骨质疏松症与遗传
作者：陈金标 秦林林
单位：陈金标(中日友好医院临床医学研究所同位素室,100029)； 秦林林(中日友好医院临床医学研究所同位素室,100029)
关键词：
中国骨质疏松杂志000124 骨密度(bone mineral density,BMD)是决定骨强度的主要因素之一，能够预测骨折发生率，用于诊断骨质疏松，它受营养、锻炼、遗传、激素水平及其他因素的影响，其中遗传因素是BMD的主要影响因素。家系调查[1]发现大约46～62%的BMD是由遗传因素决定的。澳大利亚Pocock等[2]报道，在单卵双生子间BMD的相关系数为0.71～0.92，而双卵双生子间BMD的相关系数为0.33～0.50。双生子研究结果显示[2-4]，峰值骨量(PBM)的60%～80%是由遗传因素所决定的。虽然还不能完全排除环境因素对这些研究的影响，如双生子间，家庭成员间，常有相似的生活习惯，处于类似的环境中，可能过高估计了遗传因素的影响，但毫无疑问，BMD明显受遗传因素的影响，且几乎可以肯定是由多个基因所控制。而这些基因的确认，则是骨骼生物学上的重要课题。以下就此方面的研究情况作一简要综述。
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1 维生素D受体(Vitamin D receptor,VDR)基因
1992年，Morrison等[5]首次报道VDR基因限制性片段长度多态性(restrict fragment length polymorphism,RFLP)与血清骨钙素水平相关；1994年，他们进一步研究报道，作用于澳大利亚妇女BMD的遗传效应中，大约75%可以由VDR基因多态性来解释，VDR基因的b等位基因对应于较高的BMD[6]。随后，世界各地迅速报道了各自人群的VDR基因多态性与BMD的关系。并且引发了人们对BMD的遗传因素的研究兴趣。
1.1 VDR基因多态性与BMD的关系
美国Salamone等[7]的研究表明VDR基因多态性与绝经前妇女的BMD相关，Fleet等[8]对绝经前的83例白人和72例黑人妇女的研究结果表明，VDR基因多态性与PBM关联；黑人BMD显著高于白人，但基因多态性的分布频率并无不同。芬兰Viitanen等[9]也报道VDR基因多态性可以预测PBM。日本Tokita等[10]对414例女性和74例男性的研究结果表明，日本人VDR基因多态性的分布与高加索人的显著不同，但仍与BMD相关联，Bb基因型的BMD较bb型的低5.3%。中国大陆赵氏等[11]首先报道了来自北京的202名汉族妇女的情况，认为VDR基因多态性与BMD有一定的关联。Krall等[12]报道，在229例绝经后的美国妇女中，BB基因型的股骨颈BMD值最低。
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但是，美国Hustmyer等[4]对双生子的研究，Alahari等[13]对绝经前妇女的研究，法国Garnero等[14，15]对189例绝经前和268例绝经后妇女的研究结果，均未发现VDR基因多态性与BMD有关。
Lim等[16]对朝鲜人，Tsai等[17]和闫氏[18]对中国台湾和沈阳市人群进行了研究，结果发现3组人群VDR基因多态性的分布与高加索人的显著不同，不同基因型之间的BMD值差异不显著。
1.2 VDR基因多态性与骨量丢失的关系
Krall等[12]，对229例绝经后的美国妇女进行2年的跟踪研究，显示BB基因型的骨量丢失率最大。但法国Garnero等[14]对绝经后妇女的研究，未发现VDR基因多态性与骨量丢失率有关。
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1.3 VDR基因多态性与骨代谢指标的关系
Tokita等[10]对414例女性和74例男性日本人的研究显示，Bb基因型的骨钙素和骨碱性磷酸酶水平较bb基因型高20%～32%，1，25(OH)2D水平高，血钙水平低，BMD值则是Bb型低于bb型。
法国Garnero等[14，15]的研究，未显示血清钙，磷，全片段甲状旁腺激素，25(OH)D，骨钙素，骨碱性磷酸酶，Ⅰ型前胶原羧基端前肽，尿胶原吡啶交联N末端肽，脱氧吡啶酚，胶原吡啶交联C末端肽与VDR基因多态性相关。Tsai等[17]对中国台北155例男性和113例女性的研究，也未发现VDR基因多态性与骨代谢指标有任何关联。
1.4 VDR基因多态性和药物治疗的反应
Krall等[12]对229例绝经后美国妇女的研究显示，补钙能显著减少骨量丢失，BB基因型较bb型的反应更加明显。日本Matsuyama[19]等均报道，不同VDR基因型对1α(OH)D2治疗的反应不同，bb型最为敏感，而Bb型或BB型的反应很小或无反应。bb型是日本人中最为普遍的基因型，而日本人群对1α(OH)D2具有良好反应，这是一个非常有趣的现象。
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Torres等[20]对34例肾移植患者进行跟踪调查发现，3个月后，腰椎BMD下降，与VDR基因多态性无关；但从此到移值后12个月时，腰椎BMD部分恢复，且bb基因型显著高于Bb型或BB型。
