口服单剂量地尔硫卓缓释胶囊的人体相对生物利用度研究
作者：代宗顺 顾世芬 侯淑贤 邵春丽 吴力 艾永循
单位：代宗顺(同济医科大学临床药理研究所，武汉 430030；); 顾世芬(同济医科大学临床药理研究所，武汉 430030；); 侯淑贤(同济医科大学基础医学院药理教研室，武汉 430030); 邵春丽(同济医科大学基础医学院药理教研室，武汉 430030); 吴力(同济医科大学基础医学院药理教研室，武汉 430030); 艾永循(武汉市职工医学院，武汉 430016)
关键词：地尔硫卓；缓释胶囊；生物利用度；药代动力学；高效液相色谱
沈阳药科大学学报000106 摘 要：12名男性健康志愿受试者，随机交叉一次口服法国进口的盐酸地尔硫卓缓释胶囊(参比品)和国产的盐酸地尔硫卓缓释胶囊(试验品)各180 mg，进行人体生物利用度研究，血药浓度用HPLC法测定.2种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，其药时曲线和药代动力学特征十分相似.参比品和试验品从胃肠吸收均有较短的滞后时间.其Cmax分别为(68.85±19.00)ng/mL和(69.01±22.45)ng/mL，Tmax分别为(4.58±1.37)h和(4.69±2.10)h,AUC(0～36)分别为(1541.6±535.9)ng/mL.h和(1 562±649.2)ng/mL.h，试验品盐酸地尔硫卓缓释胶囊的相对生物利用度(98.59±16.98)%，试验品与参比品的AUC(0～36)，经方差分析，2者的吸收程度具有生物等效性.
, 百拇医药
分类号：R94
Relative Bioavailability of Diltiazem Sustained-release Capsules after Administration of the Single Oral Dose to Healthy Volunteers
Dai Zongshun,Gu Shifen,(Institute of Clinical Pharmacology，Tongji Medical Uviversity,Wuhan 430030)
Hou Shuxian,Shao Chunli,Wu Li,Ai Yongxun
Abstract：This article introduces the study on bioavailability of diltiazem between the tested sustained-release capsules(SRC)(made in Wuhan)and control SRC(made in France),which was carried out in 12 healthy volunteers at the oral dose by the cross-over method.A new analytical method was established for determining the plasma diltiazem concentration using HPLC.The results indicated that both maximal plasma concentration(Cmax)of two kinds of SRC were(68.85±19.00)ng/mL and(69.01±22.45)ng/mL,respectively;Tmax of two kinds of SRC were(4.58±1.37)h and(4.69±2.10)h,respectively,and the AUC of two kinds of SRC were(1541.6±535.9)ng/mL.h and(1562.2±649.0)ng/mL.h,respectively.In conclusion,the relative bioavailability of the diltiazem SRC of Wuhan was(98.58±16.98)%.Through the equivalent analysis,the two kinds of SRC were bioequivalence.
, 百拇医药
Key words：diltiazem;sustained-release capsule;bioavailability;
pharmacokinetic;HPLC▲
地尔硫卓(diltiazem)是一种钙通道阻滞剂，临床上主要用于治疗慢性稳定型和变异型心绞痛，中轻度原发性高血压，效果显著，为延长其降压作用，降低不良反应，故研制了缓释胶囊，本文用HPLC法与法国进口药作对照进行相对生物利用度试验.
1 材料与方法
1.1 药品与试剂
试验盐酸地尔硫卓缓释胶囊180 mg/粒，由武汉春天药业有限公司生产，批号：970203；参比盐酸地尔硫卓缓释胶囊180 mg/粒，由法国ethpharm公司提供，批号：96306.所用试剂除乙腈(北京昌化精细化工厂生产，批号：930315)为色谱纯外，其他试剂均为分析纯.
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1.2 研究对象及给药方法
健康志愿受试者12名，均为男性，年龄20～21岁，平均体重(65±3)kg.经体检健康合格，理解本实验的性质和目的，愿意按规定服药及采血，并签署知情同意书.根据随机化原则确定服药顺序，分别给受试者试验品和参比品各180mg，2次给药间隔1周，均于晨7～8点钟空腹给药，药后2 h按统一食谱进早餐，4h按统一食谱进午餐.实验期间由主治医生在备有必要的抢救药品及设备条件下监护.
