食物成分影响肿瘤转移的研究进展
作者：陈炳卿 薛英本 刘家仁
单位：哈尔滨医科大学公共卫生学院，150001
关键词：
卫生毒理学杂志000103
肿瘤转移是一个复杂的过程(metastatic cascade)，包括：肿瘤细胞增殖(proliferation)与基底膜(basement membrane,BM)及ECM中的一些大分子蛋白质成分粘附(adhesions)，向细胞外基质(extra cellular matrix,ECM)浸润(invasions)、移动(migration)、蛋白水解作用(proteolysis)和次级生长(secondary growth)。
1 多不饱和脂肪酸(PUFAs)对肿瘤转移的影响
, 百拇医药
PUFAs主要包括:n-6 PUFAs(polyunsaturated fatty acid):亚油酸(linoleic acid,LA)、γ亚麻酸(γ-linolenic acid,GLA)、花生四烯酸(arachidonic acid,AA);n-3PUFAs:二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)。
最近的流行病学研究和动物实验研究表明，摄入大量的存在于橄榄油中的n-3脂肪酸和n-9脂肪酸可以降低乳腺癌的危险性，其机制可能是参与调节n-6多不饱和脂肪酸的代谢。现已有文献报道，n-6多不饱和脂肪酸通过其代谢产物——二十碳烷酸提高乳腺癌的侵袭和转移，n-3脂肪酸对肿瘤转移具有抑制作用。
Casano等研究表明，共轭亚油酸(conjugated linoleic acid,CLA是亚油酸的同分异构物)可以明显减少人前列腺癌DU-145细胞在SCID鼠体内的肺转移，同样CLA还可以阻止MDA-MB-488乳腺癌细胞在裸鼠移植瘤模型中向肺、外周血和骨髓的转移，而富含n-6PUFAs的玉米油(Corn oil)可促进MAD-MB-435人乳腺癌细胞系在裸鼠体内向肺转移。Iigo等利用皮下移植高转移结肠癌细胞的动物模型研究发现，EPA和DHA明显抑制移植部位肿瘤生长和肺转移结节的数量；油酸也明显抑制肺转移结节的数量；AA具有降低转移灶形成的趋势。然而，如果采用高剂量的n-6 PUFAs脂肪酸，特别是LA，肺转移结节的数量却增加。
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到目前为止，PUFAs与肿瘤转移的关系尚未清楚，其机制已经成为人们研究的重点。并且，在动物模型中，已经发现PUFAs可能影响转移形成的很多步骤。
肿瘤细胞先脱离原来的部位，侵入细胞外基质(extracellular matrix,ECM)，与基底膜(basement membrane、BM)及ECM中的一些大分子蛋白质成分粘附(如层粘连蛋白laminin LN、纤维粘连蛋白fibronectin FN等)，并激活细胞合成分泌各种降解酶类，降解BM及ECM而移动并穿过ECM，穿透脉管壁才能进入循环，在循环中运行并逃避免疫系统攻击，再穿过脉管壁外渗而达到继发部位，与继发部位组织粘附形成克隆，增殖生长而形成转移灶。
Jiang等研究表明，用GLA处理肺、结肠、乳腺和肝癌细胞24 h 后，在细胞膜上E-CD表达增加，而两种其他的n-6 PUFAs、AA和LA没有表现出这种变化。E-CD表达增加有利于癌细胞降低浸润和增加聚集。Senlaki等在体外和体内的研究发现，EPA-甲基酯可以降低小鼠结肠癌ALC-15细胞表面血管细胞粘附分子1表达，LA-甲基酯可以增加其表达。因此，EPA对ACL-15细胞肝转移的抑制作用可能与转移部位肿瘤细胞对毛细血管床的粘附能力降低(血管细胞粘附分子1表达降低)有关。并且，LA和EPA能增强高转移细胞系MDA-MB-231向基底膜和胶原Ⅳ的粘附，然而，EPA却可以降低低转移细胞系SK-BR-3向基底膜成分的粘附，油酸(oleic acid,OA)可提高MDA-MB-231细胞向人工合成基底膜(matrigel)和LN的粘附。
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明胶酶(glatinase)或称Ⅳ型胶原酶(type Ⅳ collagenase)能降解组成基质膜的Ⅳ型胶原，其活性是影响肿瘤细胞侵袭和转移的重要因素之一。现已证实EPA能抑制MDA-MB-435人乳腺癌细胞胶原酶Ⅳ的合成。但是，Iwamoto等研究表明脂肪酸甲基酯却不影响基质金属蛋白激酶1和2的表达。
