氯苯化合物对虹鳟鱼毒性的量子化学研究
作者：罗一帆 许旋 郭振飞 梁婷韵
单位：许旋 郭振飞(华南农业大学生物系)；罗一帆 梁婷韵(中山医科大学天然药物化学研究室，广州 510089)
关键词：
卫生毒理学杂志000118 氯苯类化合物是化工生产中的重要原料，是一类在环境中广泛分布的有机物，对水生物产生一定的毒性。该类化合物对水生物的毒性构效关系的研究对保护水环境有着重要意义，因此引起了科学界的重视。Kaiser等[1]曾测定了氯苯化合物对虹鳟鱼的半致死量。目前的观点认为：氯苯化合物属非反应性有机物[2，3]，其毒性主要与反应物到达靶位的途径有关，因此对水生物的毒性主要与化合物的辛醇-水分配系数有关。由于化合物的电子结构决定了物质的性质，为了进一步探讨氯苯化合物对虹鳟鱼毒性的构效关系，应用CNDO/2量子化学方法计算了10个氯苯化合物的电子结构，结合回归分析探讨辛醇-水分配系数logP与虹鳟鱼毒性的关系、电子结构与logP的关系以及电子结构与毒性的关系。
, 百拇医药
1 量化计算
氯苯化合物是平面分子构型，苯环上的H原子可以被1～5个氯原子所取代。我们采用Pople的标准几何参数[4]，应用半经验的CNDO/2量子化学方法对10个氯苯化合物的电子结构进行计算。从计算结果中提取了关于分子整体信息的4个量化指数：HOMO轨道能Ehomo/LUMO轨道能Elomo、LUMO和HOMO的能量之差DELH，以及分子的偶极距DIPO；选取了关于苯环性质的2个量化指数：苯环上各个碳原子的净电荷之和∑QR和苯环上Л电荷的增量ΔQЛR(即苯环上的碳原子的Л电荷之和减去6)；各个碳原子的净电荷Q1-Q6以及各碳原子的Л电荷P1-P6(图1)。毒性参数为氯苯化合物对虹鳟鱼的半致死量的对数值(IPLD50)，取自文献[1]，毒性参数值及部分量化指数值见表1。
2 结果与讨论
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2.1 氯取代基与毒性的关系 从表1的氯取代基的影响可知，氯原子的个数增多，毒性有增大的趋势(如10>9>7>5>2>1)，化合物的毒性大体上是随着氯原子的个数增多而增加的。但是，当氯原子的个数相同时，其毒性为：邻位>间位>对位(3>4>5)；连位>间位(6>7，8>9)；此外，分子的对称性越高，毒性越小，对称性较高的分子(如1，5)的毒性都较小。因此氯取代基在取代位置上对毒性的影响表现出较好的规律性。
2.2 logP与毒性的关系 logP取辛醇-水分配系数的对数，简称辛醇-水分配系数，目前普遍认为[2，]：氯苯化合物属非反应性有机物，对生物的毒性主要与有机物在生物体内的运转过程有关，而辛醇-水分配系数反映了有机物的运转过程，因此氯苯化合物的毒性与辛醇-水分配系数logP有关[1]。我们用回归方法对logP与化合物对虹鳟鱼毒性参数进行回归，得到方程(1)，表明logP与毒性参数存在一定的关系：logP越大，毒性越大，但相关系数较小，只有0.854。
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IPLD50=-1.715+0.202logP,n=10,r=0.854,s=0.106,F=21.5,P=0.0017 (1)
表1 氯苯化合物的毒性参数及部分量化指数 序号
取代基
logP
虹鳟鱼
IPLD50
量化指数
DELH
ΔQπR
∑QR
, 百拇医药
Q5
Ehomo
DIPO
1
H
2.14
-1.40
17.820
0.000
0.030
0.005
-13.852
0.000
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2
Cl
2.86
-0.98
16.320
0.028
0.131
0.018
-12.793
2.591
3
1，2-Cl2
3.55
, 百拇医药
-0.87
15.773
0.052
0.220
0.010
-12.591
4.289
4
1，3-Cl2
3.60
-1.00
15.928
, 百拇医药 0.056
0.223
0.029
-12.781
2.512
5
1，4-Cl2
3.62
-1.01
15.484
0.054
0.226
-0.006
, 百拇医药
-12.373
0.000
6
1，2，3-Cl3
4.11
-0.95
15.284
