环境内分泌干扰物毒理研究的现状及展望
作者：李卫华 吴向东 顾祖维 丁训诚
单位：顾祖维(上海市预防医学研究院)；李卫华 吴向东 丁训诚(上海市计划生育科学研究所，200032)
关键词：
卫生毒理学杂志000106 内容提要 对环境内分泌干扰物问题产生的背景，其对人和野生生物的有害影响，以及目前对该问题严重程度的认识作了评论。认为，环境内分泌干扰物对人类生存环境和健康的影响是值得重视的，但也不必将问题过于严重化，提到威胁人类生存的严重程度。建议我国政府从现在开始着手拟定环境内分泌干扰物对人体健康影响的研究规划，成立有关协调小组，以环境雌激素研究为重点，以它们对生殖发育和致癌效应为主，以实验哺乳动物的毒理研究为手段，辅以必要的体外筛选实验，利用人群调查资料做出危险度评定。我国可能应以某些农药、人工合成的雌激素类药物、海洋污染物以及洗涤剂为重点。
约30年前，环境化学物干扰正常内分泌功能已有报道，而近5年环境内分泌干扰物对人和野生生物的有害影响已成为国际性热点问题，全世界的研究报告迅猛增加。最近美国环境保护局(EPA)发表了环境内分泌干扰物的专题报告，综合了367篇有关文献[1]。国内近年来也有文献综述发表[2～6]，新闻媒体也有类似“男性生殖能力面临威胁”、“警惕来自‘环境激素’的威胁”等的报道，最近又出版了《威胁人类存亡的定时炸弹——环境荷尔蒙》一书[7]。美国，欧共体和日本等都已拨出巨款对此问题进行了调查研究。本文就环境内分泌干扰物问题产生的背景，环境内分泌干扰物对人和野生生物的有害影响，目前对该问题严重程度的认识作一讨论，并对今后工作作些建议。
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1 问题产生的背景
环境内分泌干扰物是指能干扰体内天然激素的合成、分泌、运输、结合、作用、代谢或消除的外源性化学物，它们表现出拟天然激素或抗天然激素的作用。内分泌系统与神经系统和免疫系统是机体的三大信息传递系统，在调节机体各种功能、维持内环境相对稳定中起重要作用。激素是内分泌腺天然产物，血中以很低浓度传递，与靶细胞受体结合，发挥对机体功能的调节作用。因此，具有干扰内分泌功能的环境污染物，在此引起中毒或其他器官如心、肺、肝、肾等损害低得多的接触水平，即可产生危害；其次这类化学物品种多、应用广、在环境中稳定不易被破坏，在生态环境中通过食物链可被富集；从它们的危害来看，影响面广，其中对生长发育、生殖功能和人类的繁衍的影响最令人担忧。目前生态学家、流行病学家、内分泌学家和毒理学家主要关注的环境内分泌干扰物是雌激素样和抗雄激素化学物对人体健康和野生生物的潜在危害。在经济发达的国家，在成功地治理以煤和石油为燃料及机动车尾气所造成的污染之后，治理环境内分泌干扰物的污染，也就显得重要了，成了本世纪末和21世纪环境科学的重大议题之一。
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2 对人体健康和野生生物的影响
Carlsen等[8]曾报道，近50年来正常男性的精子数下降了50%，每次射精的精液量也有下降，并将下降的原因归罪于工业化和环境污染。此外，还发现女性乳腺癌和子宫内膜异位症上升，男性生殖系统发育异常、隐睾、尿道下裂、睾丸和前列腺肿瘤增高，生育率下降等[1]。环境雌激素对水生生物和野生生物的危害主要包括贝类、鱼、鸟和哺乳类动物生育力下降，鱼和鸟类的性别变化，引起去雄性化、雌性化或双性化。鱼、鸟和爬虫类卵的孵化率明显下降，也可使子代存活力下降而可能使有些物种灭绝[1]。
尽管关于上述影响的报道日益增多，但绝大多数来自动物实验，人的流行病学资料很少。例如，少数调查表明，人的乳腺癌与接触有机氯农药、多环芳烃和多氯联苯可能有联系，不过至今尚未能确定其因果关系[1]。
乳腺癌的危险因素有性别、家族、年龄、种族、月经初潮年龄、分娩次数减少、使用未加孕激素和雌激素治疗等。关于接触致癌物、生活方式和遗传易感性在人乳腺癌的启动、促进和进展进程中的作用均值得研究。事实上，目前所观察到的上述有害作用，都是环境因素和个人体质的综合影响，绝不可只归因于环境内分泌干扰物，后者所起作用的比重需要按具体情况进行分析确定。