1.3 样品采集及处理
1.3.1 样品采集
于服药前(0 h)，服药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24、36 h取静脉血5 mL，离心(3 000r/min,10 min)，取血浆，于-20℃保存备测.
1.3.2 样品处理
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取血浆2 mL，加入0.05 mol/L磷酸二氢钠缓冲液3 mL混匀，再加入叔丁基甲醚6 mL，振荡10 min，2 500 r/min离心10 min，取有机层，加入0.05 mol/L H2SO4 150 μL，涡旋振荡〔2〕1 min，2 500 r/min离心4 min，弃去有机层，进样20 μL.
1.4 血药浓度测定
血药浓度测定采用HPLC法，用外标法测定.
1.4.1 仪器与色谱条件
心电图仪：Cardiofax ECG-6511,日本NIHONKOHDEN公司产品；LC-4A日本岛津色谱仪，C-R3AX数据处理机，SPD-2AS紫外检测器.流动相：乙腈0.05 mol/L,磷酸二氢钠1∶3(含0.56%的0.5 mol/L正丁胺)；固定相：Zorbox-C85 μm不锈钢柱(4.6 mm×250 mm)；流速：1.3 mL/min.检测波长：240 nm；灵敏度0.02 AUFS,地尔硫卓与其他杂质色谱峰分离良好，见图2.
, 百拇医药
1.4.2 标准曲线的制备和最小检测浓度
配置含地尔硫卓10、20、40、80、160和320 ng/mL的不同浓度血浆标准液，按上法处理后测定，结果表明10～320 ng/mL浓度范围内，线性关系良好，r=0.998 3(n=5)，标准曲线方程为A=207.3C+803.4；A为峰面积，C为地尔硫卓的浓度(ng/mL)，按信噪比(S/N)=2的条件下，最小检测浓度为0.5 ng/mL.
1.4.3 精密度与回收率试验
在低、中、高(10、40、100 ng/mL)3个浓度范围内，1天测定3次，计算日内标准偏差隔天测1次，共测3次，计算日间标准偏差，结果为变异系数日内平均2.9%，日间平均4.9%，见表1.
Tab.1 Precision of the method(x±s,n=3) Conc/ng
, http://www.100md.com
.mL-1
Withina aday
x±s ng.mL-1
CV
/%
Between days
x±s ng.mL-1
CV
/%
1
8.8±0.35
, http://www.100md.com
4.00
8.60±0.50
5.8
40
36.3±0.76
2.10
37.6±1.76
4.7
100
91.6±2.38
2.60
94.8±3.89
, http://www.100md.com 4.1
x±s
2.90±0.98
4.87±0.86
取健康人不含药物血浆加入已知量的地尔硫卓后，按血浆中药物提取法处理样品，然后测定回收率见表2，结果表明：平均回收率为91.07%.Tab.2 Results of recovery(n=5) Add
/ng.mL-1
Obs
/ng.mL-1
Recovery
, 百拇医药
/%
Mean±s
/%
10
108.73±0.49
87.3±4.0
40
37.01±0.82
92.5±2.1
91.07±3.29
100
49.99±0.03
, http://www.100md.com
93.4±2.6
1.5 数据处理
口服国产和法国地尔硫卓缓释胶囊的血药浓度经北京计算中心编制的缓释制剂药代动力学计算程序CRF1处理，求得药代动力学的主要参数，药时曲线下面积AUC0-48采用梯形法计算，AUC0～∞梯形法计算加上矫正值，Tmax或Cmax采用实测值.
2 结果
2.1 血药浓度
正常人分别口服单剂量国产和法国地尔硫卓缓释胶囊后，经0.5 h可从血浆中测出(7.7+6.3)ng/mL和(9.6+5.3)ng/mL的浓度，给药后3～4 h达血药浓度高峰，不同时间血浆浓度见表3，4，结果见图1，2.