Jiang等利用Western blotting 和Northern blotting等研究手段，用两种高转移性人癌细胞系HT115和MDA-MB-231研究n-6PUFAs对转移抑制基因nm-23表达的影响。结果表明，与LA和AA作用相反，GLA和它的可溶性锂盐明显提高nm-23-H1的表达。GLA提高nm-23表达可能有助于抑制肿瘤细胞的体外浸润。
2 大豆与肿瘤转移
大豆制品在我国的传统饮食习惯中，一向受到欢迎并且起着重要作用。大豆具有营养价值高，蛋白组成与动物蛋白近似，不含胆固醇和饱和脂肪酸等优点。近年来，其中的活性成分备受关注，而且，人们发现异黄酮类物质和分离大豆蛋白与肿瘤转移关系密切。
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Li等研究发现添加异黄酮类物质的饲料可以明显降低鼠黑色素瘤B16BL6在C57BL/6鼠体内的实验性转移。有文献报道异黄酮类物质可以降低HT1080细胞的侵袭能力和趋化运动能力，同时增加基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1)基因的表达。曾有报道异黄酮类物质能抑制血管新生，从而起到抗肿瘤转移的作用。但也有文献报道，大豆提取物(soybean extract、SE)中等一种热稳定性物质，可能是异黄酮类物质，具有促进乳腺癌MAC-33细胞在Lwis大鼠体内的生长和肺转移。
Yan等在研究SPI对C57BL/6小鼠体内的B16BL6鼠黑色素瘤细胞的实验性转移的影响时发现，喂饲添加10%、15%或20%SPI的饲料组中，每组的15只小鼠中仅有3个或4个鼠肺部转移瘤数≥11，而对照组15个小鼠中有12个鼠肺部转移瘤数≥11；并且，与对照组比较，喂饲添加10%、15%、20%SPI的饲料组肺转移率明显降低，分别是60%、53%和53%，而对照组转移率达93%。所有这些均表明大豆可以作为预防癌症病人转移性并发症的一种有效的佐剂。
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3 果胶与肿瘤转移
Metastatic cascade的许多环节涉及到由细胞表面成分，如糖蛋白(carbohydratebinding proteins)：半乳糖苷凝集素(galactioside-binding lectins)，调节细胞间的相互作用。改性的柑橘果胶是柑橘类水果植物纤维中的一种可溶性成分，具有干预细胞之间的相互作用的能力，从而影响肿瘤转移。Pienta等[22]研究表明改性的柑橘果胶能够抑制Dunning鼠前列腺癌MAT-LyLu细胞系在Copenhagen大鼠体内的自发性肺转移，同时，改性的柑橘果胶可以抑制体外培养的MAT-LyLu细胞系向大鼠上皮细胞粘附和在半固体培养基中集落的形成。
4 木聚素对肿瘤转移的影响
木聚素是一类聚二苄丁烷衍生物，在亚麻仁(flaxseed)中含量丰富。Yan等在研究添加亚麻仁的饲料对C57BL/6鼠体内移植的B16BL6黑色素瘤细胞系的实验性转移的影响时发现，在喂饲含2.5%、5%和10%亚麻仁饲料组中，其动物肺转移瘤数比对照组分别降低32%、54%和63%，并且亚麻仁可以降低转移瘤的截面积和体积。
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5 其他
TAC-101是一类苯甲酸的衍生物。Saukukawa等研究发现，TAC-101抑制鼠结肠癌26-L5细胞系的实验性肝转移，并且，TAC-101的安全浓度(<10 μmol)可以抑制肿瘤细胞分泌尿激酶型纤溶酶激活物(urokinase-type plasminogen activator、u-PA)和基质金属蛋白酶(matrix matalloproteinase-9,MMP-9)，从而降低肿瘤细胞的侵袭和转移潜力。Murakami等同样证实了TAC-101可以抑制人胃癌AZ-521细胞系在裸鼠体内的肝转移。
另外，最近有文献报道，添加硒代蛋氨酸的饲料可以降低C57BL/6鼠体内B16BL6鼠黑色素瘤的肺转移，降低转移瘤的截面积和体积。
总之，到目前为止人类尚未找到一种合适的方法来攻克肿瘤，但是对早期发现的局限性原发肿瘤的治疗已取得可喜的进展。因此在还没有攻克肿瘤之前，做到及早发现肿瘤，控制肿瘤的发展，也是一个行之有效的措施。而人们每天都要摄入大量的食物，如果能充分发挥食物中的抗癌及抗肿瘤转移成分的作用，将对肿瘤的预防起到事半功倍的作用。
(收稿日期：2000-02-03)
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单位：哈尔滨医科大学公共卫生学院，150001