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关于正常人的精子数量是否下降的争论，目前尚无明确定论。持否定意见者，主要认为Carlsen是应用历史文献资料，文献选择可能存在偏倚，精液原样分析无统一规范，方法随年代有改变，趋势分析应用直线回归法的不合理性等。此外，其他类似的分析表明，精子数变动随地区而异，有的地区不但未下降，反而有所增加。支持者主要依据在法国、英国和美国某些地区的调查获得了与Carlsen相同的结果[6]。张树成等[9]通过文献检索，收集了1981～1996年间我国成年有生育力男性精液质量检测报告文献114篇，涉及11 726人次样本测定，共256份数据。分析结果显示我国男性精液质量也有明显下降，精子数由103.2×106/ml(1983)降至83.8×106/ml(1996)。此报道肯定也存在着与Carlsen报道类似的问题。中国地域大，民族多，工业发展的不平衡和环境污染程度不同，何种精液样本能代表中国人的精液质量确实是个难题。不过这是一个警示信号，提示要重视此问题，对此要加以研究。关于环境雌激素对男性生殖系统的危害主要依据40～70年代孕妇服用人工合成的雌激素已烯雌酚对男性子代危害的观察结果，他们的隐睾、尿道下裂和睾丸肿瘤发病率增高。
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3 对问题严重性的认识
环境内分泌干扰物对人类生存环境和健康的影响值得重视，但也不必将问题看得太严重，提到威胁人类生存的严重程度。首先环境内分泌干扰物，例如环境雌激素，在环境中的含量比较低，一般人的接触水平也较低。天然激素能维持机体的自稳性，因为内分泌系统与神经系统配合形成精细的调节系统，当某种激素生成多了，通过负反馈机制减少此种激素的生成量，且肝脏对外源性物质有解毒作用。因此机体可以抵御微量环境激素的影响。研究中也发现，环境雌激素对胚胎的影响大于成人，因为胚胎中负反馈调节机制尚未形成或其功能较弱；第二、环境中存在雌激素样作用的物质，还同时存在雄激素样物质和抗雌激素样物质。环境污染常是混合性污染，它们之间存在拮抗作用，可缓和环境雌激素的作用；第三、环境化学物对激素受体的亲和力明显低于天然激素，因此低浓度环境化学物与靶受体的结合可能不足以激发有害反应，尤其是在成人。大豆和豆制品以及不少中草药所含的雌激素未引起食用者明显的危害，相反，还发现一些有益于健康的作用，可能与上述原因有关。
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近来比利时、法国、德国、荷兰发生的二NFDA3英(2，3，7，8-TCDD)污染饲料，造成禽蛋、奶、猪肉牛肉中含有超量的二NFDA3英。TCDD是明确的致癌物、致畸物，是典型的环境雌激素。WHO 1998年建议二NFDA3英的每日允许摄入量为1～4pg/kg，而污染鸡的脂肪中含700～800pg/g。采取禁止销售并销毁这类食品是必要的，以防止可能造成的危害[10]。
4 建议与展望
我国是发展中国家，环境保护和环境污染的治理任务十分繁重，这是有目共睹的。而且，我国环境污染物的特点是，所谓第一代环境污染物如煤烟、氮氧化合物，第二代环境污染物如汽车尾气，和第三代环境污染物如环境内分泌干扰物(二恶英，壬基酚、多氯联苯等)同时共存为特点，这是与发达国家所不同的，对人体健康的影响会比发达国家严重得多。因此，就作为21世纪毒理学研究热点的环境内分泌干扰物而言，我国政府应该从现在开始着手拟定环境内分泌干扰物对人体健康影响的研究规划，成立有关协调小组。环境激素中可以雌激素为重点，以它们对生殖发育和致癌的效应为主，对神经系统和免疫系统的毒性为次。以实验哺乳类动物的毒理研究为主要手段，辅以必要的体外筛选实验，利用人群调查资料作出危险度评定。美国以二恶英和多氯联苯类化学物作为重点[11]，我国可能应以某些农药、人工合成的用于计划生育的雌激素类、海洋环境污染物有机锡以及洗涤剂为重点。
