氟他胺的合成工艺改进
作者：王松青 王宏钊 易志明
单位：王松青(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015); 王宏钊(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015); 易志明(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
关键词：氟他胺；新合成法；非甾体抗雄性激素；抗癌
沈阳药科大学学报000111 摘 要：报道了以3-三氟甲基苯胺为起始原料进行氟他胺合成的工艺改进方法，即，碳酸氢钠作为吸氯化氢剂的条件下，2-甲基丙酰氯(Ⅱ)与3-三氟甲基苯胺(Ⅰ)反应得到2-甲基-N-〔(3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅲ)，再用发烟硝酸，硫酸，在-2℃下进行混酸硝化得到相应的2-甲基-N-〔4-硝基-3(三氟甲基)苯基〕丙酰胺(氟他胺Ⅳ).
分类号：R 914.5
An Improved Synthesis of Flutamide
, http://www.100md.com
Wang Songqing,Wang Hongzhao,Yi Zhiming
(Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract：An improved synthesis of flutamide using 3-trifluoromethy-aniline as the starting material was described.Treatment of the 3-trifluoromethyl-aniline(Ⅰ) with 2-methylpropinonyl chloride(Ⅱ)in the presence of an anhydrous sodium bicarbonate as the hydrogen chloride acceptor gave the 2-methyl-N-〔3-trifluoromethyl)phenyl〕propionamide(Ⅲ)，and then it was nitrated at -2℃ with a fuming nitro-sulfuric acid mixture to yield the corresponding 2-methyl-N-〔(4-nitro-3-trifluoromethyl)phenyl〕propanamide(flutamide,Ⅳ).
, 百拇医药
Key words：flutamide;new synthesizing method;nonsteroidal antiandrogen;anticancer▲
氟他胺，化学名为2-甲基-N-〔(4-硝基-3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅳ)，1989年作为抗肿瘤药物首次上市，临床上用于治疗前列腺癌和前列腺肥大〔1，2〕.目前制备%氟他胺的方法是使用Baker.W报道的：以2-甲基丙酰氟(Ⅱ)和3-三氟甲基苯胺(Ⅰ)为原料；三乙胺或吡啶为酸吸收剂的合成方法〔3〕.该法中存在着吡啶等有机碱的使用不够经济，又容易污染环境等弱点.为此，我们参照类似物合成方法〔4，5〕，对氟他胺的合成方法进行了改进：用碳酸氟钠代替吡啶作为酸吸收剂，制得了氟他胺(图1)，该法尚未见文献报道.
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Fig.1 Synthetic route of flutamide
1 仪器与试药
熔点用毛细管法测定，温度计未经校正，核磁共振谱用ARX 300型核磁共振仪测定，红外光谱用Perkin-Elmer 735B型红外光谱分析仪测定，质谱仪为Nicolet-FTMS 2000型，元素分析用Perkin-Elmer 240型元素分析仪测定.
2 2-甲基-N-〔(3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅲ)
在100 mL装有机械搅拌，回流冷凝管，温度计的三颈瓶中加入1.86 g(51.0 mmol)氯化钠和2 mL水，溶解后，慢慢加入2.0 g(12.4 mmol)3-三氟甲基苯胺(Ⅰ)，保持温度在30～40℃.放冷至室温，慢慢加入0.71 g(6.39 mmol)碳酸氢钠粉末和1.0 g(9 mmol)2-甲基丙酰氯(Ⅱ).加热混合物至30℃，继续搅拌20 min，再加入0.7 g(6.39 mmol)碳酸氢钠粉末和1.0 g(9 mmol)2-甲基丙酰氯.内温保持在30～40℃，反应5 h，冷却反应物至室温，继续搅拌8 h，过滤，用少量水洗，干燥，无水乙醇/石油醚(b.p 60～90℃)重结晶得2.4 g，收率90%，mp 97～100℃(Lit〔6〕mp 100～101℃，收率87%).
