冠状动脉内多普勒血流测定在冠状动脉造影正常者中的应用价值
作者：钱菊英 葛均波 沈学东 D.Baumgart M.Haude R.Erbel 林佑善 陈灏珠
单位：钱菊英 葛均波 沈学东 林佑善 陈灏珠(200032 上海市心血管病研究所，上海市中山医院)；D.Baumgart M.Haude R.Erbel 林佑善 陈灏珠(Department of Cardiology, University Essen, Germany)
关键词：冠状动脉造影；多普勒；血流储备
中国介入心脏病学杂志000105 【摘要】 目的 本研究旨在通过对有胸痛但冠状动脉造影正常者行冠状动脉内多普勒血流速度测定，评价这组病人的冠状动脉血流储备功能及其影响因素。方法 对126例冠状动脉造影正常而获得满意血流频谱病人[男67例，女59例，平均年龄(53.1±13.0)岁]，采用冠状动脉内多普勒血流速度描记技术对左前降支进行血流速度测定，并经冠状动脉内注射腺苷18 μg后测定冠状动脉血流速度储备(CFVR)。结果 126例病人的左前降支的CFVR平均值为2.71±0.74,基础冠状动脉平均峰值血流速度(bAPV)为(18.7±7.2)cm/s，充血相平均峰值血流速度(hAPV)为(47.7±15.2)cm/s。其中65.1%的病人CFVR低于3.0，与CFVR正常者(≥3.0)相比，这组病人的bAPV较高而hAPV较低。CFVR与基础心率成负性直线相关(r=-0.348,P<0.001)，而bAPV与基础心率呈正性直线相关(r=0.376,P<0.001)。CFVR和bAPV与血压均无明显相关关系。有无高血压及高脂血症对CFVR无明显影响。糖尿病患者的CFVR低于无糖尿病的患者(2.30±0.47 vs. 2.80±0.68,P=0.044)。结论 有胸痛但冠状动脉造影正常的病人中约2/3存在微血管功能障碍，冠状动脉血流储备功能受心率的影响，糖尿病患者的冠状动脉血流储备功能降低。
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Values of intracoronary Doppler flow measurement in patient with normal coronary angiograms
Qian Jüying, Ge Junbo, Shen Xuedong, et al.
(Department of Cardiology, Zhong Shan Hospital of Shanghai Medical University, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Shanghai 200032)
【Abstract】 Objective The purpose of this study is to evaluate the coronary flow reserve in patients who had chest pain but normal coronary angiograms using intracoronary Doppler flow measurement. Methods Intracoronary Doppler flow measurements in left anterior descending coronary arteries (LAD) were performed in a total of 126 patients (male 67, age 53.1±13.0 years) who had chest pain but normal coronary angiograms in all three vessels. Intracoronary bolus injection of 18 μg adenosine was used to induce maximal coronary dilation. Coronary flow velocity reserve (CFVR) was defined as the ratio of average peak velocity during hyperemia (hAPV) to that at baseline (bAPV). Results The mean value of CFVR of LAD was 2.71±0.74 with bAPV of (18.7±7.2)cm/s and hAPV of (47.7±15.2)cm/s. Reduction of CFVR was found in 82 (65.1%) of 126 patients. In comparison to the patients with normal CFVR (≥3.0), the patients with reduction of CFVR had a higher bAPV and lower hAPV (both P<0.05). No linear correlation was found between either bAPV or CFVR and systolic blood pressure and diastolic blod pressure. A positive linear correlation was found between bAPV and heart rate at baseline (r=0.376, P<0.001). A weak negative linear correlation existed between CFVR and heart rate at baseline (r=-0.348, P<0.001). No significant difference of flow velocity parameters was found between patients with history of hypertension and those without history of hypertension. No significant difference of flow velocity parameters was found between patients with and without hyperlipidemia. The CFVR was significantly lower in patients with diabetes mellitus compared with that in patients without diabetes mellitus (2.30±0.47 vs. 2.80±0.68, P=0.044). Conclusion Microvascular dysfunction existed in about 2/3 of patients who had chest pain but normal coronary angiograms. Heart rate had significant influence on coronary flow reserve. Coronary flow reserve significantly decreased in patients with diabetes mellitus.
