复方氧氟沙星栓剂的制备与质量标准研究
作者：刘震东 李建平 何凤慈
单位：刘震东(第三军医大学大坪医院野战外科研究所药剂科，重庆 400042); 李建平(第三军医大学大坪医院野战外科研究所药剂科，重庆 400042); 何凤慈(第三军医大学大坪医院野战外科研究所药剂科，重庆 400042)
关键词：氧氟沙星；甲硝唑；栓剂；双波长——系数倍率法
沈阳药科大学学报000116 摘 要：报道了以甘油、明胶、聚乙二醇为基质的复方氧氟沙星阴道栓的制备方法.并制定了质量标准.平均回收率，氧氟沙星为101.7%，RSD为1.36%；甲硝唑为99.2%，RSD为0.6%.
分类号：R963
Preparation and Quality Control of the Compound Ofloxacin Suppository
, http://www.100md.com
Liu Zhendong,Li Jianping,He Fengci
(Research Institute of Surgery,the Third Military University,Chongqing 400042)
Abstract：Preparation and quality control of the compound ofloxacin suppository were studied.The suppository basis contained glycerin,gelatin and PEG 400.The average recovery of ofloxacin was 101.7%,RSD=1.36% and that of metronidazole was 99.2%,RSD=0.61%.For ofloxacin,the regression equation was C0=15.7ΔA0+0.00929(r=0.999 9)and for metronidazole it was Cm=39.92ΔAm+0.007 03(r=0.999 9).
, 百拇医药
Key words：ofloxacin;metronidazole;suppository;dual-wavelength K-ratio spectrophotometry=▲
氧氟沙星(ofloxacin)是第三代喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌谱广、活性强、毒副作用低等优点.原我院研制的复方氧氟沙星乳剂疗效虽好，但用药不便，故将原处方稍加改进，制成阴道栓剂，以方便临床治疗用药，提高疗效.
1 仪器与试药
鸭嘴形栓剂模(浙江诸暨制药设备厂)；DU-650型紫外分光光度计(美国贝克曼仪器公司)；氧氟沙星(浙江新昌制药厂，批号970118)；甲硝唑(湖北沙市第三制药厂，批号961002)；明胶(上海化学试剂站分装厂，批号961107)；聚乙二醇400(上海化学试剂采购供应站经销，批号890832)；甘油、硼酸、冰片、吐温-80均为药用；其它试剂为市售分析纯.
, http://www.100md.com
2 方法与结果
2.1 栓剂的制备
处方 氧氟沙星30g，甲硝唑30g，硼酸50g，冰片0.4g，甘油82.7g明胶40g，聚乙二醇52g，吐温-80 3.7g，蒸馏水46.7g，制成重3.36g的栓100枚.
制备〔1〕 取明胶置称定重量的蒸发皿中，加热蒸馏水适量，浸渍1小时，水浴加热并搅拌至全部溶解，再加甘油、聚乙二醇400，吐温-80在水浴上加热，不断搅拌，减重至225.1 g时，趁热过滤，待温度降至约50℃时，加入混和均匀的氧氟沙星、甲硝唑、硼酸细粉，搅拌均匀，再加入用少量乙醇溶解的冰片搅匀，搅匀后趁热倾入涂有石腊油的栓模中，置零下10℃左右冷冻5 min后，铲除多余部分，启模，包装即得.
2.2 性状及pH值
, 百拇医药 本品为淡黄色鸭嘴型完整光滑的阴道栓；取栓剂3枚，分别称重后，各加5倍蒸馏水加热搅拌溶解〔2〕，测定pH值为5.9～6.1.
2.3 检查
应符合《中华人民共和国药典》1995年版栓剂项下有关的各项规定〔3〕.
2.4 鉴别
氧氟沙星 取本品约2g，加适量0.1mol/L的盐酸溶液溶解，滤过，滤液置蒸发皿中，在水浴上蒸干，加丙二酸10mg，醋酐10滴，置水浴上加热5min，溶液显红棕色.