, 百拇医药
3 2-甲基-N-〔(4-硝基-3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅳ)〔4〕
在装有机械搅拌，温度计的三颈瓶中，加入7.7 g浓硝酸和14.0 g浓硫酸，搅拌下，保持-5～0℃条件下，小心分批地加入15.0 g(69.7 mmol)(Ⅲ)，反应3.5 h.冷却，将反应物倒入碎冰中，过滤，少量水洗，真空干燥，得22.0 g粗品.苯重结晶，得9.2 g浅黄色结晶，收率50%.mp 109～111℃(Lit〔3〕111.5～112.5).IR υKBrmax cm-1：1715(amide C
O)，3356(amide N—H). 1H-NMR(CDCl3，3000 MHz)：1.31(d,6H,j,3 Hz-CH3)，2.61(m,1H,
)，7.63(s，1H，NH—)，8.00(t,3h,Ar-H).MS m/e=276(M+)，206，71，43(100).元素分析(C11H17O3F3N2)：C，H，N含量为理论值的(±0.4)%. ■
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参考文献：
[1]Ornslein D K，Rao G S,Johnson B，et al.Combined finasteride and flutamide therapy in men with advanced prostate cancer.Urology，1996,48(6):901～912
[2]Stone N N,Lopor H,Crawford E D,et al.Dose rangings study of the antiandrogen flutamide in men with begin prostatic hyperplasia(BPH):Effect on prostate and serum prostate specific antigen(PSA)level.J Urol，1996，155～157
[3]J W Baker,G L Bachmann,I Schunmacher,et al.Synthesis and bacteriostatic activity of smoe nitrotrifluoromethylanilides.J Med Chem，1967,10:93～95
[4]夏鹏，周新华，沈一平，等.非甾体抗雄性激素药物Flutamide的合成.中国医药工业杂志，1989，20(8)：341～343
[5]王皆胜.磺胺甲口 恶唑缩合反应工艺改进.医药工业,1988，19(6)：269
[6]Herbet Schwartz.Herbicidal trifluoromethylamilides.Neth Appl.6,605488.1996
收稿日期：1999-04-08, http://www.100md.com
单位：王松青(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015); 王宏钊(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015); 易志明(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
关键词：氟他胺；新合成法；非甾体抗雄性激素；抗癌
沈阳药科大学学报000111 摘 要：报道了以3-三氟甲基苯胺为起始原料进行氟他胺合成的工艺改进方法，即，碳酸氢钠作为吸氯化氢剂的条件下，2-甲基丙酰氯(Ⅱ)与3-三氟甲基苯胺(Ⅰ)反应得到2-甲基-N-〔(3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅲ)，再用发烟硝酸，硫酸，在-2℃下进行混酸硝化得到相应的2-甲基-N-〔4-硝基-3(三氟甲基)苯基〕丙酰胺(氟他胺Ⅳ).
分类号：R 914.5
An Improved Synthesis of Flutamide
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Wang Songqing,Wang Hongzhao,Yi Zhiming
(Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract：An improved synthesis of flutamide using 3-trifluoromethy-aniline as the starting material was described.Treatment of the 3-trifluoromethyl-aniline(Ⅰ) with 2-methylpropinonyl chloride(Ⅱ)in the presence of an anhydrous sodium bicarbonate as the hydrogen chloride acceptor gave the 2-methyl-N-〔3-trifluoromethyl)phenyl〕propionamide(Ⅲ)，and then it was nitrated at -2℃ with a fuming nitro-sulfuric acid mixture to yield the corresponding 2-methyl-N-〔(4-nitro-3-trifluoromethyl)phenyl〕propanamide(flutamide,Ⅳ).