, http://www.100md.com
Fig.1 Plasma concentration-time curve of diltiazem sustained-release capsules
Fig.2 (A)Chromatography of blank plasma
(B)Chromatography of standard diltiazem
(C)Chromatography of the plasma sample of diltiazem
Tab.3 The plasma concentration of the tested diltiazem sustained-release capsules Time/h
, http://www.100md.com
Plasma concentration/ng.mL-1
x±s
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
, 百拇医药
12
0.5
8.2
0.01
12.6
5.2
22.8
9.4
0.01
7.3
12.7
6.8
2.3
, http://www.100md.com
4.9
7.7±6.3
1
22.4
7.9
28.4
30.4
37.4
25.2
8.7
24.2
32.6
20.8
, http://www.100md.com
26.5
39.8
25.3±39.7
2
50.7
50.8
37.4
42.8
98.8
30.5
40.8
56.7
49.7
, 百拇医药
48.6
80.6
50.6
53.2±18.9
3
62.0
70.4
57.4
80.2
87.2
50.2
72.4
65.2
, http://www.100md.com
75.2
83.1
86.5
60.2
70.8±12.0
4
60.3
80.3
38.2
105.3
38.4
34.1
90.8
, 百拇医药
62.8
38.1
88.6
53.4
69.4
63.3±23.9
6
58.3
98.2
46.3
99.6
31.2
23.6
, http://www.100md.com
96.2
59.8
64.1
92.1
22.4
40.8
61.0±29.3
8
62.4
95.7
54.4
102.7
19.6
, 百拇医药
19.5
80.7
65.3
45.8
90.3
30.8
45.4
59.3±28.6
10
55.5
96.2
55.7
80.3
, 百拇医药
22.5
18.8
69.1
59.1
57.3
76.5
26.5
38.2
54.6±24.2
12
45.2
90.3
68.2
, 百拇医药
70.9
30.3
19.2
78.4
48.5
86.1
80.4
25.3
19.8
55.2±26.9
24
20.3
34.4
, http://www.100md.com
32.1
38.2
20.3
8.5
43.2
38.1
35.5
30.8
18.5
8.3
27.3±11.8
36
8.6
, 百拇医药
18.6
18.2
18.7
15.7
2.8
16.5
15.2
20.3
16.2
10.6
4.5
13.8±5.8
Tab.4 The plasma concentration of the control diltiazem sustained-release capsules Time/h
, 百拇医药
Plasma concentration/ng.mL-1
x±s
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
, 百拇医药
12
0.5
7.6
6.8
6.2
0.01
20.8
6.8
10.8
8.3
16.8
8.8
10.2
, 百拇医药
12.8
9.6±5.3
1
25.4
20.9
30.1
18.2
42.3
22.3
36.4
20.9
36.8
30.6
, 百拇医药
20.6
35.1
28.3±7.9
2
40.8
60.4
32.4
35.6
46.2
36.4
76.3
38.4
56.8
, 百拇医药
60.3
42.3
46.8
38.0±14.5
3
63.4
68.2
60.8
70.9
56.4
48.2
80.9
50.6
, http://www.100md.com
60.2
90.4
62.5
80.2
47.4±19.2
4
68.8
82.6
40.5
89.4
50.8
56.2
96.2
, http://www.100md.com
52.1
62.1
86.4
56.4
76.5
68.2±17.8
6
56.1
90.3
50.6
90.5
38.6
44.2
, http://www.100md.com
88.8
64.3
48.2
90.2
46.3
68.2
64.7±20.3
8
60.3
90.9
50.2
76.4
30.2
, 百拇医药
28.1
96.4
56.3
72.1
88.2
50.4
58.6
63.2±22.3
10
56.6
96.2
60.8
82.8
, 百拇医药
42.1
30.6
90.6
42.8
65.3
76.2
30.2
30.3
58.7±23.9
12
50.1
80.4
40.6
, 百拇医药
70.3
25.6
20.6
60.4
45.6
52.8
56.3
28.9
12.3
45.4±20.5
24
26.2
36.5
, http://www.100md.com
23.2
30.8
16.8
12.8
34.6
31.8
32.4
38.4
13.8
10.8
25.7±9.9
36
10.2
, 百拇医药
16.7
12.8
16.6
8.2
5.6
12.8
12.1
22.6
19.2
12.5
6.4
12.9±5.1
2.2 药代动力学参数
, 百拇医药
口服国产和法国缓释胶囊的血药浓度经北京计算中心编制剂的缓释制剂的药代动力学计算程序CRF1处理，求得药代动力学主要参数，见表5.
