黄原胶亲水性骨架片体外释药的影响因素
作者：池志强 毛世瑞 毕悦
单位：池志强(本校1996级硕士研究生，现在上海华联制药有限公司); 毛世瑞(沈阳药科大学药学系，沈阳 110015；); 毕悦(北京双鹤药业集团，北京 100020)
关键词：黄原胶；茶碱；亲水性骨架片；体外释药
沈阳药科大学学报000103 摘 要：以茶碱为模型药物，制备了黄原胶亲水性骨架片，研究了体外释药的影响因素.结果表明，茶碱黄原胶亲水性骨架片的释药速率与骨架片中黄原胶的用量和溶出条件(转速、介质离子强度、pH值)有关，但与制备工艺条件无关.溶出介质中离子对其释药机制有影响.黄原胶能有效控制骨架片中药物释放，是一种优良的亲水性骨架材料.
分类号：R944.4
Factors Influencing in vitro Drug Release of Xanthan Gum as Hydrophilic Matrix
, 百拇医药
Chi Zhiqiang,Mao Shirui,Bi Yue
(Department of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract：Xanthan gum hydrophilic matrix tablets were prepared using theophylline as a model drug.And factors influencing in vitro drug release rate of the matrix tablets were studied.Different parameters were considered:gum concentration,rotation speed,ionic strength,pH and direct compression or wet granulation.The drug release rate was influenced by all the studied parameters with the exception of the method of preparation.And the mechanism of the drug release was also influenced by the ionic strength in the dissolution medium.Suitable controlled release profile could be obtained with xanthan gum.Xanthan gum seems to be an interesting macromolecule for the preparation of hydrophilic matrix tablets.
, 百拇医药
Key words：xanthan gum;theophylline;hydrophilic matrix tablets;in vitro drug release▲
黄原胶(xanthan gum)是采用黄单胞菌属(Xanthomonas campestris)微生物对糖发酵后提炼成的一种生物高分子多聚糖.黄原胶水溶液在低浓度时就具有很高的粘度，其粘度受pH值和温度影响很小.另外，黄原胶与半乳甘露聚糖(如槐豆胶、瓜尔胶)合用时，具有明显的协同增粘作用.在药剂学领域，黄原胶目前主要用于液体和半固体制剂中起增稠、助悬、乳化和稳定作用〔1〕.近年来，国外已有许多学者对黄原胶在缓释固体制剂中的应用进行了积极的研究〔2～7〕，以吲哚美辛和吲哚美辛钠为模型药物的黄原胶亲水性骨架片在人体内药物动力学研究得到令人满意的结果〔5〕.而目前国内对黄原胶在缓释固体制剂中的应用研究不多〔8〕.本文以在水中微溶的茶碱为模型药物，制备了黄原胶亲水性骨架片.通过体外释放实验，研究影响其释药速率的因素和释药机制,为黄原胶在缓释固体制剂中的应用提供依据.
, http://www.100md.com
1 药品与仪器
茶碱(沈阳克达制药厂)；黄原胶(淄博中轩生物制品有限公司)；TDP型单冲压片机(上海第一制药机械厂)；78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)；RCD-3型药物溶出仪(上海黄海药检仪器厂)；WFZ800-D2紫外分光光度计(北京第二光学仪器厂).
2 骨架片制备
按表1所列骨架片各处方，将茶碱与黄原胶、淀粉混匀后，再加入1%硬脂酸镁，混匀，压制成直径9 mm片剂，片剂硬度为(7±1)kg.其中，F1处方另用乙醇湿法制粒后压片，以考察湿法制粒对黄原胶骨架片释药速率的影响.
Tab.1 Formulations for matrix tablets containing theophylline,xanthan
, http://www.100md.com
gum and starch
Formulation
No
Formulation amount/mg
Theophylline
Xanthan gum
Starch
F1
100
20
80
F2
, 百拇医药
100
40
60
F3
100
60
40
3 茶碱黄原胶骨架片释放度测定
3.1 标准曲线的绘制
分别以蒸馏水、人工胃液和人工肠液为介质，配成浓度为4、6、8、10、12、14 μg/mL的茶碱溶液，在波长272 nm处测定吸收度，以浓度对吸收度回归得3种不同介质中标准曲线方程为：在蒸馏水中：C=-0.130 0+18.304 8A(r=0.999 9)；在人工胃液中：C=-0.354 8+20.927 2A(r=0.999 7)；在人工肠液中：C=-0.437 5+19.660 9A(r=0.999 7).
