人谷胱甘肽S-转移酶P1基因及其人群多态性
作者：马晴雯 沈建华
单位：中国科学院上海昆虫所中德毒理学实验室，200025
关键词：
卫生毒理学杂志000119 人类细胞质谷胱甘肽S-转移酶(hGSTs)超基因家族主要包括4个家族：A、M、T、P(按旧命名系统分别为α、μ、θ、π)[1]，其中GSTM1以及GSTT1的人群多态性以及与疾病易感性关系的研究开展较早，也有了一定的积累[2～4]。GSTP1的人群多态性问题则是近年来才引起医学界的注意。hGSTP1是hGSTs家族中酸性同工酶P1(有些文献中命名为GSTπ)的编码基因。1989年Board等人分离了人类GSTP1基因的cDNA克隆，将其定位于染色体的11q13，并首次报道了GSTP1基因的外显子5(ICe105→Val)和外显子6(Ala114→Val)存在多态性[5]，并在12q13-14区段发现一个可能是由于部分反转录再插入形成的相关假基因。由于hGSTP1与一些人类环境致癌剂的体内代谢反应有关，其过表达与肿瘤药物耐受性密切相关，基因多态性不同形式与各种癌症易感性之间的关系也越来越多地受到关注。现将有关hGSTP1基因及其人群多态性研究现状介绍如下。
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1 GSTP1基因的结构
Cowell等人从Cosmid文库中分离了人的GSTP1基因[6]。该基因全长约3 kb，包括6个内含子和7个外显子，外显子1很短，仅33 bp，其3’端终止在肽链翻译起始的甲硫氨酸密码子内。基因5’上游-100到+300的区段内G+C含量高达72%，其中GpC达到9.2%，这样的比例比通常哺乳动物基因组总的情况高得多。此种富含G+C和CpG区段构成一典型的HTF(HpaⅡ tiny fragment)岛，这一组成型的CpG双核苷酸超甲基化区域，与许多基因，尤其是“持家”基因(housekeeping gene)的功能有关。TATA盒位于转录起始点前-28至-24。两个序列为GGGCGG的GC盒分别位于-43至-38以及-53至-48区段，这种结构花色(motif)在许多基因启动子相应区域也存在，其序列与转录因子SP1的结合位点5’(G/T)GGGCGGG(G/A)(G/A)(C/T)-3’基本一致。更为重要的是在GC盒上游的-59到-66位点有一TGACTCAG序列，此序列与公认的多种基因启动子内对佛波酯，如12-O-tetradeconoylphorbol 13-acetate(TPA)的反应序列相应，该结构花色亦称为TPA反应元件(TPA responsive element,TRE)。c-Ha-ras和TPA均可通过与TRE序列十分接近的增强子元件而活化多形瘤病毒的增强子。Ras通过基因的TREs起作用可能与肿瘤特异的GSTP1基因表达有关，因为在多种肿瘤细胞内均发现ras基因的扩增和活化。
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2 GSTP1基因表达的调节
Moffat等[7]和Xia等[8]对GSTP1基因表达的调节进行了较多的研究。Jun和Fos蛋白、转录因子SP1、GSTP1转录阻遏物、视黄酸(RA)、胰岛素等均可参与GSTP1基因转录的调节。其中，Jun和Fos蛋白与GSTP1启动子结合的细胞特异差异可能在多药耐受的乳房癌中起到调节GSTP1基因转录活动的重要作用。GSTP1转录阻遏物与GSTP1基因启动子阻遏物结合位点(-97到-90)的结合也有细胞和启动子特异性。另外，Moffat等的研究表明转录因子SP1在GSTP1基础转录水平的调控方面起中心作用，因GSTP1基因内SP1的识别结构花色(-57到-49，两个GC盒中较远端的一个)的破坏明显地降低了所研究的3个细胞系(MCF7，VCREMS和EJ)中GSTP1启动子的活动，而且在不同的细胞系中还可通过转录后水平调节来影响GSTP1的表达，其机制主要是通过mRNA的稳定性差异来实现的。Xia等的研究表明RA通过视黄酸受体对GSTP1表达的抑制是由GSTP1基因的-59到-65核苷酸区域(即TRE)介导的。胰岛素对GSTP1基因表达的促进是通过位于第一内含子+48到+55的核苷酸片段来实现的。GSTP1基因的表达还受细胞的氧化还原状态的调节，H2O2对GSTP1基因表达的诱导是由反式作用因子NF-κB介导的。