甲硝唑 取本品约2g，加适量蒸馏水溶解，滤过.加氢氧化钠试液2 mL，温热，即得紫红色溶液，滴加稀盐酸使成酸性后即变成黄色，再滴加过量氢氧化钠试液则变成橙红色.
, 百拇医药 2.5 测定方法建立
2.5.1 紫外吸收光谱测定〔4〕
取氧氟沙星、甲硝唑适量，分别用0.1 mol/L盐酸制成一定浓度溶液，以0.1 mol/L的盐酸溶液为空白，在200～460 nm波长范围内扫描，得到紫外吸收光谱图(图1).
Fig.1 Absorption spectra of the sample
1—ofloxacin;2—metronidazole；3—basicum
2.5.2 含量测定方法的确定
由图1可知，基质在测定波长范围内无紫外吸收，氧氟沙星和甲硝唑分别在292 nm和275 nm波长处有最大吸收.根据其波长特征，分别选用双波长——等吸收波长法和双波长——系数倍率法测定氧氟沙星和甲硝唑含量.确定氧氟沙星的最大吸收波长292 nm作为其测定波长，波长257nm作为参比波长；甲硝唑最大吸收波长275nm作为其测定波长，波长305nm作为参比波长.计算ΔA氧(ΔA氧=A氧292-A氧257)，以ΔA氧对C氧回归，得氧氟沙星在2.4～4.8μg/mL范围内的回归方程：C氧=15.7ΔA氧+0.009 29，r=0.999 9(n=5).
, http://www.100md.com
精密称取氧氟沙星约0.3g，用0.1 mol/L盐酸制成不同浓度溶液3份，以处方无主药成分的盐酸溶液为空白，在305 nm和275 nm处分别测定吸收度为A1、A2，含倍率系数K=A2/A1，计算K值，结果平均值K=0.9737.在305 nm和275 nm处测定甲硝唑梯度液的吸收度，计算ΔA甲(ΔA甲=A甲275-K.A甲305)以ΔA甲对C甲回归，得甲硝唑在2.4～4.8 μg/mL范围内的回归方程：C甲=39.92ΔA甲+0.007 03，r=0.999 9(n=5).
2.5.3 回收率试验
按处方比例精确配制复方氧氟沙星模拟栓剂，取10枚，精密称定，水浴熔融，混匀，冷至室温，精密称取适量置100 mL量瓶中，用0.1 mol/L的盐酸溶解，定容，用0.1 mol/L的盐酸制成标准曲线浓度范围内的梯度液5份，按标准曲线项下进行回收试验.计算平均回收率，氧氟沙星为101.7%，RSD为1.36%；甲硝唑为99.2%，RSD为0.61%(n=5).结果见表1.
, 百拇医药
Tab.1 Recovery of ofloxacin and metronidazole No
Ofloxacin
Metronidazole
Added/μg
Found/μg
Recovery/%
Added/μg
Found/μg
Recovery/%
1
2.40
, http://www.100md.com
2.40
100.2
2.41
2.38
98.9
2
3.00
3.02
100.5
3.02
3.02
99.9
3
, 百拇医药
3.60
3.66
101.6
3.62
3.56
98.4
4
4.20
4.33
103.0
4.22
4.21
99.7
, 百拇医药
5
4.80
4.95
103.2
4.82
4.78
99.1
±s(%)
101.7±1.38
99.2±0.61
RSD/%
1.36
, 百拇医药 0.61
2.5.4 样品含量测定
取样品10枚，精密称定总重量，照回收率项下方法进行测定，计算平均标示量，氧氟沙星为101.8%，RSD为1.25%；甲硝唑为9.5%，RSD为0.75%(n=5).结果见表2.Tab.2 Results of determination of the sample Batch No
Ofloxacin/%
Metronidazole/%
981024
100.2
100.1
981025
, http://www.100md.com
100.9
98.7
981027
101.8
99.2
981029
103.0
100.4
981030
103.1
98.9±s(%)
, 百拇医药 101.8±1.27
99.5±0.75
RSD/%
1.25
0.75
2.5.5 精密度试验
取回收率项下的3份样品浓度，每个浓度分别测定3次，结果见表3.Tab.3 Precision of the method No
Found/μg±s/μg
RSD/%
A
, 百拇医药
B
A
B
A
B
1
2.397 6
2.400 4