关键词：
卫生毒理学杂志000103
肿瘤转移是一个复杂的过程(metastatic cascade)，包括：肿瘤细胞增殖(proliferation)与基底膜(basement membrane,BM)及ECM中的一些大分子蛋白质成分粘附(adhesions)，向细胞外基质(extra cellular matrix,ECM)浸润(invasions)、移动(migration)、蛋白水解作用(proteolysis)和次级生长(secondary growth)。
1 多不饱和脂肪酸(PUFAs)对肿瘤转移的影响
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PUFAs主要包括:n-6 PUFAs(polyunsaturated fatty acid):亚油酸(linoleic acid,LA)、γ亚麻酸(γ-linolenic acid,GLA)、花生四烯酸(arachidonic acid,AA);n-3PUFAs:二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)。
最近的流行病学研究和动物实验研究表明，摄入大量的存在于橄榄油中的n-3脂肪酸和n-9脂肪酸可以降低乳腺癌的危险性，其机制可能是参与调节n-6多不饱和脂肪酸的代谢。现已有文献报道，n-6多不饱和脂肪酸通过其代谢产物——二十碳烷酸提高乳腺癌的侵袭和转移，n-3脂肪酸对肿瘤转移具有抑制作用。
Casano等研究表明，共轭亚油酸(conjugated linoleic acid,CLA是亚油酸的同分异构物)可以明显减少人前列腺癌DU-145细胞在SCID鼠体内的肺转移，同样CLA还可以阻止MDA-MB-488乳腺癌细胞在裸鼠移植瘤模型中向肺、外周血和骨髓的转移，而富含n-6PUFAs的玉米油(Corn oil)可促进MAD-MB-435人乳腺癌细胞系在裸鼠体内向肺转移。Iigo等利用皮下移植高转移结肠癌细胞的动物模型研究发现，EPA和DHA明显抑制移植部位肿瘤生长和肺转移结节的数量；油酸也明显抑制肺转移结节的数量；AA具有降低转移灶形成的趋势。然而，如果采用高剂量的n-6 PUFAs脂肪酸，特别是LA，肺转移结节的数量却增加。
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到目前为止，PUFAs与肿瘤转移的关系尚未清楚，其机制已经成为人们研究的重点。并且，在动物模型中，已经发现PUFAs可能影响转移形成的很多步骤。
肿瘤细胞先脱离原来的部位，侵入细胞外基质(extracellular matrix,ECM)，与基底膜(basement membrane、BM)及ECM中的一些大分子蛋白质成分粘附(如层粘连蛋白laminin LN、纤维粘连蛋白fibronectin FN等)，并激活细胞合成分泌各种降解酶类，降解BM及ECM而移动并穿过ECM，穿透脉管壁才能进入循环，在循环中运行并逃避免疫系统攻击，再穿过脉管壁外渗而达到继发部位，与继发部位组织粘附形成克隆，增殖生长而形成转移灶。
Jiang等研究表明，用GLA处理肺、结肠、乳腺和肝癌细胞24 h 后，在细胞膜上E-CD表达增加，而两种其他的n-6 PUFAs、AA和LA没有表现出这种变化。E-CD表达增加有利于癌细胞降低浸润和增加聚集。Senlaki等在体外和体内的研究发现，EPA-甲基酯可以降低小鼠结肠癌ALC-15细胞表面血管细胞粘附分子1表达，LA-甲基酯可以增加其表达。因此，EPA对ACL-15细胞肝转移的抑制作用可能与转移部位肿瘤细胞对毛细血管床的粘附能力降低(血管细胞粘附分子1表达降低)有关。并且，LA和EPA能增强高转移细胞系MDA-MB-231向基底膜和胶原Ⅳ的粘附，然而，EPA却可以降低低转移细胞系SK-BR-3向基底膜成分的粘附，油酸(oleic acid,OA)可提高MDA-MB-231细胞向人工合成基底膜(matrigel)和LN的粘附。
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明胶酶(glatinase)或称Ⅳ型胶原酶(type Ⅳ collagenase)能降解组成基质膜的Ⅳ型胶原，其活性是影响肿瘤细胞侵袭和转移的重要因素之一。现已证实EPA能抑制MDA-MB-435人乳腺癌细胞胶原酶Ⅳ的合成。但是，Iwamoto等研究表明脂肪酸甲基酯却不影响基质金属蛋白激酶1和2的表达。