这些研究结果提示，VDR基因多态性与钙、Vitamin D、BMD之间可能存在某种因果联系，具体的生理作用机制有待进一步研究。
上述几个方面的结论尚未一致。分析其原因，可能有以下几个方面：
1)基因多态性的分布不同
Tokita等[10]、Lim等[16]、Tsai等[17]对日本人、朝鲜人、中国人的研究表明，他们的基因频率(B/b)分别为：12/88、8/92、4/96；Tokita等[10]、Salamone等[7]、Garnero等[14,15]及Uitterlinden等[21]报道的澳大利亚人、美国人、法国人、和荷兰人的结果为：41/59、40/60、45/55、41/59，与亚洲人的显著不同，提示VDR基因多态性可能不是亚洲人，尤其是中国人BMD的主要遗传基因。
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2)环境因素
除了遗传因素外，BMD尚受许多环境因素的影响，如雌激素水平，锻炼，钙摄入量，抽烟等。而许多遗传相关性研究，并没有对此作了充分的考虑。
3)对象的选择
在抽取研究对象时，去除有影响骨代谢的疾病史或药物史者，可能会影响遗传效应的正确估计[22]。另如，在Drall等[12]的报道中，排除有非创伤性骨折史或胸腰椎有压缩性骨折的对象，就可能过低估计了遗传效应。
4)样本量
当样本量太小时，会使较强的相关性不能达到显著性水平，Nguyen等[23]认为样本量至少应达到200～250例。结合基因分布频率的不同，在不同的国家，作VDR基因多态性分析时，所需样本量应该是不一样的。
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5)其他基因的影响
BMD受多个基因的调控，在不同的人群，可能会有不同的基因调节修饰VDR基因的表达效果[22]。
Ultterlinden等[21]推测，VDR基因邻近可能连锁存在其他影响骨代谢的基因。至于何种基因则有待进一研究。
6)基因的表达
基因经过复制、转录、翻译等过程，表达为相应的蛋白质，及至调节BMD，过程复杂，受许多因素的影响。
总之，从近两年的研究结果来看，VDR基因多态性可能不是BMD的主要遗传因素，但不可否认，它与BMD相关，尤其是与PBM相关。骨量丢失率、骨代谢生化指标受环境因素的影响较大，与VDR基因多态性的关系较小。在不同的人群中，VDR基因多态性的分布不同，可能起不同程度的作用。
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2 雌激素受体(estrogen receptor,ER)基因
雌激素缺乏是绝经后骨质疏松的重要致病原因，从而，ER基因也被认为是影响BMD和骨质疏松发生的候选基因之一；对于ER基因多态性与BMD的关系，也有不少的研究报道。
日本Kobayashi等[24]研究小组对238例绝经后妇女ER基因RFLP与腰椎、全身BMD的关系的研究，发现各基因型BMD值大小呈：PPXx>xx，但差异无显著性。英国Keen等[25]对129例绝经前和104例绝经后妇女的研究显示，ER基因RFLP与BMD、骨量丢失均无相关性。中国黄氏等[26]报道，237例绝经后妇女ER基因RFLP与BMD相关，但修正混杂因素后，差异并不显著。
日本人[24]、中国汉族人[26]、英国人[25]的ER基因分布频率(P/p)分别为：45/55、42/58、51/49，它们之间的差异不显著。
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目前看来，ERG-RFLP与BMD的关系极不肯定，仍有待于更深入广泛的研究。
3 其他基因
除了上述论及的基因，其他编码生长因子，细胞因子，钙调激素和骨基质蛋白等基因均是影响BMD的候选基因，例如PTH基因，降钙素基因，白介素6基因，白介素1β基因及VDR基因翻译起始位点多态性等均已有研究报道，近来较多报道Ⅰ型胶原α1链基因Spl结合位点多态性同BMD和骨质疏松症有关[27-29]，不过韩国Han氏等[30]报道该位点在朝鲜人中未见RFLP位点。它们均尚需在样本量更大的，不同种族、区域的人群中予以进一步研证实。
骨质疏松症作为一个多基因病，在人群中存在大量的遗传异质性及表现模拟(phenotyping)，它可能是处于若干较小作用力的基因控制之下，而不是处于有较大作用力的少数基因的控制，且不同种族间，控制基因不同。正如前所述，影响BMD和骨质疏松发生的候选基因的确认工作，取得了一定的进展，也越来越引起人们的广泛关注，但尚无肯定结论。目前人们正运用多种方法来研究骨质疏松的遗传学病因，并试图阐明遗传基因的病理生理作用机制。
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参考文献
1 Krall EA,Dawson-Hugher B.Heritable and life-style determinants of bone mineral density. J Bone Miner Res,1993,8(1):1-9.
