应用计算机仿真技术优化制药工艺
作者：曾昭钧 姜澎 王绍杰 付晔 李香文 孙洪波
单位：曾昭钧(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015；); 姜澎(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015；); 王绍杰(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015；); 付晔(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015；); 李香文(沈阳大学师范学院，沈阳 110015); 孙洪波(沈阳建筑工程学院)
关键词：计算机仿真；优化；制药工艺；数学模型；均匀设计
沈阳药科大学学报000110 摘 要：将计算机仿真技术应用到制药工艺的优化过程中.运用均匀设计法建立了仿真的数学模型.2个实例的优化结果表明，这种方法是有效的.
分类号：TP31
Optimization of the Pharmaceutical Process by Computer Simulating
, http://www.100md.com
Zeng Zhaojun,Jiang Peng,Wang Shaojie,Fu Ye,(Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Li Xiangwen,Sun Hongbo
Abstract：Computer simulating was applied to optimization of pharmaceutical processes.The mathematical models were established by the uniform design.The results of the two examples proved that this method was effective.
Key words：computer simulating;optimization;pharmaceutical process;mathematical model;uniform design▲
, 百拇医药
仿真(simulating)亦称模拟，就是建立一个系统，它的行为象另一个系统.计算机仿真(computer simulating)或模拟就是计算机按另一个系统某些特定方面的行为工作.为了和一个系统主要的行为模式一致，要建立数学模型.数学模型是经过仔细考虑的，并逐步对系统进行了简化.用数学模型中建立的一些方程来描述这些主要行为模式.然后使用这些方程来研究在已知或现有条件下和变化或将来的条件下系统的行为〔1〕.计算机仿真主要包括：a.建立数学模型；b.按照模型进行计算机试验(computer experiment)；c.分析试验结果，得出结论.
优化制药工艺条件是医药工业科研和生产中经常面临的课题.工艺条件优化搞得好，可以取得高产、低消耗、少污染的效果.这对于节约资源、保护环境的可持续发展战略具有重要意义.
制药工艺条件优化问题，可以看成是在一定范围内的一个系统.例如：环戊酮的2-羟甲基化的均匀设计法〔2〕一文中要考察的是一个4因素，12水平的系统.其反应方程式如(1)所示.
, http://www.100md.com
要考察的因素和范围如表1所示.
Tab.1 Factors and levels Factors
Level
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
, 百拇医药
11
12
A(mol.mol-1)
1.0
1.4
1.8
2.2
2.6
3.0
3.4
3.8
4.2
4.6
, 百拇医药
5.0
5.4
B(℃)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
, 百拇医药
60
C(h)
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
6.0
, 百拇医药
6.5
D(mL)
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
, 百拇医药
这是一个比较大的系统，把各因素的各水平全面组合起来进行试验，即全面试验，需要做124=20 736次试验.要优化该工艺条件，进行全面试验是最可靠的.可是要做20 736次试验显然是无法实现的.所以要对该系统进行试验设计，力求用尽量少的试验点来寻求出该系统的主要规律.试验设计的方法有多种，该文作者应用均匀设计U12(124)表，只有12个试验点，用线性回归方法得到一个数学模型如式(2)所示.其试验方案和结果如表2所示.Y=-3.20+4.50A+0.118B+0.60C-0.146D (2)
R=0.9281，S=4.534，F=10.88，N=12.
查表得F0.014.7=7.85，F>F0.014.7，F检验通过.分析该方程，得出优化条件为A=5.4，B=60，C=6.5，D=15，代入上述方程得计算的优化结果为
1=29.89%.按优化条件试验，实际收率为34.54%.
, 百拇医药
方开泰和李久坤对上述实例进行了深入研究，发现上述文中的原始数据若用多项式回归法处理，可以得到另一个数学模型如式(3)所示.
Y=-6.5301+6.4343A-0.0467AD+0.0277BC (3)
R2=0.962 2，S=2.512 9，F=33.249 1，N=12.