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人类肿瘤中GSTP1基因启动子由于CpG岛的甲基化而失去转录活性。研究表明，在前列腺癌细胞中GSTP1基因附近的调节序列普遍被甲基化[9]。另外，GSTP1基因的超甲基化在乳房癌和肾癌中最常见，可能与这两种癌症的发生有关。在乳房癌细胞系中，GSTP1基因启动子甲基化水平的不同影响了表达雌激素受体(ER+)和不表达雌激素受体(ER-)的乳房癌细胞中的GSTP1基因的表达水平。
3 GSTP1酶蛋白质(GSTP1-1)
GSTP1基因编码的酶可催化一系列底物亲电子中心与还原型谷胱甘肽(GSH)轭合，从而在外源化学物的代谢过程中起重要作用(见图1)。它在肺，肾，前列腺及胎盘等多种组织中表达，但在肝中不表达或表达水平很低[6]。GSTP1酶含有210个氨基酸，其105位和114位氨基酸具有多态性。位于GSTP1酶疏水底物结合位点(H-site)的8个氨基酸除第105位外，其它7个氨基酸均相当保守[10]。此区段对于蛋白质的生物学功能十分重要，105位点氨基酸的替代定将影响酶的催化活性。研究表明第105位氨基酸体积大小和疏水性的改变影响酶的热稳定性，GSTP1酶-Val105的热稳定性比GSTP1酶-11e105的低2～3倍，这可能部分解释了GSTP1酶-Val105纯合子状态和较高肿瘤易感性之间的关系。第114位氨基酸位于酶与疏水底物结合位点之外，GSTP1酶-Val114的酶活力较GSTP1酶-Ala114并无明显下降[11]。
, 百拇医药
图1 GSTs在机体解毒代谢过程中的作用
4 GSTP1酶与肿瘤的药物耐受性
GSTP1酶在肿瘤细胞中的表达水平较正常组织中高，可能与肿瘤细胞对抗癌药耐受性的获得有关[10]。GSTP1酶活力水平在膀胱癌变移细胞癌(Transitional cell cancer,TCC)组织样品中较正常增高4.6倍，CSTM1酶则增高2.8倍，两者的过表达使肿瘤对治疗药物有较强的解毒能力，从而表现出药物耐受性[12]。肺癌患者中GSTP1酶的含量也比正常高。
5 GSTP1多态性在不同种族群体中的分布
GSTP1的两个多态性位点基因频率在不同种族群体间呈多态性[11，13]。Harris等对土著澳大利亚人，欧裔澳大利亚人，印度人以及中国人中GSTP1的两个多态性位点的分布研究表明，这两个位点在土著澳大利亚人和中国人中的分布频率较接近，而欧裔澳大利亚人和印度人之间也较接近，但两大组之间有显著差异。另外，Val114多态性形态的频率在所研究的所有群体中均小于10%，尤其是在土著澳大利亚人中Val114等位体频率为0。研究未发现这几个种族群体中有105/11e105以及Ala114/Val114亚型的存在，因密码子105和114在GSTP1基因中仅相距1kb，故在两个位点间可能存在连锁不平衡(linkage disequilibrium)，两个等位变异体在几个不同的种族群体中的分布频率表明它们在人类群体中已存在相当长的时间。Watson等对美国白人，美国黑人以及我国台湾省居民GSTP1基因外显子5和外显子6的多态性的研究也表明不同种族间不同基因型的分布频率存在显著差异：Val105等位体在美国黑人中普遍存在(42%)，而在我国台湾省居民中很少(18%)，美国白人居中(33%)。美国白人和黑人中Ala114→Val多态性频率分别为9%和5%，较之105→Val低。Val105等位体在美国黑人中较之白人中常见，Val114的情况则正好相反。
, 百拇医药
6 GSTP1多态性与癌易感性
目前对GSTP1多态性与各种癌的易感性的研究报道结果很不一致。有的报道认为GSTP1多态性与肺癌及结肠癌易感性无关[13，14]，但更多的报道认为不同的GSTP1多态性形态与不同的癌种易感性关系表现不同趋势。如在乳房癌病人组中GSTP1-Val105的基因型频率升高[15]，而在食管癌病人组中则是GSTP1-105的基因型频率升高[16]。对GSTP1第114位密码子的多态性与癌易感性之间的关系报道目前还较少。
有些研究者认为GSTP1多态性(及GSTM1、GSTM3的多态性)在肿瘤发生过程中可能通过影响染色体的脆性而导致肿瘤抑制基因失活或使原癌基因活化。如在乳房癌患者中GSTP1基因型为GSTP1-Val105者，其17号染色体的TP53基因杂合性缺失(Loss of heterozygous,LOH)的频率较之非GSTP1-Val105基因型者高。