2 Pocock NA,Eisman JA,Hopper JL,et al. Genetic determinants of bone mass in adults. J Clin Invest,1987,80(9):706-710.
3 Kely PJ,Nguyen T,Hopper J,et al. Changes in axial bone density with age: a twin study. J Bone Miner Res,1993,8(1):11-17.
, 百拇医药
4 Hustmyer FG,Peacock M,Hui S, et al. Bone mineral density in relation to polymorphism at the vitamin D receptor gene locus. J Clin Inest,1994,94(10):2130-2134.
5 Morrison NA,Yeoman R,Kelly PJ,et al. Contribution of transacting factor alleles to normal physiological variability: vitamin D receptor gene polymorphisms and circulating osteocalcin. Proc Natl Acad Sci USA,1992,89:6665-6669.
6 Morrison NA,Qi JC,Tokita A, et al. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature, 1994,367:284-287.
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7 Salamone LM,Ferrell R,Black DM,et al. The association between vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mineral density at the spine,hip and whole-body in premenopausal women. Osteoporosis Int,1996,6(1):63-68.
8 Fleet JC,Harris SS,Wood RJ,et al. The Bsml vitamin D receptor restriction fragment length polymorphism (BB) predicts low bone density in premenopausal black and white women. J Bone Miner Res,1995,10(6):985-990.
, 百拇医药 9 Viitanen A,Karkkainen M,Laitinen K,et al. Common polymorphism of the vitamin D receptor gene is associated with variation of peak bone mass in young Finns. Calcif Tissue Int,1996,59(4):231-234.
10 Tokita A,Matsumoto H,Morrison NA,et al. Vitamin D receptor alleles, bone mineral density and turnover in premenopausal Japanese women. J Bone Miner Res,1996,11(7):1003-1009.
11 赵金秀，周学赢，孟迅吾，等.中国妇女维生素D受体基因与骨密度及骨钙素关系的研究.中国医学科学院学报，1997，19(4)：252-256.
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12 Krall EA,Parry P,Lichter JB, et al. Vitamin D receptor alleles and rates of bone loss: influnces of years since menopause and calcium intake. J Bone Miner Res,1995,10(6):978-984.
13 Alahari KD,Lobaugh B,Econs MJ. et al. Vitamin D receptor alleles do not correlate with bone mineral density in premenopausal Caucasian women from the southeastern United States. Metabolism,1997,46(2):224-226.
14 Garnero P,Borel O,Sornay-Rendu E, et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms are not related to bone turnover, rate of bone loss, and bone mass in postmenopausal women: the OFELY study. J Bone Miner Res,1996,11(6):827-834.
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15 Garnero P,Borel O,Sornay-Rendu E, et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms do not predict bone turnover and bone mass in heathy premenopausal women. J Bone Miner Res,1995,10(9):1283-1288.
16 Lim SK,Park YS,Park JM,et al. Lack of association between vitamin D receptor genotypes and osteoporosis in Koreans. J Clin Endocrinol Metab,1995,80(12):3677-3681.
17 Tsai KS,Hsu SH,Cheng WC,et al. Bone mineral density and bone markers in relation to vitamin D receptor gene polymorphisms in Chinese men and women. Bone,1996,19(5):513-518.