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目前首先要综合以往环境资料，了解上述重点化学物在全国的污染情况。建立监测网络系统，定期对水体、大气和食品进行监测。发展环境雌激素的筛检和观察它们生殖功能及致癌效应的动物实验方法。国内已有文献介绍外来雌激素的检测方法[3，12]。最近Bolger等[13]报道了环境化学物与雌激素受体结合能力的快速筛检方法，称荧光偏振化方法，不用放射性同位素，省时价廉，适用于大批量化学物筛选。追踪国际研究动向，外国的有关卫生标准可以先借鉴使用，然后结合我国实践经验加以修订。有些重要的环境激素如二NFDA3英等的检测方法需要率先建立，化学检测方法要先行，不但监测环境需要，也是深入开展毒理学研究的必要条件。
关于精子数是否下降的问题，需要开展对特定人群的前瞻性观察，确定接触特定环境化学物的水平及剂量反应关系。只有这样才可作出危险度评定和制订接触限值，达到保护生殖功能免受损害的作用。
从二恶英事件可知，识别环境激素及其可能的危害是必要的。识别了才可能采取相应的预防措施，制定有关法规和卫生标准等控制和治理污染的对策。我国可借鉴经济发达国家的经验教训，避免走先污染再治理的老路，做到预防先行。例如城市垃圾焚烧可以产生二恶英类物质，我国可采用垃圾综合利用的办法。相信在国际的合作努力下，人类生存的环境会越来越有利于健康，对环境内分泌干扰物的危害不宜过分夸大，重要的是要进行规划、研究，采取有力措施。
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参考文献
[1] Crisp TM,Clegg ED,Cooper RL，et al.Environmental endocrine disruption:An effects assessment and analysis.Environ Health perspect,1998,106(Suppl 1):11-56.
[2] 朱心强.外来雌激素及其对雄性生殖系统发育的影响.国外医学卫生学分册，1995，22：212-216.
[3] 应桂双.外来雌激素的检测方法.国外医学卫生学分册，1995，22：216-220.
[4] 祝红红.植物性雌激素对人类的潜在影响.国外医学卫生学分册，1996，23：234-237.
[5] 蒋学之.环境雌激素对人类健康的潜在影响.中国公共卫生，1997，13：251-255.
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[6] 朱心强.外源性雌激素的研究现状和争论问题.中国公共卫生，1998，14：439-443.
[7] 出云谕明，编著.威胁人类存亡的定时炸弹-环境荷尔蒙.深圳：海天出版社，1999.
[8] Carlsen E,Giwercman A,Keiding N，et al.Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years.Br Med J,1992,305:609-613.
[9] 张树成，王弘毅，王介东.1981-1996年我国有生育力男性精液质量的变化分析.生殖与避孕，1999，19：27-33.
[10] 顾祖维，翁亚屏，刘卓宝.二
英简介.劳动医学，1999，16：69.
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[11] Reiter LW,DeRosa C,Kavlock RJ，et al.The US federal framwork for research on endocrine disruptors and an Analysis of research programs supported during fiscal year 1996.Environ Health Perspect,1998,106:105-113.