, 百拇医药
由于GSTP1基因遗传多态性研究开展较GSTT1和GSTM1晚，有关其多态性与癌易感性关系的研究相对还不多，加之有些研究中样本较小，故其与癌易感性的关系还有待于进行更多、更深入的研究。
总之，hGSTP1不仅在一些外源化学物导致的癌症的发生、发展过程中起作用，它也与肿瘤治疗过程中药物耐受性获得有关，其基因多态性形态在不同种族群体中分布频率差别可能构成人群间对某些癌种易感性差异的遗传基础，故对hGSTP1的人群多态性及其毒理学意义进行更深入研究将有助于对目前预防医学和职业医学领域一些重要问题的更深刻理解，并将推动上述问题的逐步解决。
参考文献
[1] 沈建华，林国芳，谭靖伟.谷胱甘肽S-转移酶基因型多态性问题.卫生毒理学杂志，1996，10：159～160
[2] Shen JH,Lin GF.Yuan W X,et al.Glutahione S-transferase T1 and M1 genotype polymorphisms in the normal population of Shanghai.Arch.Toxicol.1998,72:456-458.
, 百拇医药
[3] Shen JH,Lin GF,Yuan WX,et al.Combined deficiency of GSTT1 and GSTM1 alleles in normal population in Shanghai.Toxicol Lett,1998,95(suppl.1),94.
[4] 邹丽莉，林国芳，袁五星，等.上海地区白血病人GSTT1及GSTM1基因型分析初报.上海预防医学，1998，10，506.
[5] Board PG,Weber GC,Coggan M.Isolation of a cDNA clone and localization of the human glutathioc s-transferase 3 genes to chromosome bands 11q13 and 12q13-14.Ann Hum Genet,1989,53:205-213.
, 百拇医药
[6] Gowell IG,Dixon KH,Pemble SE,et al.The structure of the human glutathione S-transferase gene.Biochem J,1988,255:79-83.
[7] Moffat GJ,McLaren AW,Wolf CR.Sp1-mediated transcriptional activation of the human Pi class glutathione S-transferase promoter.J Biol Chem,1996,271:1054-1060.
[8] Xia C,Hu J,Ketterer B,et al.The organization of the human GSTP1-1 gene promoter and its response to retinoic acid and cellular redox status.Biochem J,1996,313(Pt 1):155-161.
, 百拇医药
[9] Esteller M,Corn PG,Urena JM,et al.Inactivatione of glutathione S-transferase gene by promoter hypermethylation in human neoplasia.Cancer Res,1998,58:4515-4518.
[10] Henderson CJ,McLaren AW,Moffat GJ,et al.Pi-class glutathione S-transferase:regulation and function.Chem Biol Interact,1998,111-112:69-82.
[11] Wat son MA,Stewart RK,Smith GB,et al.Human glutathione S-transferase P1polymorphisms:relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution.Carcinogenesis,1998,19:275-280.