2.404 8
2.414 8
2.403 2±0.005 0
2.407 6±0.007 2
0.21
, 百拇医药
0.30
2.407 2
2.407 6
2
2.994 1
3.010 9
3.009 3
3.036 0
3.005 0±0.009 7
3.020 0±0.008 0
0.32
0.26
, 百拇医药
3.012 1
3.023 0
3
3.604 2
3.656 3
3.593 1
3.663 7
3.602 9±0.009 2
3.657 6±0.005 6
0.26
0.15
3.611 3
, 百拇医药
3.652 7
A is ofloxacin;B is metronidazole
3 讨论
a.甲硝唑(metronidazole)除用于抗滴虫和抗阿米巴原虫外，还广泛用于抗厌氧菌感染；硼酸可降低阴道pH值，从而使阴道杆菌发挥酵解作用，以增强阴道抵抗力；冰片可使表面血管收缩，减轻局部毛细血管的扩张，具有通窍散热，消炎止痛等作用.
b.制备基质时，若沸水直接加入明胶中搅拌使之完全溶解，则需水量较多，造成最后减重耗时太长.本方法则解决了这一问题，用较少的水即可使明胶完全溶解，减重耗时少.
c.在本品中，冰片应先在少量乙醇中溶解后，再与其它药物混合，以免出现混合不匀.■
参考文献：
[1]雍德卿，颜会兰，朱仁山，等.实用医院制剂注解.北京：人民卫生出版社，1997.196～201
[2]孔颖伦，王义珍.复方甲硝唑栓的制备及应用.中国医院药学杂志，1989，9(2)：88～89
[3]谷杰，周仲强.复方替硝唑栓的制备、质量控制及临床应用.中国药房，1996，7(6)：262
[4]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典：二部.北京：化学工业出版社，1995.附录65
收稿日期：1999-04-26, 百拇医药
单位：刘震东(第三军医大学大坪医院野战外科研究所药剂科，重庆 400042); 李建平(第三军医大学大坪医院野战外科研究所药剂科，重庆 400042); 何凤慈(第三军医大学大坪医院野战外科研究所药剂科，重庆 400042)
关键词：氧氟沙星；甲硝唑；栓剂；双波长——系数倍率法
沈阳药科大学学报000116 摘 要：报道了以甘油、明胶、聚乙二醇为基质的复方氧氟沙星阴道栓的制备方法.并制定了质量标准.平均回收率，氧氟沙星为101.7%，RSD为1.36%；甲硝唑为99.2%，RSD为0.6%.
分类号：R963
Preparation and Quality Control of the Compound Ofloxacin Suppository
, http://www.100md.com
Liu Zhendong,Li Jianping,He Fengci
(Research Institute of Surgery,the Third Military University,Chongqing 400042)
Abstract：Preparation and quality control of the compound ofloxacin suppository were studied.The suppository basis contained glycerin,gelatin and PEG 400.The average recovery of ofloxacin was 101.7%,RSD=1.36% and that of metronidazole was 99.2%,RSD=0.61%.For ofloxacin,the regression equation was C0=15.7ΔA0+0.00929(r=0.999 9)and for metronidazole it was Cm=39.92ΔAm+0.007 03(r=0.999 9).
, 百拇医药
Key words：ofloxacin;metronidazole;suppository;dual-wavelength K-ratio spectrophotometry=▲
氧氟沙星(ofloxacin)是第三代喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌谱广、活性强、毒副作用低等优点.原我院研制的复方氧氟沙星乳剂疗效虽好，但用药不便，故将原处方稍加改进，制成阴道栓剂，以方便临床治疗用药，提高疗效.