[12] 杨建军，印木泉.环境化学物雌激素样作用的评价方法.劳动医学，1998，15：176-178.
[13] Bolger R,Wiese TE,Ervin K,et al.Rapid screening of environmental chemicals for estrogen receptor binding capacity.Environ Health Perspect,1998,106:551-557.
(收稿日期：1999-07-28), http://www.100md.com
单位：顾祖维(上海市预防医学研究院)；李卫华 吴向东 丁训诚(上海市计划生育科学研究所，200032)
关键词：
卫生毒理学杂志000106 内容提要 对环境内分泌干扰物问题产生的背景，其对人和野生生物的有害影响，以及目前对该问题严重程度的认识作了评论。认为，环境内分泌干扰物对人类生存环境和健康的影响是值得重视的，但也不必将问题过于严重化，提到威胁人类生存的严重程度。建议我国政府从现在开始着手拟定环境内分泌干扰物对人体健康影响的研究规划，成立有关协调小组，以环境雌激素研究为重点，以它们对生殖发育和致癌效应为主，以实验哺乳动物的毒理研究为手段，辅以必要的体外筛选实验，利用人群调查资料做出危险度评定。我国可能应以某些农药、人工合成的雌激素类药物、海洋污染物以及洗涤剂为重点。
约30年前，环境化学物干扰正常内分泌功能已有报道，而近5年环境内分泌干扰物对人和野生生物的有害影响已成为国际性热点问题，全世界的研究报告迅猛增加。最近美国环境保护局(EPA)发表了环境内分泌干扰物的专题报告，综合了367篇有关文献[1]。国内近年来也有文献综述发表[2～6]，新闻媒体也有类似“男性生殖能力面临威胁”、“警惕来自‘环境激素’的威胁”等的报道，最近又出版了《威胁人类存亡的定时炸弹——环境荷尔蒙》一书[7]。美国，欧共体和日本等都已拨出巨款对此问题进行了调查研究。本文就环境内分泌干扰物问题产生的背景，环境内分泌干扰物对人和野生生物的有害影响，目前对该问题严重程度的认识作一讨论，并对今后工作作些建议。
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1 问题产生的背景
环境内分泌干扰物是指能干扰体内天然激素的合成、分泌、运输、结合、作用、代谢或消除的外源性化学物，它们表现出拟天然激素或抗天然激素的作用。内分泌系统与神经系统和免疫系统是机体的三大信息传递系统，在调节机体各种功能、维持内环境相对稳定中起重要作用。激素是内分泌腺天然产物，血中以很低浓度传递，与靶细胞受体结合，发挥对机体功能的调节作用。因此，具有干扰内分泌功能的环境污染物，在此引起中毒或其他器官如心、肺、肝、肾等损害低得多的接触水平，即可产生危害；其次这类化学物品种多、应用广、在环境中稳定不易被破坏，在生态环境中通过食物链可被富集；从它们的危害来看，影响面广，其中对生长发育、生殖功能和人类的繁衍的影响最令人担忧。目前生态学家、流行病学家、内分泌学家和毒理学家主要关注的环境内分泌干扰物是雌激素样和抗雄激素化学物对人体健康和野生生物的潜在危害。在经济发达的国家，在成功地治理以煤和石油为燃料及机动车尾气所造成的污染之后，治理环境内分泌干扰物的污染，也就显得重要了，成了本世纪末和21世纪环境科学的重大议题之一。
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2 对人体健康和野生生物的影响
Carlsen等[8]曾报道，近50年来正常男性的精子数下降了50%，每次射精的精液量也有下降，并将下降的原因归罪于工业化和环境污染。此外，还发现女性乳腺癌和子宫内膜异位症上升，男性生殖系统发育异常、隐睾、尿道下裂、睾丸和前列腺肿瘤增高，生育率下降等[1]。环境雌激素对水生生物和野生生物的危害主要包括贝类、鱼、鸟和哺乳类动物生育力下降，鱼和鸟类的性别变化，引起去雄性化、雌性化或双性化。鱼、鸟和爬虫类卵的孵化率明显下降，也可使子代存活力下降而可能使有些物种灭绝[1]。
尽管关于上述影响的报道日益增多，但绝大多数来自动物实验，人的流行病学资料很少。例如，少数调查表明，人的乳腺癌与接触有机氯农药、多环芳烃和多氯联苯可能有联系，不过至今尚未能确定其因果关系[1]。