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3.2 释放度测定
将以上制备的骨架片分别按《中华人民共和国药典》(1995年版)二部附录规定的第一法进行试验，溶出介质(蒸馏水、人工胃液或人工肠液)900 mL，转速分别为50、75、100 r/min，温度(37±0.5)℃定时取样，同时补加等量的溶出介质.样品经微孔滤膜过滤，取续滤液经适当稀释后在272 nm处测定吸收度、释放百分率.
4 释放度数据处理
将茶碱黄原胶骨架片在不同条件下得到的释放度数据，分别用以下方程拟合：
零级方程：R%=a1+b1t;一级方程：ln(100-R%)=a2-b2t;Higuchi方程：R%=a3+b3t1/2；
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Peppas方程：R%=b4tn.
方程中R%为累积释放百分率，a1,a2,a3和b1,b2，b3,b4分别是拟合曲线的截距和斜率.Peppas方程中n值可以用于解释亲水性凝胶骨架片的释药机制〔9〕，一般认为：当n<0.45时，药物释放以Fick扩散为主；当0.450.89时，药物释放以骨架溶蚀为主.另外，用t50表示从骨架片中释放50%药物所需时间，可以用它来比较释药快慢.
5 结果与讨论
5.1 黄原胶用量对释放的影响
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在以蒸馏水为释放介质，转速为50 r/min时，茶碱黄原胶骨架片释药数据见表2.骨架片中黄原胶用量对释药速率有明显影响.这是因为随着骨架片中黄原胶用量的增加，水化后形成的凝胶层粘度相应提高.结果，凝胶层溶蚀速率减慢，使药物从凝胶层向介质中扩散速率变慢，释药速率降低,t50增大.释药数据用零级方程拟合很好(r>0.999).而且，以Peppas方程拟合，n值都大于0.89.可见，茶碱黄原胶骨架片释药主要以骨架溶蚀为主.
Tab.2 Effect of xanthan gum concentration on the kinetics of theophylline release from xanthan gum tablets(n=3) Formulation
No
Zero order
, 百拇医药 r
n
t50/min
F1
0.999 8
0.940
375
F2
0.999 5
0.899
488
F3
, http://www.100md.com
0.999 7
0.893
556
5.2 转速对释放的影响
当转速为50 r/min和70 r/min时，茶碱黄原胶骨架片释药速度未见显著差异(见图1).但当转速提高到100 r/min时，由于骨架溶蚀加快，使药物释放略加快.但其零级释药机制不变.
Fig.1 Effect of rotation speeds on the release rate of theophylline from xanthan gum matrix tablets(n=3).F2in distilled water,by the basket method
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◆—50 r/min；■—75 r/min；△—100 r/min
5.3 溶出介质离子强度对释放的影响
据文献报道〔2～4〕，溶出介质中离子强度对黄原胶骨架片中药物释放有明显的影响.而人体胃肠液离子强度(μ)范围是0.010～0.166〔10〕，因Na+与Cl-是胃肠液中主要的离子，故选择μ为0.10，0.20的2种NaCl溶液(即0.1 mol/L，0.2 mol/L NaCl溶液)用于考查溶出介质离子强度对茶碱黄原胶骨架片药物释放的影响.结果见图2，黄原胶骨架片在蒸馏水与NaCl溶液两种溶出介质中药物释放有明显的差异，但在0.1 mol/L和0.2 mol/L NaCl溶出介质中，其释药曲线相似.已经证实，溶出介质离子的存在会提高黄原胶分子玻璃化转变温度〔4〕，降低其水化速度.结果在释放前阶段(约前3 h)溶出介质离子的存在加快药物释放.同时，溶出介质离子的存在会降低黄原胶骨架片的膨胀程度，提高形成的凝胶层的强度.结果，释放后阶段在NaCl溶液中比蒸馏水中药物释放反而更慢.