Tab.5 The pharmacokinetic parameters of the tested and control diltiazem sustained-release capsules Group
Parameter
x±s
Group
Parameter
x±s
Tested
, 百拇医药 Km/L.h-1
8.56±19.12
Control
Km/L.h-1
4.77±9.62
Ke/L.h-1
0.059±0.016
Ke/L.h-1
0.061±0.017
TL/h
, http://www.100md.com
0.199±0.198
TL/h
0.153±0.18
T1/2(Ke)/h
12.24±4.25
T1/2(Ke)/h
12.24±3.99
Tmax/h
4.69±2.10
Tmax/h
4.58±1.37
, http://www.100md.com
Cmax/ng.mL-1
69.01±22.45
Cmax/ng.mL-1
68.86±19.00
AUC/ng.mL-1.h-1
1 562.2±649.2
AUC/ng.mL-1.h-1
1 541.6±535.9
, 百拇医药
F/%
98.59±16.98
2.3 相对生物利用度
国产地尔硫卓缓释胶囊的人体相对生物利用度按下式求算，结果见表6.F/%=(AUC试验品/AUC参比品)×100%.Tab.6 The bioavailability of the tested diltiezem sustained-release capsules No
Tested capsule
Control capsule
F/%
AUC/
, http://www.100md.com
ng.mL-1.h-1
Tmax/h
Cmax/ng.mL-1
AUC/
ng.mL-1.h-1
Tmax/h
Cmax/ng.mL-1
1
, 百拇医药
1 292.75
4.89
64.89
1 433.23
5.15
63.63
90.20
2
2 186.97
6.91
100.52
2 138.71
6.84
, http://www.100md.com
95.01
102.26
3
1 731.71
9.00
56.26
1 401.90
5.44
53.28
12.52
4
2 196.07
5.83
, http://www.100md.com
99.92
1 921.61
5.99
88.04
114.28
5
943.88
2.08
45.69
1 000.23
2.13
49.87
94.36
, http://www.100md.com
6
526.24
2.39
34.94
756.53
3.33
45.94
69.56
7
2 130.67
5.59
91.92
1 997.78
, 百拇医药
4.96
97.78
107.73
8
1 852.84
4.32
67.27
1 491.85
5.52
57.04
124.20
9
2 279.56
, http://www.100md.com
4.62
58.96
2 259.56
3.15
62.59
100.89
10
2 008.07
5.71
95.77
2 156.71
5.11
91.32
, http://www.100md.com
93.11
11
820.90
2.29
51.93
1 001.10
3.66
52.98
82.00
12
777.09
2.71
60.14
, 百拇医药
959.64
3.74
68.80
80.98
x
156.2
4.69
60.01
1 541.6
4.58
68.85
98.59
s
, http://www.100md.com
649.2
2.10
22.45
535.9
1.37
19.00
16.98
2.4 生物等效性
根据国产和法国进口地尔硫卓缓释胶囊的AUC、Tmax、Cmax值进行双单测t检验法〔3〕，表明国产和进口胶囊间上述参数在统计学上无显著性差异，提示2种胶囊具有生物等效性.
3 讨论
, 百拇医药
12例健康志愿者随机交叉口服两种盐酸地尔硫卓缓释胶囊后测得的药时曲线与理论曲线基本契合，从药时曲线看，在体内吸收迅速，吸收后的分布相觉察不出，所以药时曲线在体内显示一房室特征〔2〕.试验品盐酸地尔硫卓缓释胶囊的达峰时间Tmax是(4.69±2.10)h，而参比品的达峰时间为(4.58±1.37)h；Cmax(69.01±22.45)ng/mL与参比品Cmax(68.85±19.00)ng/mL相比均无显著差异(P>0.05)，T1/2(Ke)也无变化；二者其他药代动力学参数相似，说明两者体内过程相似.结果证明，武汉春天药业有限公司提供的试验品(盐酸地尔硫卓缓释胶囊)的人体相对生物利用度为(98.59±16.98)%.在药物制剂人体生物利用度试验指导原则规定的可以被接受的范围内〔1〕.■
参考文献：
[1]中华人民共和国卫生部药政局.新药(西药)临床研究指导原则汇编.药物制剂人体生活利用度指导原则.北京：人民卫生出版社.163～165
[2]徐叔云.临床药理学.北京：人民卫生出版社.13～15
[3]孙瑞元.新药生物统计指导原则(草案).Chinese Journal of CLinical Pharmacology and Therapeutics，1996,1(2):135～137
收稿日期：1999-04-15, http://www.100md.com