Jiang等利用Western blotting 和Northern blotting等研究手段，用两种高转移性人癌细胞系HT115和MDA-MB-231研究n-6PUFAs对转移抑制基因nm-23表达的影响。结果表明，与LA和AA作用相反，GLA和它的可溶性锂盐明显提高nm-23-H1的表达。GLA提高nm-23表达可能有助于抑制肿瘤细胞的体外浸润。
2 大豆与肿瘤转移
大豆制品在我国的传统饮食习惯中，一向受到欢迎并且起着重要作用。大豆具有营养价值高，蛋白组成与动物蛋白近似，不含胆固醇和饱和脂肪酸等优点。近年来，其中的活性成分备受关注，而且，人们发现异黄酮类物质和分离大豆蛋白与肿瘤转移关系密切。
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Li等研究发现添加异黄酮类物质的饲料可以明显降低鼠黑色素瘤B16BL6在C57BL/6鼠体内的实验性转移。有文献报道异黄酮类物质可以降低HT1080细胞的侵袭能力和趋化运动能力，同时增加基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1)基因的表达。曾有报道异黄酮类物质能抑制血管新生，从而起到抗肿瘤转移的作用。但也有文献报道，大豆提取物(soybean extract、SE)中等一种热稳定性物质，可能是异黄酮类物质，具有促进乳腺癌MAC-33细胞在Lwis大鼠体内的生长和肺转移。
Yan等在研究SPI对C57BL/6小鼠体内的B16BL6鼠黑色素瘤细胞的实验性转移的影响时发现，喂饲添加10%、15%或20%SPI的饲料组中，每组的15只小鼠中仅有3个或4个鼠肺部转移瘤数≥11，而对照组15个小鼠中有12个鼠肺部转移瘤数≥11；并且，与对照组比较，喂饲添加10%、15%、20%SPI的饲料组肺转移率明显降低，分别是60%、53%和53%，而对照组转移率达93%。所有这些均表明大豆可以作为预防癌症病人转移性并发症的一种有效的佐剂。
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3 果胶与肿瘤转移
Metastatic cascade的许多环节涉及到由细胞表面成分，如糖蛋白(carbohydratebinding proteins)：半乳糖苷凝集素(galactioside-binding lectins)，调节细胞间的相互作用。改性的柑橘果胶是柑橘类水果植物纤维中的一种可溶性成分，具有干预细胞之间的相互作用的能力，从而影响肿瘤转移。Pienta等[22]研究表明改性的柑橘果胶能够抑制Dunning鼠前列腺癌MAT-LyLu细胞系在Copenhagen大鼠体内的自发性肺转移，同时，改性的柑橘果胶可以抑制体外培养的MAT-LyLu细胞系向大鼠上皮细胞粘附和在半固体培养基中集落的形成。
4 木聚素对肿瘤转移的影响
木聚素是一类聚二苄丁烷衍生物，在亚麻仁(flaxseed)中含量丰富。Yan等在研究添加亚麻仁的饲料对C57BL/6鼠体内移植的B16BL6黑色素瘤细胞系的实验性转移的影响时发现，在喂饲含2.5%、5%和10%亚麻仁饲料组中，其动物肺转移瘤数比对照组分别降低32%、54%和63%，并且亚麻仁可以降低转移瘤的截面积和体积。
, http://www.100md.com
5 其他
TAC-101是一类苯甲酸的衍生物。Saukukawa等研究发现，TAC-101抑制鼠结肠癌26-L5细胞系的实验性肝转移，并且，TAC-101的安全浓度(<10 μmol)可以抑制肿瘤细胞分泌尿激酶型纤溶酶激活物(urokinase-type plasminogen activator、u-PA)和基质金属蛋白酶(matrix matalloproteinase-9,MMP-9)，从而降低肿瘤细胞的侵袭和转移潜力。Murakami等同样证实了TAC-101可以抑制人胃癌AZ-521细胞系在裸鼠体内的肝转移。
另外，最近有文献报道，添加硒代蛋氨酸的饲料可以降低C57BL/6鼠体内B16BL6鼠黑色素瘤的肺转移，降低转移瘤的截面积和体积。
总之，到目前为止人类尚未找到一种合适的方法来攻克肿瘤，但是对早期发现的局限性原发肿瘤的治疗已取得可喜的进展。因此在还没有攻克肿瘤之前，做到及早发现肿瘤，控制肿瘤的发展，也是一个行之有效的措施。而人们每天都要摄入大量的食物，如果能充分发挥食物中的抗癌及抗肿瘤转移成分的作用，将对肿瘤的预防起到事半功倍的作用。
(收稿日期：2000-02-03)
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