1 仪器与试药
鸭嘴形栓剂模(浙江诸暨制药设备厂)；DU-650型紫外分光光度计(美国贝克曼仪器公司)；氧氟沙星(浙江新昌制药厂，批号970118)；甲硝唑(湖北沙市第三制药厂，批号961002)；明胶(上海化学试剂站分装厂，批号961107)；聚乙二醇400(上海化学试剂采购供应站经销，批号890832)；甘油、硼酸、冰片、吐温-80均为药用；其它试剂为市售分析纯.
, http://www.100md.com
2 方法与结果
2.1 栓剂的制备
处方 氧氟沙星30g，甲硝唑30g，硼酸50g，冰片0.4g，甘油82.7g明胶40g，聚乙二醇52g，吐温-80 3.7g，蒸馏水46.7g，制成重3.36g的栓100枚.
制备〔1〕 取明胶置称定重量的蒸发皿中，加热蒸馏水适量，浸渍1小时，水浴加热并搅拌至全部溶解，再加甘油、聚乙二醇400，吐温-80在水浴上加热，不断搅拌，减重至225.1 g时，趁热过滤，待温度降至约50℃时，加入混和均匀的氧氟沙星、甲硝唑、硼酸细粉，搅拌均匀，再加入用少量乙醇溶解的冰片搅匀，搅匀后趁热倾入涂有石腊油的栓模中，置零下10℃左右冷冻5 min后，铲除多余部分，启模，包装即得.
2.2 性状及pH值
, 百拇医药 本品为淡黄色鸭嘴型完整光滑的阴道栓；取栓剂3枚，分别称重后，各加5倍蒸馏水加热搅拌溶解〔2〕，测定pH值为5.9～6.1.
2.3 检查
应符合《中华人民共和国药典》1995年版栓剂项下有关的各项规定〔3〕.
2.4 鉴别
氧氟沙星 取本品约2g，加适量0.1mol/L的盐酸溶液溶解，滤过，滤液置蒸发皿中，在水浴上蒸干，加丙二酸10mg，醋酐10滴，置水浴上加热5min，溶液显红棕色.
甲硝唑 取本品约2g，加适量蒸馏水溶解，滤过.加氢氧化钠试液2 mL，温热，即得紫红色溶液，滴加稀盐酸使成酸性后即变成黄色，再滴加过量氢氧化钠试液则变成橙红色.
, 百拇医药 2.5 测定方法建立
2.5.1 紫外吸收光谱测定〔4〕
取氧氟沙星、甲硝唑适量，分别用0.1 mol/L盐酸制成一定浓度溶液，以0.1 mol/L的盐酸溶液为空白，在200～460 nm波长范围内扫描，得到紫外吸收光谱图(图1).
Fig.1 Absorption spectra of the sample
1—ofloxacin;2—metronidazole；3—basicum
2.5.2 含量测定方法的确定
由图1可知，基质在测定波长范围内无紫外吸收，氧氟沙星和甲硝唑分别在292 nm和275 nm波长处有最大吸收.根据其波长特征，分别选用双波长——等吸收波长法和双波长——系数倍率法测定氧氟沙星和甲硝唑含量.确定氧氟沙星的最大吸收波长292 nm作为其测定波长，波长257nm作为参比波长；甲硝唑最大吸收波长275nm作为其测定波长，波长305nm作为参比波长.计算ΔA氧(ΔA氧=A氧292-A氧257)，以ΔA氧对C氧回归，得氧氟沙星在2.4～4.8μg/mL范围内的回归方程：C氧=15.7ΔA氧+0.009 29，r=0.999 9(n=5).
, http://www.100md.com
精密称取氧氟沙星约0.3g，用0.1 mol/L盐酸制成不同浓度溶液3份，以处方无主药成分的盐酸溶液为空白，在305 nm和275 nm处分别测定吸收度为A1、A2，含倍率系数K=A2/A1，计算K值，结果平均值K=0.9737.在305 nm和275 nm处测定甲硝唑梯度液的吸收度，计算ΔA甲(ΔA甲=A甲275-K.A甲305)以ΔA甲对C甲回归，得甲硝唑在2.4～4.8 μg/mL范围内的回归方程：C甲=39.92ΔA甲+0.007 03，r=0.999 9(n=5).