单位：代宗顺(同济医科大学临床药理研究所，武汉 430030；); 顾世芬(同济医科大学临床药理研究所，武汉 430030；); 侯淑贤(同济医科大学基础医学院药理教研室，武汉 430030); 邵春丽(同济医科大学基础医学院药理教研室，武汉 430030); 吴力(同济医科大学基础医学院药理教研室，武汉 430030); 艾永循(武汉市职工医学院，武汉 430016)
关键词：地尔硫卓；缓释胶囊；生物利用度；药代动力学；高效液相色谱
沈阳药科大学学报000106 摘 要：12名男性健康志愿受试者，随机交叉一次口服法国进口的盐酸地尔硫卓缓释胶囊(参比品)和国产的盐酸地尔硫卓缓释胶囊(试验品)各180 mg，进行人体生物利用度研究，血药浓度用HPLC法测定.2种盐酸地尔硫卓缓释胶囊，其药时曲线和药代动力学特征十分相似.参比品和试验品从胃肠吸收均有较短的滞后时间.其Cmax分别为(68.85±19.00)ng/mL和(69.01±22.45)ng/mL，Tmax分别为(4.58±1.37)h和(4.69±2.10)h,AUC(0～36)分别为(1541.6±535.9)ng/mL.h和(1 562±649.2)ng/mL.h，试验品盐酸地尔硫卓缓释胶囊的相对生物利用度(98.59±16.98)%，试验品与参比品的AUC(0～36)，经方差分析，2者的吸收程度具有生物等效性.
, 百拇医药
分类号：R94
Relative Bioavailability of Diltiazem Sustained-release Capsules after Administration of the Single Oral Dose to Healthy Volunteers
Dai Zongshun,Gu Shifen,(Institute of Clinical Pharmacology，Tongji Medical Uviversity,Wuhan 430030)
Hou Shuxian,Shao Chunli,Wu Li,Ai Yongxun
Abstract：This article introduces the study on bioavailability of diltiazem between the tested sustained-release capsules(SRC)(made in Wuhan)and control SRC(made in France),which was carried out in 12 healthy volunteers at the oral dose by the cross-over method.A new analytical method was established for determining the plasma diltiazem concentration using HPLC.The results indicated that both maximal plasma concentration(Cmax)of two kinds of SRC were(68.85±19.00)ng/mL and(69.01±22.45)ng/mL,respectively;Tmax of two kinds of SRC were(4.58±1.37)h and(4.69±2.10)h,respectively,and the AUC of two kinds of SRC were(1541.6±535.9)ng/mL.h and(1562.2±649.0)ng/mL.h,respectively.In conclusion,the relative bioavailability of the diltiazem SRC of Wuhan was(98.58±16.98)%.Through the equivalent analysis,the two kinds of SRC were bioequivalence.
, 百拇医药
Key words：diltiazem;sustained-release capsule;bioavailability;
pharmacokinetic;HPLC▲
地尔硫卓(diltiazem)是一种钙通道阻滞剂，临床上主要用于治疗慢性稳定型和变异型心绞痛，中轻度原发性高血压，效果显著，为延长其降压作用，降低不良反应，故研制了缓释胶囊，本文用HPLC法与法国进口药作对照进行相对生物利用度试验.
1 材料与方法
1.1 药品与试剂
试验盐酸地尔硫卓缓释胶囊180 mg/粒，由武汉春天药业有限公司生产，批号：970203；参比盐酸地尔硫卓缓释胶囊180 mg/粒，由法国ethpharm公司提供，批号：96306.所用试剂除乙腈(北京昌化精细化工厂生产，批号：930315)为色谱纯外，其他试剂均为分析纯.
, 百拇医药
1.2 研究对象及给药方法
健康志愿受试者12名，均为男性，年龄20～21岁，平均体重(65±3)kg.经体检健康合格，理解本实验的性质和目的，愿意按规定服药及采血，并签署知情同意书.根据随机化原则确定服药顺序，分别给受试者试验品和参比品各180mg，2次给药间隔1周，均于晨7～8点钟空腹给药，药后2 h按统一食谱进早餐，4h按统一食谱进午餐.实验期间由主治医生在备有必要的抢救药品及设备条件下监护.