, 百拇医药
[12] Berendsen CL,Peter WH,Scheffer PG,et al.Glutathione S-transferase activity and subunit composition in transitional cell cancer and mucosa of the human bladder.Urology,1997,49:644-651.
[13] Harris MJ,Coggan M,Langton L,et al.Polymorphism of the Pi class glutathione S-transferase in normal populations and cancer patients.Pharmacogenetics,1998,8:27-31.
[14] Saarikoski ST,Voho A,Reinikainen M,et al.Combined effect of polymorphic GST genes on individual susceptibility to lung cancer.Int J Cancer,1998,77:516-521.
, 百拇医药
[15] Helzlsouer KJ,Selmin O,Huang HY,et al.Association between glutathione S-transferase M1,P1,and T1 genetic polymorphisms and development of breast cancer.J Natl Cancer Inst,1998,90:512-518.
[16] Morita S,Yano M,Tsujinaka T,et al.Association between genetic polymorphisms of glutathione s-transferase P1 and N-acetyltransferase 2 and susceptibility to squamous-cell carcinoma of the esophagus.Int J Cancer,1998,79:517-520.
(收稿日期：1999-01-11)
, 百拇医药
单位：中国科学院上海昆虫所中德毒理学实验室，200025
关键词：
卫生毒理学杂志000119 人类细胞质谷胱甘肽S-转移酶(hGSTs)超基因家族主要包括4个家族：A、M、T、P(按旧命名系统分别为α、μ、θ、π)[1]，其中GSTM1以及GSTT1的人群多态性以及与疾病易感性关系的研究开展较早，也有了一定的积累[2～4]。GSTP1的人群多态性问题则是近年来才引起医学界的注意。hGSTP1是hGSTs家族中酸性同工酶P1(有些文献中命名为GSTπ)的编码基因。1989年Board等人分离了人类GSTP1基因的cDNA克隆，将其定位于染色体的11q13，并首次报道了GSTP1基因的外显子5(ICe105→Val)和外显子6(Ala114→Val)存在多态性[5]，并在12q13-14区段发现一个可能是由于部分反转录再插入形成的相关假基因。由于hGSTP1与一些人类环境致癌剂的体内代谢反应有关，其过表达与肿瘤药物耐受性密切相关，基因多态性不同形式与各种癌症易感性之间的关系也越来越多地受到关注。现将有关hGSTP1基因及其人群多态性研究现状介绍如下。
, http://www.100md.com
1 GSTP1基因的结构
Cowell等人从Cosmid文库中分离了人的GSTP1基因[6]。该基因全长约3 kb，包括6个内含子和7个外显子，外显子1很短，仅33 bp，其3’端终止在肽链翻译起始的甲硫氨酸密码子内。基因5’上游-100到+300的区段内G+C含量高达72%，其中GpC达到9.2%，这样的比例比通常哺乳动物基因组总的情况高得多。此种富含G+C和CpG区段构成一典型的HTF(HpaⅡ tiny fragment)岛，这一组成型的CpG双核苷酸超甲基化区域，与许多基因，尤其是“持家”基因(housekeeping gene)的功能有关。TATA盒位于转录起始点前-28至-24。两个序列为GGGCGG的GC盒分别位于-43至-38以及-53至-48区段，这种结构花色(motif)在许多基因启动子相应区域也存在，其序列与转录因子SP1的结合位点5’(G/T)GGGCGGG(G/A)(G/A)(C/T)-3’基本一致。更为重要的是在GC盒上游的-59到-66位点有一TGACTCAG序列，此序列与公认的多种基因启动子内对佛波酯，如12-O-tetradeconoylphorbol 13-acetate(TPA)的反应序列相应，该结构花色亦称为TPA反应元件(TPA responsive element,TRE)。c-Ha-ras和TPA均可通过与TRE序列十分接近的增强子元件而活化多形瘤病毒的增强子。Ras通过基因的TREs起作用可能与肿瘤特异的GSTP1基因表达有关，因为在多种肿瘤细胞内均发现ras基因的扩增和活化。