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【Key words】 Coronary artery Doppler Flow reserve
研究显示，因心绞痛怀疑冠心病而行心导管检查的病人中，大约10%～30%的病人冠状动脉造影无明显异常[1]，如果这些病人同时有缺血征象存在，通常被诊断为X综合征。然而，由于冠脉造影只是显示被造影剂填充的血管轮廓，不能观察到血管壁的形态结构，并且在冠状动脉粥样硬化形成早期，血管可能以“重塑”的形式发生代偿性扩张[2～4]，因而，冠状动脉造影在检出早期病变方面存在很大的局限性。许多研究显示，尽管心脏表面的大的传导血管没有狭窄性病变，其远端微血管的形态和功能异常同样能引起临床上的心绞痛症状和心肌缺血的实验室检查结果[5]。冠状动脉内多普勒血流速度测定能评价冠状动脉的生理功能，随多普勒导丝的发明及技术的进步，冠脉内多普勒血流速度测定技术已越来越广泛地被用于评价冠脉造影正常病人的微血管功能以阐明其心绞痛及心肌缺血的机制[6～8]，评价中等度狭窄病变对远端血流的影响[9，10]，以及评价介入治疗的效果[11～13]。本研究旨在通过对有心绞痛而冠脉造影正常者行多普勒血流速度描记阐明这组病人的发病机理。
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材料和方法
1.对象：冠状动脉血流频谱满意的126例病人(男性67例，女性59例)，年龄(19～77岁)，平均年龄(53.1±13.0)岁，临床上有胸痛症状，诊断性冠状动脉造影示所有三支血管均正常。其中56例病人(44.4%)有高血压(>160/90 mmHg),53例(42.1%)有高脂血症(总胆固醇>200 mg/dl和(或)甘油三酯>160 mg/dl)，8例(6.3%)病人患明确的糖尿病(Ⅱ型)。钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、降脂药物及抗血小板药物等仍根据临床指征继续应用。
2.仪器：本研究采用的冠状动脉内多普勒血流速度描记仪为Cardiometric FloMap系统(Cardiometrics,Inc,Mountain View,CA)。血管内多普勒导丝为175 cm，直径为0.014或0.018 英寸，顶端安置有12或15 MHz的换能器，导丝的顶端为直的或30度的J型，导丝顶端的换能器发射超声的离散角度为28度，在导丝顶端远端5.2 mm处采样容积为直径2.2 mm,厚度0.65 mm，脉冲重复频率为16～94 kHz，脉冲持续时间为0.83 μg,采样延迟为6.5 μs，能记录到高达4 m/s的血流速度。血流速度以频谱的方式显示，可同时记录心率和主动脉压力。
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3.检查方法：常规经右侧股动脉穿刺行冠状动脉造影后，将直径为8F的大腔导引导管放置到左冠状动脉口，多普勒导丝放置到左冠状动脉前降支的中段，待频谱血流信号稳定(信号重复性好，包络线清晰)后记录基础冠状动脉血流速度，包括平均峰值血流速度(APV，连续两次心动周期中峰值血流速度的时间均值)，舒张期和收缩期血流速度之比(DSVR)。然后，经冠状动脉内注射腺苷18 μg后记录充血相的冠状动脉血流速度，仪器能自动计算出冠状动脉血流速度储备(CFVR)，即充血相平均峰值血流速度(hAPV)和基础峰值血流速度之比(bAPV)，同时记录心率和主动脉压力，所有图像记录于1/2 sVHS录象带上供事后分析。
4.统计学分析：所有数据均以平均值±1标准差表示，两组间均值比较采用t检验，血流指标与心率及动脉压的关系采用直线相关回归分析。P值<0.05被认为有统计学意义。
结 果
共有132例病人行冠脉内多普勒检查，其中126例病人获得了满意的左前降支血流图形，6例未得到满意血流频谱信号的病人未包括在本文的分析中。126例病人左前降支CFVR均值为2.71±0.74,bAPV为(18.7±7.2)cm/s,hAPV为(47.7±15.2)cm/s,bDSVR为2.03±0.77,hDSVR为1.77±0.79。冠状动脉内注射腺苷前后心率无明显改变[用药前(72.6±13.8)次/分对用药后(73.3±14.1)次/分，P>0.05]，但主动脉收缩压和舒张压有轻度改变，但有统计学意义的下降[收缩压用药前(143.8±28.1)mmHg对用药后(140.4±27.3)mmHg,舒张压用药前(77.0±16.2)mmHg对用药后(71.4±17.4)mmHg,P均<0.05]。
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1.血流速度指标和血流动力学参数的关系：直线相关分析示无论bAPV和CFVR与主动脉收缩压和舒张压之间均无直线相关关系(P均>0.05)。图1示bAPV和基础心率之间存在正性直线相关关系(r=0.376,P<0.001)。图2示CFVR与基础心率之间存在弱的，但有统计意义的负性直线相关关系(r=-0.348,P<0.001)。