2.5.3 回收率试验
按处方比例精确配制复方氧氟沙星模拟栓剂，取10枚，精密称定，水浴熔融，混匀，冷至室温，精密称取适量置100 mL量瓶中，用0.1 mol/L的盐酸溶解，定容，用0.1 mol/L的盐酸制成标准曲线浓度范围内的梯度液5份，按标准曲线项下进行回收试验.计算平均回收率，氧氟沙星为101.7%，RSD为1.36%；甲硝唑为99.2%，RSD为0.61%(n=5).结果见表1.
, 百拇医药
Tab.1 Recovery of ofloxacin and metronidazole No
Ofloxacin
Metronidazole
Added/μg
Found/μg
Recovery/%
Added/μg
Found/μg
Recovery/%
1
2.40
, http://www.100md.com
2.40
100.2
2.41
2.38
98.9
2
3.00
3.02
100.5
3.02
3.02
99.9
3
, 百拇医药
3.60
3.66
101.6
3.62
3.56
98.4
4
4.20
4.33
103.0
4.22
4.21
99.7
, 百拇医药
5
4.80
4.95
103.2
4.82
4.78
99.1
±s(%)101.7±1.38
99.2±0.61
RSD/%
1.36
, 百拇医药 0.61
2.5.4 样品含量测定
取样品10枚，精密称定总重量，照回收率项下方法进行测定，计算平均标示量，氧氟沙星为101.8%，RSD为1.25%；甲硝唑为9.5%，RSD为0.75%(n=5).结果见表2.Tab.2 Results of determination of the sample Batch No
Ofloxacin/%
Metronidazole/%
981024
100.2
100.1
981025
, http://www.100md.com
100.9
98.7
981027
101.8
99.2
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100.4
981030
103.1
98.9
±s(%), 百拇医药 101.8±1.27
99.5±0.75
RSD/%
1.25
0.75
2.5.5 精密度试验
取回收率项下的3份样品浓度，每个浓度分别测定3次，结果见表3.Tab.3 Precision of the method No
Found/μg
±s/μgRSD/%
A
, 百拇医药
B
A
B
A
B
1
2.397 6
2.400 4
2.404 8
2.414 8
2.403 2±0.005 0
2.407 6±0.007 2
0.21
, 百拇医药
0.30
2.407 2
2.407 6
2
2.994 1
3.010 9
3.009 3
3.036 0
3.005 0±0.009 7
3.020 0±0.008 0
0.32
0.26
, 百拇医药
3.012 1
3.023 0
3
3.604 2
3.656 3
3.593 1
3.663 7
3.602 9±0.009 2
3.657 6±0.005 6
0.26
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3.611 3
, 百拇医药
3.652 7
A is ofloxacin;B is metronidazole
3 讨论
a.甲硝唑(metronidazole)除用于抗滴虫和抗阿米巴原虫外，还广泛用于抗厌氧菌感染；硼酸可降低阴道pH值，从而使阴道杆菌发挥酵解作用，以增强阴道抵抗力；冰片可使表面血管收缩，减轻局部毛细血管的扩张，具有通窍散热，消炎止痛等作用.
b.制备基质时，若沸水直接加入明胶中搅拌使之完全溶解，则需水量较多，造成最后减重耗时太长.本方法则解决了这一问题，用较少的水即可使明胶完全溶解，减重耗时少.
c.在本品中，冰片应先在少量乙醇中溶解后，再与其它药物混合，以免出现混合不匀.■
参考文献：
[1]雍德卿，颜会兰，朱仁山，等.实用医院制剂注解.北京：人民卫生出版社，1997.196～201
[2]孔颖伦，王义珍.复方甲硝唑栓的制备及应用.中国医院药学杂志，1989，9(2)：88～89
[3]谷杰，周仲强.复方替硝唑栓的制备、质量控制及临床应用.中国药房，1996，7(6)：262
[4]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典：二部.北京：化学工业出版社，1995.附录65
收稿日期：1999-04-26, 百拇医药