Tab.2 U12(124)Test plan and results No
Factor
Result/%
A
B
, 百拇医药
C
D
1
1.0
30
4.5
60
2.20
2
1.4
60
2.0
45
2.83
, 百拇医药
3
2.8
25
6.0
30
6.20
4
2.2
55
3.5
15
10.49
5
, 百拇医药 2.6
20
1.0
65
4.20
6
3.0
50
5.0
50
9.87
7
3.4
15
, 百拇医药
2.5
35
10.22
8
3.8
45
6.5
20
24.24
9
4.2
10
4.0
, http://www.100md.com 70
9.88
10
4.6
40
1.5
55
13.27
11
5.0
5
5.5
40
12.43
, http://www.100md.com
12
5.4
35
3.0
25
27.77
查表得F0.013.8=7.59，F>F0.013.8，F检验通过.分析该方程，得出优化条件为A=5.4，B=60，C=6.5，D=15，但是代入式(3)所得计算的优化结果为2=35.54%，与实际结果(34.5%)相当接近，即预报精度要比前者高得多.这表明式(3)比式(2)更接近该系统的规律，是一个比较理想的数学模型.我们用FORTRAN语言编写的名为SHB的软件进行计算机试验.即通过计算机按式(3)进行仿真试验，将全面试验中余下的20 736-12=20 724个试验点在微机上试验一遍.然后分析其结果，将收率最高的挑选出来，做为优化结果.通过计算机试验得到的优化结果为：优化条件A=5.4，B=60，C=6.5，D=15；优化号的预报值为3=35.54%与2一样.这表明，用SHB软件进行计算机仿真试验与用其它方法优化的结果是一致的；计算机仿真技术可以用作对数学模型进行优化的一种手段.
, 百拇医药
根据上述结果 ，我们认为计算机仿真技术可以用来优化制药工艺条件.对制药系化学制药专业本科生的工艺试验内容Mannich反应进行了优化工艺的工作.其反应方程式如(4)所示.考察的因素和范围如表3所示.
Tab.3 Factors and levels Factor
Level
1
2
3
4
5
6
, 百拇医药
X1(g)
0.73
0.80
0.87
0.93
1.00
1.10
X2(g)
2.0
2.2
2.4
2.6
, 百拇医药 2.8
3.0
X3(g)
0.67
1.00
1.33
1.67
2.00
2.33
这是一个3因素，6水平的系统.全面试验需做63=216次试验，根据均匀设计U6(63)表〔3〕选取6个试验点进行试验.试验方案和结果如表4所示.
, 百拇医药
对表4中的数据进行多项式回归处理，得到式(5).Tab.4 U6(63)Test plan and results No
Factor
Result(%)
X1
X2
X3
1
0.73
2.2
1.33
, 百拇医药
26.72
2
0.80
2.6
2.33
31.17
3
0.87
3.0
1.00
35.15
4
0.93
, 百拇医药
2.0
2.00
24.46
5
1.00
2.4
0.67
31.28
6
1.10
2.8
1.67
39.75
, 百拇医药
Y=43.884-75.974X1-4.164X22+0.104X23+36.318X1X2 (5)
R2=0.999 8，S=0.2233，F=771.304，N=6.
查表得F0.014.1=563，F>F0.014.1，F检验通过!我们将方程式(5)作为计算机仿真的数学模型，将全面试验中余下的216-6=210个试验点在微机上试验一遍，找出最佳收率为优化结果.计算机试验的结果为：优化条件X1=1.10，X2=3.00，X3=2.33；优化结果=43.25(%).
, 百拇医药
按照上述预报的优化条件进行试验，实际收率为43.11%.这和预报的优化结果相当接近.结果表明，式(5)作为该系统的仿真数学模型是比较接近理想的；也进一步表明计算机仿真技术在制药工艺的优化中应用是可行的.■
参考文献：
[1]王士珍，曾力，孙华.微型计算机程序设计技巧及应用.北京：科学普及出版社，1987.279～280
[2]隋治华.环戊酮的2-羟甲基化的均匀设计法.化学通报，1987，7：29～30
[3]曾昭钧.均匀设计及应用.沈阳：辽宁人民出版社，1994.207～208
收稿日期：1999-02-25, http://www.100md.com
单位：曾昭钧(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015；); 姜澎(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015；); 王绍杰(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015；); 付晔(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015；); 李香文(沈阳大学师范学院，沈阳 110015); 孙洪波(沈阳建筑工程学院)
关键词：计算机仿真；优化；制药工艺；数学模型；均匀设计
沈阳药科大学学报000110 摘 要：将计算机仿真技术应用到制药工艺的优化过程中.运用均匀设计法建立了仿真的数学模型.2个实例的优化结果表明，这种方法是有效的.