1.3 样品采集及处理
1.3.1 样品采集
于服药前(0 h)，服药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24、36 h取静脉血5 mL，离心(3 000r/min,10 min)，取血浆，于-20℃保存备测.
1.3.2 样品处理
, http://www.100md.com
取血浆2 mL，加入0.05 mol/L磷酸二氢钠缓冲液3 mL混匀，再加入叔丁基甲醚6 mL，振荡10 min，2 500 r/min离心10 min，取有机层，加入0.05 mol/L H2SO4 150 μL，涡旋振荡〔2〕1 min，2 500 r/min离心4 min，弃去有机层，进样20 μL.
1.4 血药浓度测定
血药浓度测定采用HPLC法，用外标法测定.
1.4.1 仪器与色谱条件
心电图仪：Cardiofax ECG-6511,日本NIHONKOHDEN公司产品；LC-4A日本岛津色谱仪，C-R3AX数据处理机，SPD-2AS紫外检测器.流动相：乙腈0.05 mol/L,磷酸二氢钠1∶3(含0.56%的0.5 mol/L正丁胺)；固定相：Zorbox-C85 μm不锈钢柱(4.6 mm×250 mm)；流速：1.3 mL/min.检测波长：240 nm；灵敏度0.02 AUFS,地尔硫卓与其他杂质色谱峰分离良好，见图2.
, 百拇医药
1.4.2 标准曲线的制备和最小检测浓度
配置含地尔硫卓10、20、40、80、160和320 ng/mL的不同浓度血浆标准液，按上法处理后测定，结果表明10～320 ng/mL浓度范围内，线性关系良好，r=0.998 3(n=5)，标准曲线方程为A=207.3C+803.4；A为峰面积，C为地尔硫卓的浓度(ng/mL)，按信噪比(S/N)=2的条件下，最小检测浓度为0.5 ng/mL.
1.4.3 精密度与回收率试验
在低、中、高(10、40、100 ng/mL)3个浓度范围内，1天测定3次，计算日内标准偏差隔天测1次，共测3次，计算日间标准偏差，结果为变异系数日内平均2.9%，日间平均4.9%，见表1.
Tab.1 Precision of the method(x±s,n=3) Conc/ng
, http://www.100md.com
.mL-1
Withina aday
x±s ng.mL-1
CV
/%
Between days
x±s ng.mL-1
CV
/%
1
8.8±0.35
, http://www.100md.com
4.00
8.60±0.50
5.8
40
36.3±0.76
2.10
37.6±1.76
4.7
100
91.6±2.38
2.60
94.8±3.89
, http://www.100md.com 4.1
x±s
2.90±0.98
4.87±0.86
取健康人不含药物血浆加入已知量的地尔硫卓后，按血浆中药物提取法处理样品，然后测定回收率见表2，结果表明：平均回收率为91.07%.Tab.2 Results of recovery(n=5) Add
/ng.mL-1
Obs
/ng.mL-1
Recovery
, 百拇医药
/%
Mean±s
/%
10
108.73±0.49
87.3±4.0
40
37.01±0.82
92.5±2.1
91.07±3.29
100
49.99±0.03
, http://www.100md.com
93.4±2.6
1.5 数据处理
口服国产和法国地尔硫卓缓释胶囊的血药浓度经北京计算中心编制的缓释制剂药代动力学计算程序CRF1处理，求得药代动力学的主要参数，药时曲线下面积AUC0-48采用梯形法计算，AUC0～∞梯形法计算加上矫正值，Tmax或Cmax采用实测值.
2 结果
2.1 血药浓度
正常人分别口服单剂量国产和法国地尔硫卓缓释胶囊后，经0.5 h可从血浆中测出(7.7+6.3)ng/mL和(9.6+5.3)ng/mL的浓度，给药后3～4 h达血药浓度高峰，不同时间血浆浓度见表3，4，结果见图1，2.