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18 闫丽娅，王晓红，张卉，等.VDR基因型分布及其与骨矿含量的关系.中国骨质疏松杂志，1997，3(2)：19.
19 Matsuyama T,Ishii S,Tokia A, et al. VDR gene polymorphisms and vitamin D analog treatment in Japanese. Lancet,1995,345:1238-1239.
20 Torres A,Machado M,Concepcion MT,et al. Influence of vitamin D receptor genotype on bone mass changes after renal transplantation. Kidney Int,1996,50(5):1726-1733.
21 Uitterlinden AG,Pols HAP,Burger H, et al. A large-scale population-based study of the association of vitamin D receptor gene polymorphisms with bone mineral density. J Bone Miner Res,1996,11(9):1241-1248.
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22 Slemenda CW,Christian JC,Williams CJ, et al. Genetic determinations of bone mass in adult women; a re-evaluation of the model and the potential importance of gene interaction on heritability estimates. J Bone Miner Res,1995,6:561-567.
23 Nguyen TV,Kelly PJ,Morrison NA,et al. Vitamin D receptors genotypes in osteoporosis. Lancet,1994,344:1580-1581.
24 Kobayashi S, Inoue S,Hosoi T, et al. Association of bone mineral density with polymorphism of the estrogen receptor gene. J Bone Miner Res,1996,11:306-311.
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25 Keen RW,Woodford-Richens KL,Lanchbury JS, et al. Peak bone mass,early postmenopausal bone loss and polymorphism at the estrogen receptor gene. Osteoporosis Int,1996,6:102.
26 黄琪仁，王钦红，张良平，等.绝经后健康妇女雌激素受体基因多态性与骨密度关系的研究.1998，4(2)：38-41.
27 Grant SFA,Reid DM,Blake G, et al. Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Sp1 binding site in the collagen type Ⅰα1 gene. Nature Genet,1996,14:203-205.
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28 Keen RW,Wodford-Richens KL,Lanchbury JS, et al. Type Ⅰ collagen gene polymorphism is associated with osteoporosis and fracture. Bone,1997,20:4s-8s.
29 Garnero P,Borel O,Grant SFA,et al.Collagen 1α Sp1 polymorphism,bone mass, and bone turnover in healthy French premenopausal women: the OFELY study. J Bone Miner Res,1998,13(5):813-817.
30 Han KO,Moon IG,Hwang CS,et al. Lack of an intronic Sp1 binding-site polymorphism at the collagen type I alpha 1 gene in healthy Korean women. Bone,1999,24(2):135-137., 百拇医药
单位：陈金标(中日友好医院临床医学研究所同位素室,100029)； 秦林林(中日友好医院临床医学研究所同位素室,100029)
关键词：