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2 GSTP1基因表达的调节
Moffat等[7]和Xia等[8]对GSTP1基因表达的调节进行了较多的研究。Jun和Fos蛋白、转录因子SP1、GSTP1转录阻遏物、视黄酸(RA)、胰岛素等均可参与GSTP1基因转录的调节。其中，Jun和Fos蛋白与GSTP1启动子结合的细胞特异差异可能在多药耐受的乳房癌中起到调节GSTP1基因转录活动的重要作用。GSTP1转录阻遏物与GSTP1基因启动子阻遏物结合位点(-97到-90)的结合也有细胞和启动子特异性。另外，Moffat等的研究表明转录因子SP1在GSTP1基础转录水平的调控方面起中心作用，因GSTP1基因内SP1的识别结构花色(-57到-49，两个GC盒中较远端的一个)的破坏明显地降低了所研究的3个细胞系(MCF7，VCREMS和EJ)中GSTP1启动子的活动，而且在不同的细胞系中还可通过转录后水平调节来影响GSTP1的表达，其机制主要是通过mRNA的稳定性差异来实现的。Xia等的研究表明RA通过视黄酸受体对GSTP1表达的抑制是由GSTP1基因的-59到-65核苷酸区域(即TRE)介导的。胰岛素对GSTP1基因表达的促进是通过位于第一内含子+48到+55的核苷酸片段来实现的。GSTP1基因的表达还受细胞的氧化还原状态的调节，H2O2对GSTP1基因表达的诱导是由反式作用因子NF-κB介导的。
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人类肿瘤中GSTP1基因启动子由于CpG岛的甲基化而失去转录活性。研究表明，在前列腺癌细胞中GSTP1基因附近的调节序列普遍被甲基化[9]。另外，GSTP1基因的超甲基化在乳房癌和肾癌中最常见，可能与这两种癌症的发生有关。在乳房癌细胞系中，GSTP1基因启动子甲基化水平的不同影响了表达雌激素受体(ER+)和不表达雌激素受体(ER-)的乳房癌细胞中的GSTP1基因的表达水平。
3 GSTP1酶蛋白质(GSTP1-1)
GSTP1基因编码的酶可催化一系列底物亲电子中心与还原型谷胱甘肽(GSH)轭合，从而在外源化学物的代谢过程中起重要作用(见图1)。它在肺，肾，前列腺及胎盘等多种组织中表达，但在肝中不表达或表达水平很低[6]。GSTP1酶含有210个氨基酸，其105位和114位氨基酸具有多态性。位于GSTP1酶疏水底物结合位点(H-site)的8个氨基酸除第105位外，其它7个氨基酸均相当保守[10]。此区段对于蛋白质的生物学功能十分重要，105位点氨基酸的替代定将影响酶的催化活性。研究表明第105位氨基酸体积大小和疏水性的改变影响酶的热稳定性，GSTP1酶-Val105的热稳定性比GSTP1酶-11e105的低2～3倍，这可能部分解释了GSTP1酶-Val105纯合子状态和较高肿瘤易感性之间的关系。第114位氨基酸位于酶与疏水底物结合位点之外，GSTP1酶-Val114的酶活力较GSTP1酶-Ala114并无明显下降[11]。
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图1 GSTs在机体解毒代谢过程中的作用
4 GSTP1酶与肿瘤的药物耐受性
GSTP1酶在肿瘤细胞中的表达水平较正常组织中高，可能与肿瘤细胞对抗癌药耐受性的获得有关[10]。GSTP1酶活力水平在膀胱癌变移细胞癌(Transitional cell cancer,TCC)组织样品中较正常增高4.6倍，CSTM1酶则增高2.8倍，两者的过表达使肿瘤对治疗药物有较强的解毒能力，从而表现出药物耐受性[12]。肺癌患者中GSTP1酶的含量也比正常高。
5 GSTP1多态性在不同种族群体中的分布
GSTP1的两个多态性位点基因频率在不同种族群体间呈多态性[11，13]。Harris等对土著澳大利亚人，欧裔澳大利亚人，印度人以及中国人中GSTP1的两个多态性位点的分布研究表明，这两个位点在土著澳大利亚人和中国人中的分布频率较接近，而欧裔澳大利亚人和印度人之间也较接近，但两大组之间有显著差异。另外，Val114多态性形态的频率在所研究的所有群体中均小于10%，尤其是在土著澳大利亚人中Val114等位体频率为0。研究未发现这几个种族群体中有105/11e105以及Ala114/Val114亚型的存在，因密码子105和114在GSTP1基因中仅相距1kb，故在两个位点间可能存在连锁不平衡(linkage disequilibrium)，两个等位变异体在几个不同的种族群体中的分布频率表明它们在人类群体中已存在相当长的时间。Watson等对美国白人，美国黑人以及我国台湾省居民GSTP1基因外显子5和外显子6的多态性的研究也表明不同种族间不同基因型的分布频率存在显著差异：Val105等位体在美国黑人中普遍存在(42%)，而在我国台湾省居民中很少(18%)，美国白人居中(33%)。美国白人和黑人中Ala114→Val多态性频率分别为9%和5%，较之105→Val低。Val105等位体在美国黑人中较之白人中常见，Val114的情况则正好相反。