, http://www.100md.com
Fig.1 Plasma concentration-time curve of diltiazem sustained-release capsules
Fig.2 (A)Chromatography of blank plasma
(B)Chromatography of standard diltiazem
(C)Chromatography of the plasma sample of diltiazem
Tab.3 The plasma concentration of the tested diltiazem sustained-release capsules Time/h
, http://www.100md.com
Plasma concentration/ng.mL-1
x±s
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
, 百拇医药
12
0.5
8.2
0.01
12.6
5.2
22.8
9.4
0.01
7.3
12.7
6.8
2.3
, http://www.100md.com
4.9
7.7±6.3
1
22.4
7.9
28.4
30.4
37.4
25.2
8.7
24.2
32.6
20.8
, http://www.100md.com
26.5
39.8
25.3±39.7
2
50.7
50.8
37.4
42.8
98.8
30.5
40.8
56.7
49.7
, 百拇医药
48.6
80.6
50.6
53.2±18.9
3
62.0
70.4
57.4
80.2
87.2
50.2
72.4
65.2
, http://www.100md.com
75.2
83.1
86.5
60.2
70.8±12.0
4
60.3
80.3
38.2
105.3
38.4
34.1
90.8
, 百拇医药
62.8
38.1
88.6
53.4
69.4
63.3±23.9
6
58.3
98.2
46.3
99.6
31.2
23.6
, http://www.100md.com
96.2
59.8
64.1
92.1
22.4
40.8
61.0±29.3
8
62.4
95.7
54.4
102.7
19.6
, 百拇医药
19.5
80.7
65.3
45.8
90.3
30.8
45.4
59.3±28.6
10
55.5
96.2
55.7
80.3
, 百拇医药
22.5
18.8
69.1
59.1
57.3
76.5
26.5
38.2
54.6±24.2
12
45.2
90.3
68.2
, 百拇医药
70.9
30.3
19.2
78.4
48.5
86.1
80.4
25.3
19.8
55.2±26.9
24
20.3
34.4
, http://www.100md.com
32.1
38.2
20.3
8.5
43.2
38.1
35.5
30.8
18.5
8.3
27.3±11.8
36
8.6
, 百拇医药
18.6
18.2
18.7
15.7
2.8
16.5
15.2
20.3
16.2
10.6
4.5
13.8±5.8
Tab.4 The plasma concentration of the control diltiazem sustained-release capsules Time/h
, 百拇医药
Plasma concentration/ng.mL-1
x±s
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
, 百拇医药
12
0.5
7.6
6.8
6.2
0.01
20.8
6.8
10.8
8.3
16.8
8.8
10.2
, 百拇医药
12.8
9.6±5.3
1
25.4
20.9
30.1
18.2
42.3
22.3
36.4
20.9
36.8
30.6
, 百拇医药
20.6
35.1
28.3±7.9
2
40.8
60.4
32.4
35.6
46.2
36.4
76.3
38.4
56.8
, 百拇医药
60.3
42.3
46.8
38.0±14.5
3
63.4
68.2
60.8
70.9
56.4
48.2
80.9
50.6
, http://www.100md.com
60.2
90.4
62.5
80.2
47.4±19.2
4
68.8
82.6
40.5
89.4
50.8
56.2
96.2
, http://www.100md.com
52.1
62.1
86.4
56.4
76.5
68.2±17.8
6
56.1
90.3
50.6
90.5
38.6
44.2
, http://www.100md.com
88.8
64.3
48.2
90.2
46.3
68.2
64.7±20.3
8
60.3
90.9
50.2
76.4
30.2
, 百拇医药
28.1
96.4
56.3
72.1
88.2
50.4
58.6
63.2±22.3
10
56.6
96.2
60.8
82.8
, 百拇医药
42.1
30.6
90.6
42.8
65.3
76.2
30.2
30.3
58.7±23.9
12
50.1
80.4
40.6
, 百拇医药
70.3
25.6
20.6
60.4
45.6
52.8
56.3
28.9
12.3
45.4±20.5
24
26.2
36.5
, http://www.100md.com
23.2
30.8
16.8
12.8
34.6
31.8
32.4
38.4
13.8
10.8
25.7±9.9
36
10.2
, 百拇医药
16.7
12.8
16.6
8.2
5.6
12.8
12.1
22.6
19.2
12.5
6.4
12.9±5.1
2.2 药代动力学参数
, 百拇医药
口服国产和法国缓释胶囊的血药浓度经北京计算中心编制剂的缓释制剂的药代动力学计算程序CRF1处理，求得药代动力学主要参数，见表5.