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Fig.2 Effect of ionic strength of dissolution media on the release rate
of theophylline from xanthan gum matrix tablets(n=3).F1，50 r/min，by the basket method
◆—distilled water;■—0.1 mol.L-1 NaCl；
△—0.2 mol.L-1 NaCl
释药机制研究结果见表3.从表3可以看出，溶出介质中离子的存在会改变黄原胶骨架片的药物释放机制.茶碱黄原胶骨架片药物释放在蒸馏水介质中以骨架溶蚀为主(n=0.939 5)；而在NaCl溶液介质中转变为以非Fick扩散为主(n=0.625 6～0.643 6).
, 百拇医药
Tab.3 Effect of ionic strength of dissolution media on the release behavior of theophylline from xanthan gum matrix tablets(n=3),F1，50 r/min Dissolution media
Correlation coefficient
n
t50/min
Zero order
First order
Higuchi
Distilled water
, http://www.100md.com
0.997
0.984 0
0.986 4
0.939 5
375
0.1 mol*L-1 NaCl
0.993 0
0.999 6
0.998 0
0.643 6
548
0.2 mol*L-1 NaCl
, 百拇医药
0.999 3
0.999 2
0.996 8
0.625 6
562
5.4 溶出介质pH值对释放的影响
溶出介质pH值对黄原胶骨架片的药物释放有明显的影响，如图3所示.这是因为黄原胶是阴离子型生物高分子(pKa=3.1)，在酸性溶出介质中溶解性降低，不易形成凝胶层.结果，在酸性溶出介质中黄原胶骨架片的药物释放比在中性或碱性介质中释放快.黄原胶骨架片这种释药特点与其它阴离子型亲水性高分子(如羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波普)骨架片相似.而非离子型高分子羟丙基甲基纤维素骨架片药物释放速度通常与溶出介质pH值无关.
, 百拇医药
Fig.3 Effect of pH of dissolution media on the release rate of theophylline from xanthan gum matrix tablets(n=3).F1，50 r/min，by the basket method
◆—distilled water;■—0.1 mol.L-1 HCl；
△—pH 6.8 buffer solution
5.5 制备工艺对释放的影响
分别采用湿法制粒和全粉末直接压片按F1处方制备黄原胶亲水骨架片，释放度结果如图4所示，2种不同的制备工艺对药物释放影响不大.原因可能是黄原胶具有较大的水化速度，2种不同的工艺制得的黄原胶茶碱骨架片都能迅速水化形成凝胶保护层.
, http://www.100md.com
综上所述，茶碱黄原胶骨架片体外释药速度与骨架片中黄原胶的用量、溶出条件(转速、溶出介质离子强度、pH值)有关，但与制备工艺条件无关.在以蒸馏水为释放介质时，茶碱黄原胶骨架片中药物以零级方程方式释放.而溶出介质中离子的存在促使骨架片中药物以一级或Higuchi方程方式释放.尽管黄原胶亲水性骨架片体外释药速率受多种因素的影响,但其原料容易获得，且黄原胶用量较低时就能有效地延缓药物释放，适于制备药物含量较大的缓释制剂.同时，应该指出，国产黄原胶的质量有待进一步提高，应尽快达到药用规格，以便在我国制剂领域推广使用这一优良辅料.
