位管腔狭窄的平均百分比(SD)在静息死亡组为69%(11%)，在劳力相关死亡组为70%(13%)(P=0.75)(图3)。斑块破裂中纤维帽平均最小厚度在劳力相关死亡组为5.6(3.8) μm，而斑块破裂与劳力无关的死亡组为9.9(6.7) μm(P=0.05)。纤维帽最大厚度在劳力相关死亡组平均为27.9(21.7) μm，在静息死亡组为30.8(11.2) μm(P=0.65)，未见明显差异。斑块破裂部位斑块内滋养血管平均(SD)数目在劳力相关死亡组为40(20)，在静息死亡组为25(17)(P=0.03)。出血进入斑块(包括破裂部位出血)在劳力相关死亡组(25例)有18例(72%)，而静息死亡组(116例)有47例(41%)(P=0.007)。
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图1 斑块于纤维帽肩区破裂
1例60岁男性被发现死于床上。左，破裂部位在纤维帽与相对正常动脉壁轻度肥厚内膜的连接处(肩区)(箭头所示)(Movat五色，原始放大×15)；右，肩区更高倍放大显示破裂部位及压在上面的血栓(Movat五色，原始放大×30)
图2 斑块于纤维帽的中心部破裂
1例38岁男性在争吵时突然晕倒死亡。左，破裂部位趋于纤维帽的中心部(箭头)(Movat五色，原始放大×15)；右，更高倍放大显示破裂部位及急性血栓。注意纤维帽变薄的区域(箭头)(Movat五色，原始放大×45)
图3 劳力对斑块形态学的影响
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劳力时斑块破裂的特点(左)为纤维帽相对较薄，滋养血管相对较多以及破裂在纤维帽的中心部。与静息时斑块破裂(右)比较。Th:血栓；HP：出血进入斑块；L：管腔
评论
交感神经活性、血管反应性及血小板聚集性的生理周期性改变以及体力活动与情绪激动均可以触发急性冠脉综合征12，13。斑块易损性的影响有如板机可引起急性冠脉综合征事件14。我们的研究表明，与少数静息时死亡的男性相比，大多数发生在体力活动或情绪激动时的男性猝死其机制是冠脉斑块破裂。在与体力活动或情绪激动相关的死亡男性中，易损斑块的数目大于静息时死于冠心病的男性。此结果与斑块易损性在劳力相关性猝死中非常重要的观点一致。
斑块破裂的发生很可能涉及细胞凋亡及坏死两种机制15-17。影响斑块破裂的生物机械因素包括周边应力18。根据计算，在纤维帽与正常动脉壁连接部(肩部区域)应力最大19。纤维帽薄度是引起易损斑块破裂的物理学测量指标20，21。在细胞水平，自由胆固醇含量以及巨噬细胞浸润程度与纤维帽的软弱性及破裂相关22，其机理可能与产生间质金属蛋白酶水解胶原有关23-25。
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我们既往的研究表明，在因严重冠心病猝死的男性中，易损斑块的数目在高胆固醇血症患者中是增加的，而且在血脂异常的男性中发生斑块破裂也较常见9。本研究指出急性劳力为男性斑块破裂的另一个独立危险因素，可能由于易损斑块的断裂。因此，我们建议应将急性劳力与血清胆固醇水平增高一道，视为斑块破裂的潜在因素。本研究并未对劳力触发斑块破裂的机制进行充分探讨。但是，我们发现，在劳力相关死亡者，斑块破裂处纤维帽较薄。这提示生物机械力起着重要作用。机械计算显示斑块在肩部区域最为薄弱，因为该处承受的应力最大18，19，26。但是与期望的不同，我们的资料提示，与劳力相关的斑块破裂在斑块纤维帽的中心部更为常见。有资料表明，与斑块纤维帽的周边部位比较，薄度是更为重要的决定斑块稳定性的因素20。我们的发现与此相符。这提示循环中儿茶酚胺及血管张力的波动可能触发某些病例的斑块破裂。
冠状动脉显微注射表明，斑块的大小与斑块内及斑块周围新生毛细血管正相关27，28。斑块中滋养血管增多劳力时易破裂还指出了一种可能的斑块破裂的途径。滋养血管破裂可增加斑块的体积及压力，使纤维帽变薄并导致斑块破裂及管腔内血栓形成28。斑块内血管化增加可以反映生长因子或血管增生因子的生成，其表达与金属蛋白酶平行。在劳力相关性死亡者，斑块出血增加支持在斑块破裂机制中滋养血管破裂起直接作用的结论。
本研究存在几个局限性。研究样本局限于进行尸检的冠心病猝死病例，对全部病例身体条件的确切状态并不清楚。然而，急性劳力与斑块破裂两者的关联提示，如果高胆固醇血症男性避免急性劳力的潜在危险，则可以减少一部分中年男性的猝死。为此，对血胆固醇增高的男性，将血清胆固醇下降列为入运动计划的重要内容应予谨慎。
本文的结论为：对于有严重冠心病的男性，急性劳力为斑块破裂的独立的危险因素，急性劳力有可能导致易损斑块的破裂。, 百拇医药