0.081
0.305
-0.016
-12.801
4.771
, http://www.100md.com
7
1，2，4-Cl3
3.93
-0.99
15.256
0.081
0.310
-0.015
-12.439
2.377
8
1，2，3，4-Cl4
, http://www.100md.com
4.46
-0.69
14.617
0.108
0.388
-0.005
-12.594
3.991
9
1，2，3，5-Cl4
4.50
-0.89
, 百拇医药
14.686
0.109
0.391
0.143
-12.600
2.261
10
Cl5
4.88
-0.76
14.148
0.138
, 百拇医药 0.468
0.117
-12.563
2.209
2.3 logP与电子结构的关系 选用正辛醇作溶剂测量物质的油水分配系数的原因之一是认为辛醇含有羟基使其类似于生物膜，生物膜也具有提供和接受氢键的性质[5，6]，因此辛醇-水分配系数logP可反映有机物在生物体内的运转过程。为了解化合物的logP与电子结构的关系，对logP与各量化指数进行了相关分析和逐步回归，结果见表2和方程(2)。从表2的相关矩阵可看到：辛醇-水分配系数logP分别与化合物的Elumo、DELH、∑QR和ΔQπR4个量化指数的相关性都很高(|r|≥0.95)，而且这4个量化指数之间的相关性也很高，其相关系数达到|r|≥0.94。因此，这4个量化指数中的任一个均可描述logP。此外在表2还可看到：∑QR、ΔQπR与logP的相关系数为正值，表明logP随着∑QR或ΔQπR的增大而增大；DELH和Elumo与logP的相关系数则为负值，表明了logP随着elumo或DELH的减小而增大。
, 百拇医药
logP=2.23+5.674∑QR n=10 r=0.982 s=0.140 F=295.8 P=0.0001 (2)
上述4个量化指数中与logP相关性最大的是∑QR，其相关系数r=0.982，因此被逐步回归选入方程(2)中，由方程(2)表明：logP随着苯环上碳原子的净电荷之和∑QR的增大而增大。而∑QR增大说明苯环上的正电性增大，即被氯取代基吸走的电荷增多，因而使氯原子有利于与辛醇形成氢键，从而使化合物的logP增大。
表2 logP与部分量化指数的相关矩阵
logP
Elumo
DELH
, 百拇医药
∑QR
ΔQπR
logP
1.0000
-0.9501
-0.9675
0.9821
0.9672
Elumo
1.0000
0.9401
-0.9824
, http://www.100md.com
-0.9896
DELH
1.0000
-0.9671
-0.9521
∑QR
1.0000
0.9969
ΔQπR
1.0000
2.4 电子结构与毒性的关系 为讨论化合物电子结构对虹鳟鱼毒性的关系，对毒性参数(IPLD50)与所有量化指数进行相关分析，部分量化指数与毒性参数的相关系数列于表3中。从表3的相关分析结果可看到，LUMO与HOMO轨道能之差DELH与毒性参数的相关系数为负值，表明随着最低空轨道(Lumo)与最高占据轨道(Homo)的能量之差DELH减少，化合物的毒性增大；苯环上碳原子的净电荷之和∑QR与毒性参数的相关系数为正值，表明了当∑QR增大，即苯环上的正电性增强，也即被氯取代基吸走的电荷增多，化合物的毒性也增大；而苯环上的π电荷增大时，化合物对虹鳟鱼的毒性也是增大。
, 百拇医药
表3 毒性参数与部分量化指数的相关系数 量化指数
DELH
∑QR
ΔQπR
Ehomo
DIPO
IPLP50
-0.8983
0.8355
0.8185
-0.8106
, 百拇医药
0.6329
为了反映化合物的电子结构与其毒性的构效关系，对虹鳟鱼毒性参数与氯苯化合物的量化指数进行逐步回归，得到方程(3)：
IPLD50=1.17-0.143 DELH+0.037 DIPO
n=10 r=0.9401 s=0.07 f=26.6 P=0.0006 (3) 从方程(3)可看到，方程中选入了可以反映辛醇-水分配系数logP的量化指数DELH，由于辛醇-水分配系数logP大多是实验值或经验估算值，故选用能反映logP的量化指数DELH来代替logP，可更为直接地反映化合物的结构差异。此外，方程(3)还选入了化合物的偶极矩DIPO，使方程的显著性大大提高，而且方程(3)选入的2个量化指数中以反映logP的DELH贡献最大。