Fig.4 Effect of compression technique on the release rate of theophylline from xanthan gum matrix tablets(n=3).F1，in distilled water,50 r/min,by the basket method
, 百拇医药
◆—direct compression;■—wet granulation■
参考文献：
[1]王学艳，赵振宇,寇欣，等.黄原胶的性质及在制剂中的应用.中国药学杂志，1996，31(10)：581～584
[2]Talukdar M M,Plaizier-Vercammen J.Evaluation of xanthan gum as hydrophilic matrix for controlled-release dosage form preparations.Drug Dev Ind Pharm,1993，19(19)：1037～1046
[3]Talukdar M M,Kinget R.Swelling and drug release behaviour of xanthan gum matrix tablets.Int J Pharm,1995，120(1)：63～72
, 百拇医药
[4]Talukdar M M,Michoel A,Rombaut P,et al.Comparative study on xanthan gum and hydropropyl methylcellulose as matrices for controlled-release drug delivery I.Compacton and in vitro drug release behavior.In J Pharm,1996，129(1，2)：233～241
[5]Talukdar M M，Van den Mooter G,Augustijns P,et al.In vivo evaluation of xanthan gum as a potential excipient for oral controlled-release matrix tablet formulation.Int J Pharm,1998，169(1)：105～113
, 百拇医药 [6]Bonferoni M C,Rossi S,Tamayo M,et al.On the employment of λ-carrageenan in a matrix system.I.Sensitivity to dissolution medium and comparison with sodium carboxymethyl cellulose and xanthan gum.J Controlled Release,1993，26(2)：119～127
[7]Waaler P J,Amesen K,Graffner C,et al.Optimization of the amount of xanthan gun and guar gum in a matrix tablet formulation using a central composite design.Acta Pharm Nord,1992，4(4)：291～296
[8]张文玉,张玉生，邓蓉，等.黄原胶作为载体的缓释片剂的研究.中国药科大学学报，1997，28(6)：334～337
, 百拇医药
[9]Ritzer P L,Peppas N A.A simple equation for description of solute release Ⅱ.Fickian and anomalous release from swellable devices.J Controlled Release,1987，5(1)：37～42
[10]Johnson J L,Holinej J,Williams M D.Influence of ionic strength on matrix integrity and drug release from hydropropyl cellulose compacts.Int J Pharm,1993，90(2)：151～159
收稿日期：1999-01-11, 百拇医药
单位：池志强(本校1996级硕士研究生，现在上海华联制药有限公司); 毛世瑞(沈阳药科大学药学系，沈阳 110015；); 毕悦(北京双鹤药业集团，北京 100020)
关键词：黄原胶；茶碱；亲水性骨架片；体外释药
沈阳药科大学学报000103 摘 要：以茶碱为模型药物，制备了黄原胶亲水性骨架片，研究了体外释药的影响因素.结果表明，茶碱黄原胶亲水性骨架片的释药速率与骨架片中黄原胶的用量和溶出条件(转速、介质离子强度、pH值)有关，但与制备工艺条件无关.溶出介质中离子对其释药机制有影响.黄原胶能有效控制骨架片中药物释放，是一种优良的亲水性骨架材料.
分类号：R944.4
Factors Influencing in vitro Drug Release of Xanthan Gum as Hydrophilic Matrix
, 百拇医药
Chi Zhiqiang,Mao Shirui,Bi Yue
(Department of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract：Xanthan gum hydrophilic matrix tablets were prepared using theophylline as a model drug.And factors influencing in vitro drug release rate of the matrix tablets were studied.Different parameters were considered:gum concentration,rotation speed,ionic strength,pH and direct compression or wet granulation.The drug release rate was influenced by all the studied parameters with the exception of the method of preparation.And the mechanism of the drug release was also influenced by the ionic strength in the dissolution medium.Suitable controlled release profile could be obtained with xanthan gum.Xanthan gum seems to be an interesting macromolecule for the preparation of hydrophilic matrix tablets.
, 百拇医药
Key words：xanthan gum;theophylline;hydrophilic matrix tablets;in vitro drug release▲
黄原胶(xanthan gum)是采用黄单胞菌属(Xanthomonas campestris)微生物对糖发酵后提炼成的一种生物高分子多聚糖.黄原胶水溶液在低浓度时就具有很高的粘度，其粘度受pH值和温度影响很小.另外，黄原胶与半乳甘露聚糖(如槐豆胶、瓜尔胶)合用时，具有明显的协同增粘作用.在药剂学领域，黄原胶目前主要用于液体和半固体制剂中起增稠、助悬、乳化和稳定作用〔1〕.近年来，国外已有许多学者对黄原胶在缓释固体制剂中的应用进行了积极的研究〔2～7〕，以吲哚美辛和吲哚美辛钠为模型药物的黄原胶亲水性骨架片在人体内药物动力学研究得到令人满意的结果〔5〕.而目前国内对黄原胶在缓释固体制剂中的应用研究不多〔8〕.本文以在水中微溶的茶碱为模型药物，制备了黄原胶亲水性骨架片.通过体外释放实验，研究影响其释药速率的因素和释药机制,为黄原胶在缓释固体制剂中的应用提供依据.