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6 GSTP1多态性与癌易感性
目前对GSTP1多态性与各种癌的易感性的研究报道结果很不一致。有的报道认为GSTP1多态性与肺癌及结肠癌易感性无关[13，14]，但更多的报道认为不同的GSTP1多态性形态与不同的癌种易感性关系表现不同趋势。如在乳房癌病人组中GSTP1-Val105的基因型频率升高[15]，而在食管癌病人组中则是GSTP1-105的基因型频率升高[16]。对GSTP1第114位密码子的多态性与癌易感性之间的关系报道目前还较少。
有些研究者认为GSTP1多态性(及GSTM1、GSTM3的多态性)在肿瘤发生过程中可能通过影响染色体的脆性而导致肿瘤抑制基因失活或使原癌基因活化。如在乳房癌患者中GSTP1基因型为GSTP1-Val105者，其17号染色体的TP53基因杂合性缺失(Loss of heterozygous,LOH)的频率较之非GSTP1-Val105基因型者高。
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由于GSTP1基因遗传多态性研究开展较GSTT1和GSTM1晚，有关其多态性与癌易感性关系的研究相对还不多，加之有些研究中样本较小，故其与癌易感性的关系还有待于进行更多、更深入的研究。
总之，hGSTP1不仅在一些外源化学物导致的癌症的发生、发展过程中起作用，它也与肿瘤治疗过程中药物耐受性获得有关，其基因多态性形态在不同种族群体中分布频率差别可能构成人群间对某些癌种易感性差异的遗传基础，故对hGSTP1的人群多态性及其毒理学意义进行更深入研究将有助于对目前预防医学和职业医学领域一些重要问题的更深刻理解，并将推动上述问题的逐步解决。
参考文献
[1] 沈建华，林国芳，谭靖伟.谷胱甘肽S-转移酶基因型多态性问题.卫生毒理学杂志，1996，10：159～160
[2] Shen JH,Lin GF.Yuan W X,et al.Glutahione S-transferase T1 and M1 genotype polymorphisms in the normal population of Shanghai.Arch.Toxicol.1998,72:456-458.
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[8] Xia C,Hu J,Ketterer B,et al.The organization of the human GSTP1-1 gene promoter and its response to retinoic acid and cellular redox status.Biochem J,1996,313(Pt 1):155-161.
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[13] Harris MJ,Coggan M,Langton L,et al.Polymorphism of the Pi class glutathione S-transferase in normal populations and cancer patients.Pharmacogenetics,1998,8:27-31.
[14] Saarikoski ST,Voho A,Reinikainen M,et al.Combined effect of polymorphic GST genes on individual susceptibility to lung cancer.Int J Cancer,1998,77:516-521.
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[16] Morita S,Yano M,Tsujinaka T,et al.Association between genetic polymorphisms of glutathione s-transferase P1 and N-acetyltransferase 2 and susceptibility to squamous-cell carcinoma of the esophagus.Int J Cancer,1998,79:517-520.
(收稿日期：1999-01-11)
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