方程(3)描述了氯苯化合物电子结构与其对虹鳟鱼毒性的关系，表明DELH的减少，分子的偶极矩增大，化合物对虹鳟鱼的毒性也增大，据此可预测氯苯化合物对虹鳟鱼的毒性。
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氯苯化合物分子的电子结构对其他鱼类(如翻车鱼，花NFDB3鱼等)的毒性也存在较好的关系，但与氯苯化合物电子结构对虹鳟鱼毒性的关系有所不同。
参考文献
[1] Kaiser KL,Dixon DG,Hodson PV.SAR in Environmental Toxicologyi.Boston,D.Reidel Publishing Company,1984.189-206.
[2] Verhaar HJ,Veith GD.Classifying Environmental Pollutants.I.Structure-Activity Relationships for Prediction of Aquatic Toxicity.Chemosphere,1992,25:471.
[3] 张育红，于红霞，韩朔睽，等.部分取代芳烃对绿藻毒性的研究和QSAR分析.环境化学，1995，14：140-144.
[4] Pople JA,Hehre WJ，分子轨道近似方法理论.江元生译.北京：科学出版社，1970.89-172.
[5] 王尔华.定量药物设计.北京：人民卫生出版社，1983.121-154.
[6] 藤田稔夫，主编.药物结构与活性的关系.徐景达等译.北京：人民卫生出版社，1987.234-256.
(收稿日期：1998-11-24)
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单位：许旋 郭振飞(华南农业大学生物系)；罗一帆 梁婷韵(中山医科大学天然药物化学研究室，广州 510089)
关键词：
卫生毒理学杂志000118 氯苯类化合物是化工生产中的重要原料，是一类在环境中广泛分布的有机物，对水生物产生一定的毒性。该类化合物对水生物的毒性构效关系的研究对保护水环境有着重要意义，因此引起了科学界的重视。Kaiser等[1]曾测定了氯苯化合物对虹鳟鱼的半致死量。目前的观点认为：氯苯化合物属非反应性有机物[2，3]，其毒性主要与反应物到达靶位的途径有关，因此对水生物的毒性主要与化合物的辛醇-水分配系数有关。由于化合物的电子结构决定了物质的性质，为了进一步探讨氯苯化合物对虹鳟鱼毒性的构效关系，应用CNDO/2量子化学方法计算了10个氯苯化合物的电子结构，结合回归分析探讨辛醇-水分配系数logP与虹鳟鱼毒性的关系、电子结构与logP的关系以及电子结构与毒性的关系。
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1 量化计算
氯苯化合物是平面分子构型，苯环上的H原子可以被1～5个氯原子所取代。我们采用Pople的标准几何参数[4]，应用半经验的CNDO/2量子化学方法对10个氯苯化合物的电子结构进行计算。从计算结果中提取了关于分子整体信息的4个量化指数：HOMO轨道能Ehomo/LUMO轨道能Elomo、LUMO和HOMO的能量之差DELH，以及分子的偶极距DIPO；选取了关于苯环性质的2个量化指数：苯环上各个碳原子的净电荷之和∑QR和苯环上Л电荷的增量ΔQЛR(即苯环上的碳原子的Л电荷之和减去6)；各个碳原子的净电荷Q1-Q6以及各碳原子的Л电荷P1-P6(图1)。毒性参数为氯苯化合物对虹鳟鱼的半致死量的对数值(IPLD50)，取自文献[1]，毒性参数值及部分量化指数值见表1。
2 结果与讨论
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2.1 氯取代基与毒性的关系 从表1的氯取代基的影响可知，氯原子的个数增多，毒性有增大的趋势(如10>9>7>5>2>1)，化合物的毒性大体上是随着氯原子的个数增多而增加的。但是，当氯原子的个数相同时，其毒性为：邻位>间位>对位(3>4>5)；连位>间位(6>7，8>9)；此外，分子的对称性越高，毒性越小，对称性较高的分子(如1，5)的毒性都较小。因此氯取代基在取代位置上对毒性的影响表现出较好的规律性。