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1 药品与仪器
茶碱(沈阳克达制药厂)；黄原胶(淄博中轩生物制品有限公司)；TDP型单冲压片机(上海第一制药机械厂)；78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)；RCD-3型药物溶出仪(上海黄海药检仪器厂)；WFZ800-D2紫外分光光度计(北京第二光学仪器厂).
2 骨架片制备
按表1所列骨架片各处方，将茶碱与黄原胶、淀粉混匀后，再加入1%硬脂酸镁，混匀，压制成直径9 mm片剂，片剂硬度为(7±1)kg.其中，F1处方另用乙醇湿法制粒后压片，以考察湿法制粒对黄原胶骨架片释药速率的影响.
Tab.1 Formulations for matrix tablets containing theophylline,xanthan
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gum and starch
Formulation
No
Formulation amount/mg
Theophylline
Xanthan gum
Starch
F1
100
20
80
F2
, 百拇医药
100
40
60
F3
100
60
40
3 茶碱黄原胶骨架片释放度测定
3.1 标准曲线的绘制
分别以蒸馏水、人工胃液和人工肠液为介质，配成浓度为4、6、8、10、12、14 μg/mL的茶碱溶液，在波长272 nm处测定吸收度，以浓度对吸收度回归得3种不同介质中标准曲线方程为：在蒸馏水中：C=-0.130 0+18.304 8A(r=0.999 9)；在人工胃液中：C=-0.354 8+20.927 2A(r=0.999 7)；在人工肠液中：C=-0.437 5+19.660 9A(r=0.999 7).
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3.2 释放度测定
将以上制备的骨架片分别按《中华人民共和国药典》(1995年版)二部附录规定的第一法进行试验，溶出介质(蒸馏水、人工胃液或人工肠液)900 mL，转速分别为50、75、100 r/min，温度(37±0.5)℃定时取样，同时补加等量的溶出介质.样品经微孔滤膜过滤，取续滤液经适当稀释后在272 nm处测定吸收度、释放百分率.
4 释放度数据处理
将茶碱黄原胶骨架片在不同条件下得到的释放度数据，分别用以下方程拟合：
零级方程：R%=a1+b1t;一级方程：ln(100-R%)=a2-b2t;Higuchi方程：R%=a3+b3t1/2；
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Peppas方程：R%=b4tn.
方程中R%为累积释放百分率，a1,a2,a3和b1,b2，b3,b4分别是拟合曲线的截距和斜率.Peppas方程中n值可以用于解释亲水性凝胶骨架片的释药机制〔9〕，一般认为：当n<0.45时，药物释放以Fick扩散为主；当0.45
5 结果与讨论
5.1 黄原胶用量对释放的影响
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在以蒸馏水为释放介质，转速为50 r/min时，茶碱黄原胶骨架片释药数据见表2.骨架片中黄原胶用量对释药速率有明显影响.这是因为随着骨架片中黄原胶用量的增加，水化后形成的凝胶层粘度相应提高.结果，凝胶层溶蚀速率减慢，使药物从凝胶层向介质中扩散速率变慢，释药速率降低,t50增大.释药数据用零级方程拟合很好(r>0.999).而且，以Peppas方程拟合，n值都大于0.89.可见，茶碱黄原胶骨架片释药主要以骨架溶蚀为主.
Tab.2 Effect of xanthan gum concentration on the kinetics of theophylline release from xanthan gum tablets(n=3) Formulation
No
Zero order
, 百拇医药 r
n
t50/min
F1
0.999 8
0.940
375
F2
0.999 5
0.899
488
F3
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0.999 7
0.893
556
5.2 转速对释放的影响
当转速为50 r/min和70 r/min时，茶碱黄原胶骨架片释药速度未见显著差异(见图1).但当转速提高到100 r/min时，由于骨架溶蚀加快，使药物释放略加快.但其零级释药机制不变.