中国骨质疏松杂志000124 骨密度(bone mineral density,BMD)是决定骨强度的主要因素之一，能够预测骨折发生率，用于诊断骨质疏松，它受营养、锻炼、遗传、激素水平及其他因素的影响，其中遗传因素是BMD的主要影响因素。家系调查[1]发现大约46～62%的BMD是由遗传因素决定的。澳大利亚Pocock等[2]报道，在单卵双生子间BMD的相关系数为0.71～0.92，而双卵双生子间BMD的相关系数为0.33～0.50。双生子研究结果显示[2-4]，峰值骨量(PBM)的60%～80%是由遗传因素所决定的。虽然还不能完全排除环境因素对这些研究的影响，如双生子间，家庭成员间，常有相似的生活习惯，处于类似的环境中，可能过高估计了遗传因素的影响，但毫无疑问，BMD明显受遗传因素的影响，且几乎可以肯定是由多个基因所控制。而这些基因的确认，则是骨骼生物学上的重要课题。以下就此方面的研究情况作一简要综述。
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1 维生素D受体(Vitamin D receptor,VDR)基因
1992年，Morrison等[5]首次报道VDR基因限制性片段长度多态性(restrict fragment length polymorphism,RFLP)与血清骨钙素水平相关；1994年，他们进一步研究报道，作用于澳大利亚妇女BMD的遗传效应中，大约75%可以由VDR基因多态性来解释，VDR基因的b等位基因对应于较高的BMD[6]。随后，世界各地迅速报道了各自人群的VDR基因多态性与BMD的关系。并且引发了人们对BMD的遗传因素的研究兴趣。
1.1 VDR基因多态性与BMD的关系
美国Salamone等[7]的研究表明VDR基因多态性与绝经前妇女的BMD相关，Fleet等[8]对绝经前的83例白人和72例黑人妇女的研究结果表明，VDR基因多态性与PBM关联；黑人BMD显著高于白人，但基因多态性的分布频率并无不同。芬兰Viitanen等[9]也报道VDR基因多态性可以预测PBM。日本Tokita等[10]对414例女性和74例男性的研究结果表明，日本人VDR基因多态性的分布与高加索人的显著不同，但仍与BMD相关联，Bb基因型的BMD较bb型的低5.3%。中国大陆赵氏等[11]首先报道了来自北京的202名汉族妇女的情况，认为VDR基因多态性与BMD有一定的关联。Krall等[12]报道，在229例绝经后的美国妇女中，BB基因型的股骨颈BMD值最低。
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但是，美国Hustmyer等[4]对双生子的研究，Alahari等[13]对绝经前妇女的研究，法国Garnero等[14，15]对189例绝经前和268例绝经后妇女的研究结果，均未发现VDR基因多态性与BMD有关。
Lim等[16]对朝鲜人，Tsai等[17]和闫氏[18]对中国台湾和沈阳市人群进行了研究，结果发现3组人群VDR基因多态性的分布与高加索人的显著不同，不同基因型之间的BMD值差异不显著。
1.2 VDR基因多态性与骨量丢失的关系
Krall等[12]，对229例绝经后的美国妇女进行2年的跟踪研究，显示BB基因型的骨量丢失率最大。但法国Garnero等[14]对绝经后妇女的研究，未发现VDR基因多态性与骨量丢失率有关。
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1.3 VDR基因多态性与骨代谢指标的关系
Tokita等[10]对414例女性和74例男性日本人的研究显示，Bb基因型的骨钙素和骨碱性磷酸酶水平较bb基因型高20%～32%，1，25(OH)2D水平高，血钙水平低，BMD值则是Bb型低于bb型。
法国Garnero等[14，15]的研究，未显示血清钙，磷，全片段甲状旁腺激素，25(OH)D，骨钙素，骨碱性磷酸酶，Ⅰ型前胶原羧基端前肽，尿胶原吡啶交联N末端肽，脱氧吡啶酚，胶原吡啶交联C末端肽与VDR基因多态性相关。Tsai等[17]对中国台北155例男性和113例女性的研究，也未发现VDR基因多态性与骨代谢指标有任何关联。
1.4 VDR基因多态性和药物治疗的反应
Krall等[12]对229例绝经后美国妇女的研究显示，补钙能显著减少骨量丢失，BB基因型较bb型的反应更加明显。日本Matsuyama[19]等均报道，不同VDR基因型对1α(OH)D2治疗的反应不同，bb型最为敏感，而Bb型或BB型的反应很小或无反应。bb型是日本人中最为普遍的基因型，而日本人群对1α(OH)D2具有良好反应，这是一个非常有趣的现象。
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Torres等[20]对34例肾移植患者进行跟踪调查发现，3个月后，腰椎BMD下降，与VDR基因多态性无关；但从此到移值后12个月时，腰椎BMD部分恢复，且bb基因型显著高于Bb型或BB型。
这些研究结果提示，VDR基因多态性与钙、Vitamin D、BMD之间可能存在某种因果联系，具体的生理作用机制有待进一步研究。
上述几个方面的结论尚未一致。分析其原因，可能有以下几个方面：
1)基因多态性的分布不同
Tokita等[10]、Lim等[16]、Tsai等[17]对日本人、朝鲜人、中国人的研究表明，他们的基因频率(B/b)分别为：12/88、8/92、4/96；Tokita等[10]、Salamone等[7]、Garnero等[14,15]及Uitterlinden等[21]报道的澳大利亚人、美国人、法国人、和荷兰人的结果为：41/59、40/60、45/55、41/59，与亚洲人的显著不同，提示VDR基因多态性可能不是亚洲人，尤其是中国人BMD的主要遗传基因。
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2)环境因素
除了遗传因素外，BMD尚受许多环境因素的影响，如雌激素水平，锻炼，钙摄入量，抽烟等。而许多遗传相关性研究，并没有对此作了充分的考虑。
3)对象的选择