2.2 logP与毒性的关系 logP取辛醇-水分配系数的对数，简称辛醇-水分配系数，目前普遍认为[2，]：氯苯化合物属非反应性有机物，对生物的毒性主要与有机物在生物体内的运转过程有关，而辛醇-水分配系数反映了有机物的运转过程，因此氯苯化合物的毒性与辛醇-水分配系数logP有关[1]。我们用回归方法对logP与化合物对虹鳟鱼毒性参数进行回归，得到方程(1)，表明logP与毒性参数存在一定的关系：logP越大，毒性越大，但相关系数较小，只有0.854。
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IPLD50=-1.715+0.202logP,n=10,r=0.854,s=0.106,F=21.5,P=0.0017 (1)
表1 氯苯化合物的毒性参数及部分量化指数 序号
取代基
logP
虹鳟鱼
IPLD50
量化指数
DELH
ΔQπR
∑QR
, 百拇医药
Q5
Ehomo
DIPO
1
H
2.14
-1.40
17.820
0.000
0.030
0.005
-13.852
0.000
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2
Cl
2.86
-0.98
16.320
0.028
0.131
0.018
-12.793
2.591
3
1，2-Cl2
3.55
, 百拇医药
-0.87
15.773
0.052
0.220
0.010
-12.591
4.289
4
1，3-Cl2
3.60
-1.00
15.928
, 百拇医药 0.056
0.223
0.029
-12.781
2.512
5
1，4-Cl2
3.62
-1.01
15.484
0.054
0.226
-0.006
, 百拇医药
-12.373
0.000
6
1，2，3-Cl3
4.11
-0.95
15.284
0.081
0.305
-0.016
-12.801
4.771
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7
1，2，4-Cl3
3.93
-0.99
15.256
0.081
0.310
-0.015
-12.439
2.377
8
1，2，3，4-Cl4
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4.46
-0.69
14.617
0.108
0.388
-0.005
-12.594
3.991
9
1，2，3，5-Cl4
4.50
-0.89
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14.686
0.109
0.391
0.143
-12.600
2.261
10
Cl5
4.88
-0.76
14.148
0.138
, 百拇医药 0.468
0.117
-12.563
2.209
2.3 logP与电子结构的关系 选用正辛醇作溶剂测量物质的油水分配系数的原因之一是认为辛醇含有羟基使其类似于生物膜，生物膜也具有提供和接受氢键的性质[5，6]，因此辛醇-水分配系数logP可反映有机物在生物体内的运转过程。为了解化合物的logP与电子结构的关系，对logP与各量化指数进行了相关分析和逐步回归，结果见表2和方程(2)。从表2的相关矩阵可看到：辛醇-水分配系数logP分别与化合物的Elumo、DELH、∑QR和ΔQπR4个量化指数的相关性都很高(|r|≥0.95)，而且这4个量化指数之间的相关性也很高，其相关系数达到|r|≥0.94。因此，这4个量化指数中的任一个均可描述logP。此外在表2还可看到：∑QR、ΔQπR与logP的相关系数为正值，表明logP随着∑QR或ΔQπR的增大而增大；DELH和Elumo与logP的相关系数则为负值，表明了logP随着elumo或DELH的减小而增大。
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logP=2.23+5.674∑QR n=10 r=0.982 s=0.140 F=295.8 P=0.0001 (2)
上述4个量化指数中与logP相关性最大的是∑QR，其相关系数r=0.982，因此被逐步回归选入方程(2)中，由方程(2)表明：logP随着苯环上碳原子的净电荷之和∑QR的增大而增大。而∑QR增大说明苯环上的正电性增大，即被氯取代基吸走的电荷增多，因而使氯原子有利于与辛醇形成氢键，从而使化合物的logP增大。