分类号：TP31
Optimization of the Pharmaceutical Process by Computer Simulating
, http://www.100md.com
Zeng Zhaojun,Jiang Peng,Wang Shaojie,Fu Ye,(Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Li Xiangwen,Sun Hongbo
Abstract：Computer simulating was applied to optimization of pharmaceutical processes.The mathematical models were established by the uniform design.The results of the two examples proved that this method was effective.
Key words：computer simulating;optimization;pharmaceutical process;mathematical model;uniform design▲
, 百拇医药
仿真(simulating)亦称模拟，就是建立一个系统，它的行为象另一个系统.计算机仿真(computer simulating)或模拟就是计算机按另一个系统某些特定方面的行为工作.为了和一个系统主要的行为模式一致，要建立数学模型.数学模型是经过仔细考虑的，并逐步对系统进行了简化.用数学模型中建立的一些方程来描述这些主要行为模式.然后使用这些方程来研究在已知或现有条件下和变化或将来的条件下系统的行为〔1〕.计算机仿真主要包括：a.建立数学模型；b.按照模型进行计算机试验(computer experiment)；c.分析试验结果，得出结论.
优化制药工艺条件是医药工业科研和生产中经常面临的课题.工艺条件优化搞得好，可以取得高产、低消耗、少污染的效果.这对于节约资源、保护环境的可持续发展战略具有重要意义.
制药工艺条件优化问题，可以看成是在一定范围内的一个系统.例如：环戊酮的2-羟甲基化的均匀设计法〔2〕一文中要考察的是一个4因素，12水平的系统.其反应方程式如(1)所示.
, http://www.100md.com
要考察的因素和范围如表1所示.
Tab.1 Factors and levels Factors
Level
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
, 百拇医药
11
12
A(mol.mol-1)
1.0
1.4
1.8
2.2
2.6
3.0
3.4
3.8
4.2
4.6
, 百拇医药
5.0
5.4
B(℃)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
, 百拇医药
60
C(h)
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
6.0
, 百拇医药
6.5
D(mL)
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
, 百拇医药
这是一个比较大的系统，把各因素的各水平全面组合起来进行试验，即全面试验，需要做124=20 736次试验.要优化该工艺条件，进行全面试验是最可靠的.可是要做20 736次试验显然是无法实现的.所以要对该系统进行试验设计，力求用尽量少的试验点来寻求出该系统的主要规律.试验设计的方法有多种，该文作者应用均匀设计U12(124)表，只有12个试验点，用线性回归方法得到一个数学模型如式(2)所示.其试验方案和结果如表2所示.Y=-3.20+4.50A+0.118B+0.60C-0.146D (2)
R=0.9281，S=4.534，F=10.88，N=12.
查表得F0.014.7=7.85，F>F0.014.7，F检验通过.分析该方程，得出优化条件为A=5.4，B=60，C=6.5，D=15，代入上述方程得计算的优化结果为
1=29.89%.按优化条件试验，实际收率为34.54%., 百拇医药
方开泰和李久坤对上述实例进行了深入研究，发现上述文中的原始数据若用多项式回归法处理，可以得到另一个数学模型如式(3)所示.
Y=-6.5301+6.4343A-0.0467AD+0.0277BC (3)
R2=0.962 2，S=2.512 9，F=33.249 1，N=12.