乳腺癌的危险因素有性别、家族、年龄、种族、月经初潮年龄、分娩次数减少、使用未加孕激素和雌激素治疗等。关于接触致癌物、生活方式和遗传易感性在人乳腺癌的启动、促进和进展进程中的作用均值得研究。事实上，目前所观察到的上述有害作用，都是环境因素和个人体质的综合影响，绝不可只归因于环境内分泌干扰物，后者所起作用的比重需要按具体情况进行分析确定。
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关于正常人的精子数量是否下降的争论，目前尚无明确定论。持否定意见者，主要认为Carlsen是应用历史文献资料，文献选择可能存在偏倚，精液原样分析无统一规范，方法随年代有改变，趋势分析应用直线回归法的不合理性等。此外，其他类似的分析表明，精子数变动随地区而异，有的地区不但未下降，反而有所增加。支持者主要依据在法国、英国和美国某些地区的调查获得了与Carlsen相同的结果[6]。张树成等[9]通过文献检索，收集了1981～1996年间我国成年有生育力男性精液质量检测报告文献114篇，涉及11 726人次样本测定，共256份数据。分析结果显示我国男性精液质量也有明显下降，精子数由103.2×106/ml(1983)降至83.8×106/ml(1996)。此报道肯定也存在着与Carlsen报道类似的问题。中国地域大，民族多，工业发展的不平衡和环境污染程度不同，何种精液样本能代表中国人的精液质量确实是个难题。不过这是一个警示信号，提示要重视此问题，对此要加以研究。关于环境雌激素对男性生殖系统的危害主要依据40～70年代孕妇服用人工合成的雌激素已烯雌酚对男性子代危害的观察结果，他们的隐睾、尿道下裂和睾丸肿瘤发病率增高。
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3 对问题严重性的认识
环境内分泌干扰物对人类生存环境和健康的影响值得重视，但也不必将问题看得太严重，提到威胁人类生存的严重程度。首先环境内分泌干扰物，例如环境雌激素，在环境中的含量比较低，一般人的接触水平也较低。天然激素能维持机体的自稳性，因为内分泌系统与神经系统配合形成精细的调节系统，当某种激素生成多了，通过负反馈机制减少此种激素的生成量，且肝脏对外源性物质有解毒作用。因此机体可以抵御微量环境激素的影响。研究中也发现，环境雌激素对胚胎的影响大于成人，因为胚胎中负反馈调节机制尚未形成或其功能较弱；第二、环境中存在雌激素样作用的物质，还同时存在雄激素样物质和抗雌激素样物质。环境污染常是混合性污染，它们之间存在拮抗作用，可缓和环境雌激素的作用；第三、环境化学物对激素受体的亲和力明显低于天然激素，因此低浓度环境化学物与靶受体的结合可能不足以激发有害反应，尤其是在成人。大豆和豆制品以及不少中草药所含的雌激素未引起食用者明显的危害，相反，还发现一些有益于健康的作用，可能与上述原因有关。
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近来比利时、法国、德国、荷兰发生的二NFDA3英(2，3，7，8-TCDD)污染饲料，造成禽蛋、奶、猪肉牛肉中含有超量的二NFDA3英。TCDD是明确的致癌物、致畸物，是典型的环境雌激素。WHO 1998年建议二NFDA3英的每日允许摄入量为1～4pg/kg，而污染鸡的脂肪中含700～800pg/g。采取禁止销售并销毁这类食品是必要的，以防止可能造成的危害[10]。
4 建议与展望
我国是发展中国家，环境保护和环境污染的治理任务十分繁重，这是有目共睹的。而且，我国环境污染物的特点是，所谓第一代环境污染物如煤烟、氮氧化合物，第二代环境污染物如汽车尾气，和第三代环境污染物如环境内分泌干扰物(二恶英，壬基酚、多氯联苯等)同时共存为特点，这是与发达国家所不同的，对人体健康的影响会比发达国家严重得多。因此，就作为21世纪毒理学研究热点的环境内分泌干扰物而言，我国政府应该从现在开始着手拟定环境内分泌干扰物对人体健康影响的研究规划，成立有关协调小组。环境激素中可以雌激素为重点，以它们对生殖发育和致癌的效应为主，对神经系统和免疫系统的毒性为次。以实验哺乳类动物的毒理研究为主要手段，辅以必要的体外筛选实验，利用人群调查资料作出危险度评定。美国以二恶英和多氯联苯类化学物作为重点[11]，我国可能应以某些农药、人工合成的用于计划生育的雌激素类、海洋环境污染物有机锡以及洗涤剂为重点。