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Key words：flutamide;new synthesizing method;nonsteroidal antiandrogen;anticancer▲
氟他胺，化学名为2-甲基-N-〔(4-硝基-3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅳ)，1989年作为抗肿瘤药物首次上市，临床上用于治疗前列腺癌和前列腺肥大〔1，2〕.目前制备%氟他胺的方法是使用Baker.W报道的：以2-甲基丙酰氟(Ⅱ)和3-三氟甲基苯胺(Ⅰ)为原料；三乙胺或吡啶为酸吸收剂的合成方法〔3〕.该法中存在着吡啶等有机碱的使用不够经济，又容易污染环境等弱点.为此，我们参照类似物合成方法〔4，5〕，对氟他胺的合成方法进行了改进：用碳酸氟钠代替吡啶作为酸吸收剂，制得了氟他胺(图1)，该法尚未见文献报道.
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Fig.1 Synthetic route of flutamide
1 仪器与试药
熔点用毛细管法测定，温度计未经校正，核磁共振谱用ARX 300型核磁共振仪测定，红外光谱用Perkin-Elmer 735B型红外光谱分析仪测定，质谱仪为Nicolet-FTMS 2000型，元素分析用Perkin-Elmer 240型元素分析仪测定.
2 2-甲基-N-〔(3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅲ)
在100 mL装有机械搅拌，回流冷凝管，温度计的三颈瓶中加入1.86 g(51.0 mmol)氯化钠和2 mL水，溶解后，慢慢加入2.0 g(12.4 mmol)3-三氟甲基苯胺(Ⅰ)，保持温度在30～40℃.放冷至室温，慢慢加入0.71 g(6.39 mmol)碳酸氢钠粉末和1.0 g(9 mmol)2-甲基丙酰氯(Ⅱ).加热混合物至30℃，继续搅拌20 min，再加入0.7 g(6.39 mmol)碳酸氢钠粉末和1.0 g(9 mmol)2-甲基丙酰氯.内温保持在30～40℃，反应5 h，冷却反应物至室温，继续搅拌8 h，过滤，用少量水洗，干燥，无水乙醇/石油醚(b.p 60～90℃)重结晶得2.4 g，收率90%，mp 97～100℃(Lit〔6〕mp 100～101℃，收率87%).
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3 2-甲基-N-〔(4-硝基-3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅳ)〔4〕
在装有机械搅拌，温度计的三颈瓶中，加入7.7 g浓硝酸和14.0 g浓硫酸，搅拌下，保持-5～0℃条件下，小心分批地加入15.0 g(69.7 mmol)(Ⅲ)，反应3.5 h.冷却，将反应物倒入碎冰中，过滤，少量水洗，真空干燥，得22.0 g粗品.苯重结晶，得9.2 g浅黄色结晶，收率50%.mp 109～111℃(Lit〔3〕111.5～112.5).IR υKBrmax cm-1：1715(amide C
O)，3356(amide N—H). 1H-NMR(CDCl3，3000 MHz)：1.31(d,6H,j,3 Hz-CH3)，2.61(m,1H,)，7.63(s，1H，NH—)，8.00(t,3h,Ar-H).MS m/e=276(M+)，206，71，43(100).元素分析(C11H17O3F3N2)：C，H，N含量为理论值的(±0.4)%. ■, http://www.100md.com
参考文献：
[1]Ornslein D K，Rao G S,Johnson B，et al.Combined finasteride and flutamide therapy in men with advanced prostate cancer.Urology，1996,48(6):901～912
[2]Stone N N,Lopor H,Crawford E D,et al.Dose rangings study of the antiandrogen flutamide in men with begin prostatic hyperplasia(BPH):Effect on prostate and serum prostate specific antigen(PSA)level.J Urol，1996，155～157
[3]J W Baker,G L Bachmann,I Schunmacher,et al.Synthesis and bacteriostatic activity of smoe nitrotrifluoromethylanilides.J Med Chem，1967,10:93～95
[4]夏鹏，周新华，沈一平，等.非甾体抗雄性激素药物Flutamide的合成.中国医药工业杂志，1989，20(8)：341～343
[5]王皆胜.磺胺甲口 恶唑缩合反应工艺改进.医药工业,1988，19(6)：269
[6]Herbet Schwartz.Herbicidal trifluoromethylamilides.Neth Appl.6,605488.1996
收稿日期：1999-04-08, http://www.100md.com