在抽取研究对象时，去除有影响骨代谢的疾病史或药物史者，可能会影响遗传效应的正确估计[22]。另如，在Drall等[12]的报道中，排除有非创伤性骨折史或胸腰椎有压缩性骨折的对象，就可能过低估计了遗传效应。
4)样本量
当样本量太小时，会使较强的相关性不能达到显著性水平，Nguyen等[23]认为样本量至少应达到200～250例。结合基因分布频率的不同，在不同的国家，作VDR基因多态性分析时，所需样本量应该是不一样的。
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5)其他基因的影响
BMD受多个基因的调控，在不同的人群，可能会有不同的基因调节修饰VDR基因的表达效果[22]。
Ultterlinden等[21]推测，VDR基因邻近可能连锁存在其他影响骨代谢的基因。至于何种基因则有待进一研究。
6)基因的表达
基因经过复制、转录、翻译等过程，表达为相应的蛋白质，及至调节BMD，过程复杂，受许多因素的影响。
总之，从近两年的研究结果来看，VDR基因多态性可能不是BMD的主要遗传因素，但不可否认，它与BMD相关，尤其是与PBM相关。骨量丢失率、骨代谢生化指标受环境因素的影响较大，与VDR基因多态性的关系较小。在不同的人群中，VDR基因多态性的分布不同，可能起不同程度的作用。
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2 雌激素受体(estrogen receptor,ER)基因
雌激素缺乏是绝经后骨质疏松的重要致病原因，从而，ER基因也被认为是影响BMD和骨质疏松发生的候选基因之一；对于ER基因多态性与BMD的关系，也有不少的研究报道。
日本Kobayashi等[24]研究小组对238例绝经后妇女ER基因RFLP与腰椎、全身BMD的关系的研究，发现各基因型BMD值大小呈：PP
日本人[24]、中国汉族人[26]、英国人[25]的ER基因分布频率(P/p)分别为：45/55、42/58、51/49，它们之间的差异不显著。
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目前看来，ERG-RFLP与BMD的关系极不肯定，仍有待于更深入广泛的研究。
3 其他基因
除了上述论及的基因，其他编码生长因子，细胞因子，钙调激素和骨基质蛋白等基因均是影响BMD的候选基因，例如PTH基因，降钙素基因，白介素6基因，白介素1β基因及VDR基因翻译起始位点多态性等均已有研究报道，近来较多报道Ⅰ型胶原α1链基因Spl结合位点多态性同BMD和骨质疏松症有关[27-29]，不过韩国Han氏等[30]报道该位点在朝鲜人中未见RFLP位点。它们均尚需在样本量更大的，不同种族、区域的人群中予以进一步研证实。
骨质疏松症作为一个多基因病，在人群中存在大量的遗传异质性及表现模拟(phenotyping)，它可能是处于若干较小作用力的基因控制之下，而不是处于有较大作用力的少数基因的控制，且不同种族间，控制基因不同。正如前所述，影响BMD和骨质疏松发生的候选基因的确认工作，取得了一定的进展，也越来越引起人们的广泛关注，但尚无肯定结论。目前人们正运用多种方法来研究骨质疏松的遗传学病因，并试图阐明遗传基因的病理生理作用机制。
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2 Pocock NA,Eisman JA,Hopper JL,et al. Genetic determinants of bone mass in adults. J Clin Invest,1987,80(9):706-710.
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8 Fleet JC,Harris SS,Wood RJ,et al. The Bsml vitamin D receptor restriction fragment length polymorphism (BB) predicts low bone density in premenopausal black and white women. J Bone Miner Res,1995,10(6):985-990.
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10 Tokita A,Matsumoto H,Morrison NA,et al. Vitamin D receptor alleles, bone mineral density and turnover in premenopausal Japanese women. J Bone Miner Res,1996,11(7):1003-1009.
11 赵金秀，周学赢，孟迅吾，等.中国妇女维生素D受体基因与骨密度及骨钙素关系的研究.中国医学科学院学报，1997，19(4)：252-256.
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13 Alahari KD,Lobaugh B,Econs MJ. et al. Vitamin D receptor alleles do not correlate with bone mineral density in premenopausal Caucasian women from the southeastern United States. Metabolism,1997,46(2):224-226.
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