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目前首先要综合以往环境资料，了解上述重点化学物在全国的污染情况。建立监测网络系统，定期对水体、大气和食品进行监测。发展环境雌激素的筛检和观察它们生殖功能及致癌效应的动物实验方法。国内已有文献介绍外来雌激素的检测方法[3，12]。最近Bolger等[13]报道了环境化学物与雌激素受体结合能力的快速筛检方法，称荧光偏振化方法，不用放射性同位素，省时价廉，适用于大批量化学物筛选。追踪国际研究动向，外国的有关卫生标准可以先借鉴使用，然后结合我国实践经验加以修订。有些重要的环境激素如二NFDA3英等的检测方法需要率先建立，化学检测方法要先行，不但监测环境需要，也是深入开展毒理学研究的必要条件。
关于精子数是否下降的问题，需要开展对特定人群的前瞻性观察，确定接触特定环境化学物的水平及剂量反应关系。只有这样才可作出危险度评定和制订接触限值，达到保护生殖功能免受损害的作用。
从二恶英事件可知，识别环境激素及其可能的危害是必要的。识别了才可能采取相应的预防措施，制定有关法规和卫生标准等控制和治理污染的对策。我国可借鉴经济发达国家的经验教训，避免走先污染再治理的老路，做到预防先行。例如城市垃圾焚烧可以产生二恶英类物质，我国可采用垃圾综合利用的办法。相信在国际的合作努力下，人类生存的环境会越来越有利于健康，对环境内分泌干扰物的危害不宜过分夸大，重要的是要进行规划、研究，采取有力措施。
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参考文献
[1] Crisp TM,Clegg ED,Cooper RL，et al.Environmental endocrine disruption:An effects assessment and analysis.Environ Health perspect,1998,106(Suppl 1):11-56.
[2] 朱心强.外来雌激素及其对雄性生殖系统发育的影响.国外医学卫生学分册，1995，22：212-216.
[3] 应桂双.外来雌激素的检测方法.国外医学卫生学分册，1995，22：216-220.
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[5] 蒋学之.环境雌激素对人类健康的潜在影响.中国公共卫生，1997，13：251-255.
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[7] 出云谕明，编著.威胁人类存亡的定时炸弹-环境荷尔蒙.深圳：海天出版社，1999.
[8] Carlsen E,Giwercman A,Keiding N，et al.Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years.Br Med J,1992,305:609-613.
[9] 张树成，王弘毅，王介东.1981-1996年我国有生育力男性精液质量的变化分析.生殖与避孕，1999，19：27-33.
[10] 顾祖维，翁亚屏，刘卓宝.二
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[12] 杨建军，印木泉.环境化学物雌激素样作用的评价方法.劳动医学，1998，15：176-178.
[13] Bolger R,Wiese TE,Ervin K,et al.Rapid screening of environmental chemicals for estrogen receptor binding capacity.Environ Health Perspect,1998,106:551-557.
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