Tab.2 U12(124)Test plan and results No
Factor
Result/%
A
B
, 百拇医药
C
D
1
1.0
30
4.5
60
2.20
2
1.4
60
2.0
45
2.83
, 百拇医药
3
2.8
25
6.0
30
6.20
4
2.2
55
3.5
15
10.49
5
, 百拇医药 2.6
20
1.0
65
4.20
6
3.0
50
5.0
50
9.87
7
3.4
15
, 百拇医药
2.5
35
10.22
8
3.8
45
6.5
20
24.24
9
4.2
10
4.0
, http://www.100md.com 70
9.88
10
4.6
40
1.5
55
13.27
11
5.0
5
5.5
40
12.43
, http://www.100md.com
12
5.4
35
3.0
25
27.77
查表得F0.013.8=7.59，F>F0.013.8，F检验通过.分析该方程，得出优化条件为A=5.4，B=60，C=6.5，D=15，但是代入式(3)所得计算的优化结果为
2=35.54%，与实际结果(34.5%)相当接近，即预报精度要比前者高得多.这表明式(3)比式(2)更接近该系统的规律，是一个比较理想的数学模型.我们用FORTRAN语言编写的名为SHB的软件进行计算机试验.即通过计算机按式(3)进行仿真试验，将全面试验中余下的20 736-12=20 724个试验点在微机上试验一遍.然后分析其结果，将收率最高的挑选出来，做为优化结果.通过计算机试验得到的优化结果为：优化条件A=5.4，B=60，C=6.5，D=15；优化号的预报值为3=35.54%与2一样.这表明，用SHB软件进行计算机仿真试验与用其它方法优化的结果是一致的；计算机仿真技术可以用作对数学模型进行优化的一种手段., 百拇医药
根据上述结果 ，我们认为计算机仿真技术可以用来优化制药工艺条件.对制药系化学制药专业本科生的工艺试验内容Mannich反应进行了优化工艺的工作.其反应方程式如(4)所示.考察的因素和范围如表3所示.
Tab.3 Factors and levels Factor
Level
1
2
3
4
5
6
, 百拇医药
X1(g)
0.73
0.80
0.87
0.93
1.00
1.10
X2(g)
2.0
2.2
2.4
2.6
, 百拇医药 2.8
3.0
X3(g)
0.67
1.00
1.33
1.67
2.00
2.33
这是一个3因素，6水平的系统.全面试验需做63=216次试验，根据均匀设计U6(63)表〔3〕选取6个试验点进行试验.试验方案和结果如表4所示.
, 百拇医药
对表4中的数据进行多项式回归处理，得到式(5).Tab.4 U6(63)Test plan and results No
Factor
Result(%)
X1
X2
X3
1
0.73
2.2
1.33
, 百拇医药
26.72
2
0.80
2.6
2.33
31.17
3
0.87
3.0
1.00
35.15
4
0.93
, 百拇医药
2.0
2.00
24.46
5
1.00
2.4
0.67
31.28
6
1.10
2.8
1.67
39.75
, 百拇医药
Y=43.884-75.974X1-4.164X22+0.104X23+36.318X1X2 (5)
R2=0.999 8，S=0.2233，F=771.304，N=6.
查表得F0.014.1=563，F>F0.014.1，F检验通过!我们将方程式(5)作为计算机仿真的数学模型，将全面试验中余下的216-6=210个试验点在微机上试验一遍，找出最佳收率为优化结果.计算机试验的结果为：优化条件X1=1.10，X2=3.00，X3=2.33；优化结果
=43.25(%)., 百拇医药
按照上述预报的优化条件进行试验，实际收率为43.11%.这和预报的优化结果相当接近.结果表明，式(5)作为该系统的仿真数学模型是比较接近理想的；也进一步表明计算机仿真技术在制药工艺的优化中应用是可行的.■
参考文献：
[1]王士珍，曾力，孙华.微型计算机程序设计技巧及应用.北京：科学普及出版社，1987.279～280
[2]隋治华.环戊酮的2-羟甲基化的均匀设计法.化学通报，1987，7：29～30
[3]曾昭钧.均匀设计及应用.沈阳：辽宁人民出版社，1994.207～208
收稿日期：1999-02-25, http://www.100md.com