Fig.1 Effect of rotation speeds on the release rate of theophylline from xanthan gum matrix tablets(n=3).F2in distilled water,by the basket method
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◆—50 r/min；■—75 r/min；△—100 r/min
5.3 溶出介质离子强度对释放的影响
据文献报道〔2～4〕，溶出介质中离子强度对黄原胶骨架片中药物释放有明显的影响.而人体胃肠液离子强度(μ)范围是0.010～0.166〔10〕，因Na+与Cl-是胃肠液中主要的离子，故选择μ为0.10，0.20的2种NaCl溶液(即0.1 mol/L，0.2 mol/L NaCl溶液)用于考查溶出介质离子强度对茶碱黄原胶骨架片药物释放的影响.结果见图2，黄原胶骨架片在蒸馏水与NaCl溶液两种溶出介质中药物释放有明显的差异，但在0.1 mol/L和0.2 mol/L NaCl溶出介质中，其释药曲线相似.已经证实，溶出介质离子的存在会提高黄原胶分子玻璃化转变温度〔4〕，降低其水化速度.结果在释放前阶段(约前3 h)溶出介质离子的存在加快药物释放.同时，溶出介质离子的存在会降低黄原胶骨架片的膨胀程度，提高形成的凝胶层的强度.结果，释放后阶段在NaCl溶液中比蒸馏水中药物释放反而更慢.
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Fig.2 Effect of ionic strength of dissolution media on the release rate
of theophylline from xanthan gum matrix tablets(n=3).F1，50 r/min，by the basket method
◆—distilled water;■—0.1 mol.L-1 NaCl；
△—0.2 mol.L-1 NaCl
释药机制研究结果见表3.从表3可以看出，溶出介质中离子的存在会改变黄原胶骨架片的药物释放机制.茶碱黄原胶骨架片药物释放在蒸馏水介质中以骨架溶蚀为主(n=0.939 5)；而在NaCl溶液介质中转变为以非Fick扩散为主(n=0.625 6～0.643 6).
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Tab.3 Effect of ionic strength of dissolution media on the release behavior of theophylline from xanthan gum matrix tablets(n=3),F1，50 r/min Dissolution media
Correlation coefficient
n
t50/min
Zero order
First order
Higuchi
Distilled water
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0.997
0.984 0
0.986 4
0.939 5
375
0.1 mol*L-1 NaCl
0.993 0
0.999 6
0.998 0
0.643 6
548
0.2 mol*L-1 NaCl
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0.999 3
0.999 2
0.996 8
0.625 6
562
5.4 溶出介质pH值对释放的影响
溶出介质pH值对黄原胶骨架片的药物释放有明显的影响，如图3所示.这是因为黄原胶是阴离子型生物高分子(pKa=3.1)，在酸性溶出介质中溶解性降低，不易形成凝胶层.结果，在酸性溶出介质中黄原胶骨架片的药物释放比在中性或碱性介质中释放快.黄原胶骨架片这种释药特点与其它阴离子型亲水性高分子(如羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波普)骨架片相似.而非离子型高分子羟丙基甲基纤维素骨架片药物释放速度通常与溶出介质pH值无关.
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Fig.3 Effect of pH of dissolution media on the release rate of theophylline from xanthan gum matrix tablets(n=3).F1，50 r/min，by the basket method
◆—distilled water;■—0.1 mol.L-1 HCl；
△—pH 6.8 buffer solution
5.5 制备工艺对释放的影响
分别采用湿法制粒和全粉末直接压片按F1处方制备黄原胶亲水骨架片，释放度结果如图4所示，2种不同的制备工艺对药物释放影响不大.原因可能是黄原胶具有较大的水化速度，2种不同的工艺制得的黄原胶茶碱骨架片都能迅速水化形成凝胶保护层.
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综上所述，茶碱黄原胶骨架片体外释药速度与骨架片中黄原胶的用量、溶出条件(转速、溶出介质离子强度、pH值)有关，但与制备工艺条件无关.在以蒸馏水为释放介质时，茶碱黄原胶骨架片中药物以零级方程方式释放.而溶出介质中离子的存在促使骨架片中药物以一级或Higuchi方程方式释放.尽管黄原胶亲水性骨架片体外释药速率受多种因素的影响,但其原料容易获得，且黄原胶用量较低时就能有效地延缓药物释放，适于制备药物含量较大的缓释制剂.同时，应该指出，国产黄原胶的质量有待进一步提高，应尽快达到药用规格，以便在我国制剂领域推广使用这一优良辅料.
Fig.4 Effect of compression technique on the release rate of theophylline from xanthan gum matrix tablets(n=3).F1，in distilled water,50 r/min,by the basket method
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◆—direct compression;■—wet granulation■
参考文献：
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收稿日期：1999-01-11, 百拇医药