表2 logP与部分量化指数的相关矩阵
logP
Elumo
DELH
, 百拇医药
∑QR
ΔQπR
logP
1.0000
-0.9501
-0.9675
0.9821
0.9672
Elumo
1.0000
0.9401
-0.9824
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-0.9896
DELH
1.0000
-0.9671
-0.9521
∑QR
1.0000
0.9969
ΔQπR
1.0000
2.4 电子结构与毒性的关系 为讨论化合物电子结构对虹鳟鱼毒性的关系，对毒性参数(IPLD50)与所有量化指数进行相关分析，部分量化指数与毒性参数的相关系数列于表3中。从表3的相关分析结果可看到，LUMO与HOMO轨道能之差DELH与毒性参数的相关系数为负值，表明随着最低空轨道(Lumo)与最高占据轨道(Homo)的能量之差DELH减少，化合物的毒性增大；苯环上碳原子的净电荷之和∑QR与毒性参数的相关系数为正值，表明了当∑QR增大，即苯环上的正电性增强，也即被氯取代基吸走的电荷增多，化合物的毒性也增大；而苯环上的π电荷增大时，化合物对虹鳟鱼的毒性也是增大。
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表3 毒性参数与部分量化指数的相关系数 量化指数
DELH
∑QR
ΔQπR
Ehomo
DIPO
IPLP50
-0.8983
0.8355
0.8185
-0.8106
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0.6329
为了反映化合物的电子结构与其毒性的构效关系，对虹鳟鱼毒性参数与氯苯化合物的量化指数进行逐步回归，得到方程(3)：
IPLD50=1.17-0.143 DELH+0.037 DIPO
n=10 r=0.9401 s=0.07 f=26.6 P=0.0006 (3) 从方程(3)可看到，方程中选入了可以反映辛醇-水分配系数logP的量化指数DELH，由于辛醇-水分配系数logP大多是实验值或经验估算值，故选用能反映logP的量化指数DELH来代替logP，可更为直接地反映化合物的结构差异。此外，方程(3)还选入了化合物的偶极矩DIPO，使方程的显著性大大提高，而且方程(3)选入的2个量化指数中以反映logP的DELH贡献最大。
方程(3)描述了氯苯化合物电子结构与其对虹鳟鱼毒性的关系，表明DELH的减少，分子的偶极矩增大，化合物对虹鳟鱼的毒性也增大，据此可预测氯苯化合物对虹鳟鱼的毒性。
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氯苯化合物分子的电子结构对其他鱼类(如翻车鱼，花NFDB3鱼等)的毒性也存在较好的关系，但与氯苯化合物电子结构对虹鳟鱼毒性的关系有所不同。
参考文献
[1] Kaiser KL,Dixon DG,Hodson PV.SAR in Environmental Toxicologyi.Boston,D.Reidel Publishing Company,1984.189-206.
[2] Verhaar HJ,Veith GD.Classifying Environmental Pollutants.I.Structure-Activity Relationships for Prediction of Aquatic Toxicity.Chemosphere,1992,25:471.
[3] 张育红，于红霞，韩朔睽，等.部分取代芳烃对绿藻毒性的研究和QSAR分析.环境化学，1995，14：140-144.
[4] Pople JA,Hehre WJ，分子轨道近似方法理论.江元生译.北京：科学出版社，1970.89-172.
[5] 王尔华.定量药物设计.北京：人民卫生出版社，1983.121-154.
[6] 藤田稔夫，主编.药物结构与活性的关系.徐景达等译.北京：人民卫生出版社，1987.234-256.
(收稿日期：1998-11-24)
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