Tab.5 The pharmacokinetic parameters of the tested and control diltiazem sustained-release capsules Group
Parameter
x±s
Group
Parameter
x±s
Tested, 百拇医药 Km/L.h-1
8.56±19.12
Control
Km/L.h-1
4.77±9.62
Ke/L.h-1
0.059±0.016
Ke/L.h-1
0.061±0.017
TL/h
, http://www.100md.com
0.199±0.198
TL/h
0.153±0.18
T1/2(Ke)/h
12.24±4.25
T1/2(Ke)/h
12.24±3.99
Tmax/h
4.69±2.10
Tmax/h
4.58±1.37
, http://www.100md.com
Cmax/ng.mL-1
69.01±22.45
Cmax/ng.mL-1
68.86±19.00
AUC/ng.mL-1.h-1
1 562.2±649.2
AUC/ng.mL-1.h-1
1 541.6±535.9
, 百拇医药
F/%
98.59±16.98
2.3 相对生物利用度
国产地尔硫卓缓释胶囊的人体相对生物利用度按下式求算，结果见表6.F/%=(AUC试验品/AUC参比品)×100%.Tab.6 The bioavailability of the tested diltiezem sustained-release capsules No
Tested capsule
Control capsule
F/%
AUC/
, http://www.100md.com
ng.mL-1.h-1
Tmax/h
Cmax/ng.mL-1
AUC/
ng.mL-1.h-1
Tmax/h
Cmax/ng.mL-1
1
, 百拇医药
1 292.75
4.89
64.89
1 433.23
5.15
63.63
90.20
2
2 186.97
6.91
100.52
2 138.71
6.84
, http://www.100md.com
95.01
102.26
3
1 731.71
9.00
56.26
1 401.90
5.44
53.28
12.52
4
2 196.07
5.83
, http://www.100md.com
99.92
1 921.61
5.99
88.04
114.28
5
943.88
2.08
45.69
1 000.23
2.13
49.87
94.36
, http://www.100md.com
6
526.24
2.39
34.94
756.53
3.33
45.94
69.56
7
2 130.67
5.59
91.92
1 997.78
, 百拇医药
4.96
97.78
107.73
8
1 852.84
4.32
67.27
1 491.85
5.52
57.04
124.20
9
2 279.56
, http://www.100md.com
4.62
58.96
2 259.56
3.15
62.59
100.89
10
2 008.07
5.71
95.77
2 156.71
5.11
91.32
, http://www.100md.com
93.11
11
820.90
2.29
51.93
1 001.10
3.66
52.98
82.00
12
777.09
2.71
60.14
, 百拇医药
959.64
3.74
68.80
80.98
x
156.2
4.69
60.01
1 541.6
4.58
68.85
98.59
s
, http://www.100md.com
649.2
2.10
22.45
535.9
1.37
19.00
16.98
2.4 生物等效性
根据国产和法国进口地尔硫卓缓释胶囊的AUC、Tmax、Cmax值进行双单测t检验法〔3〕，表明国产和进口胶囊间上述参数在统计学上无显著性差异，提示2种胶囊具有生物等效性.
3 讨论
, 百拇医药
12例健康志愿者随机交叉口服两种盐酸地尔硫卓缓释胶囊后测得的药时曲线与理论曲线基本契合，从药时曲线看，在体内吸收迅速，吸收后的分布相觉察不出，所以药时曲线在体内显示一房室特征〔2〕.试验品盐酸地尔硫卓缓释胶囊的达峰时间Tmax是(4.69±2.10)h，而参比品的达峰时间为(4.58±1.37)h；Cmax(69.01±22.45)ng/mL与参比品Cmax(68.85±19.00)ng/mL相比均无显著差异(P>0.05)，T1/2(Ke)也无变化；二者其他药代动力学参数相似，说明两者体内过程相似.结果证明，武汉春天药业有限公司提供的试验品(盐酸地尔硫卓缓释胶囊)的人体相对生物利用度为(98.59±16.98)%.在药物制剂人体生物利用度试验指导原则规定的可以被接受的范围内〔1〕.■
参考文献：
[1]中华人民共和国卫生部药政局.新药(西药)临床研究指导原则汇编.药物制剂人体生活利用度指导原则.北京：人民卫生出版社.163～165
[2]徐叔云.临床药理学.北京：人民卫生出版社.13～15
[3]孙瑞元.新药生物统计指导原则(草案).Chinese Journal of CLinical Pharmacology and Therapeutics，1996,1(2):135～137
收稿日期：1999-04-15, http://www.100md.com