图1 造影正常的冠状动脉左前降支基础平均峰值血流速度(bAPV)
和心率之间的相关关系
图2 造影正常的冠状动脉左前降支血流储备(CFVR)
和心率之间的相关关系
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2.冠心病危险因素对冠状动脉血流指标的影响：表1显示有无高脂血症和高血压史病人的冠状动脉血流指标，不配对t检验显示有无高脂血症的两组病人之间，冠状动脉血流指标之间的差异无显著意义，同样尽管有高血压史的病人检查时记录到的主动脉压力高于无高血压史的病人[151.9±28.8/80.8±19.1)mmHg对(136.0±25.1/73.6±12.0)mmHg,P<0.05]，两组间血流速度及血流储备的差异均无显著性。共有77例病人存在至少一项危险因素(高脂血症和/或高血压和/或糖尿病)，在这组病人中，糖尿病病人(8例)的CFVR低于无糖尿病的病人(69例)(2.30±0.47对2.80±0.68,P=0.044)，虽然有无糖尿病两组的bAPV和hAPV无显著差异[bAPV(20.2±7.4)cm/s对(17.6±5.7)cm/s,hAPV(43.7±10.7)cm/s对(47.4±16.4)cm/s,P均>0.05)。两组间DSVR无显著差别。
表1 有无高脂血症和高血压史病人的冠状动脉
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血流指标(
±s) 参 数
有高脂血症
(n=53)
无高脂血症
(n=73)
有高血压史
(n=56)
无高血压史
(n=70)
bAPV(cm/s)
18.4±6.0
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18.9±7.9
18.1±6.4
19.1±7.7
hAPV(cm/s)
49.9±15.7
46.3±14.8
46.7±17.5
48.6±13.2
CFVR
2.85±0.66
2.61±0.78
2.69±0.65
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2.73±0.8
bDSVR
1.89±0.74
2.12±0.78
2.0±0.73
2.06±0.81
hDSVR
1.66±0.68
1.85±0.86
1.77±0.69
1.78±0.87
注：P均>0.05;bAPV：基础平均峰值血流速度；hAPV:充血相平均峰值血流速度；CFVR：冠状动脉血流速度储备；bDSVR：基础舒张期和收缩期血流速度比值；hDSVR:充血相舒张期和收缩期血流速度比值
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3.冠状动脉的微循环灌注障碍：本研究取3.0作为CFVR的正常值[1，14]，82例(65.1%)的病人CFVR低于正常，CFVR正常者仅44例(34.9%)。表2列出了这两组病人的冠状动脉血流参数，可见CFVR低于3.0组病人的bAPV高于CFVR正常组，而hAPV低于后者，两组间DSVR无显著差别。表2 冠状动脉血流储备正常和异常两组
之间冠状动脉血流参数(±s) 参 数
CFVR<3.0(n=82)
CFVR≥3.0(n=44)
P值
CFVR
2.28±0.42
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3.51±0.47
<0.001
bAPV(cm/s)
20.6±7.4
15.1±5.1
<0.001
hAPV(cm/s)
45.2±13.9
52.4±16.5
<0.05
bDSVR
2.01±0.81
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2.08±0.70
NS
hDSVR
1.76±0.85
1.80±0.69
NS
注：CFVR：冠状动脉血流速度储备；bAPV：基础平均峰值血流速度；hAPV:充血相平均峰值血流速度；bDSVR：基础舒张期和收缩期血流速度比值；hDSVR:充血相舒张期和收缩期血流速度比值讨 论
本研究首次采用最先进的冠状动脉内多普勒导丝血流速度描记技术对临床上有胸痛症状，但冠状动脉造影正常的病人进行检查，结果显示这组病人的冠状动脉血流储备均值为2.71±0.74，其中65.1%的病人血流储备低于3.0。
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长期以来，有胸痛症状，运动试验提示心肌缺血但冠状动脉造影无明显狭窄性病变的病人通常被认为是X综合征[1，14～16]，对这组病人的发病机理已进行了许多研究，但至今尚无明确的定论。一些病理研究提示有小血管的病变[16]和心肌纤维化[14]，因此，此综合征也被称为微血管性心绞痛。最近，国外有研究建议在诊断X综合征时应加上冠脉血流储备降低的标准[1，14，16]。事实上，我们的研究提示这组病人的冠脉血流储备较低，平均为2.71±0.74,并且近2/3的病人血流储备低于3.0。关于冠脉血流储备的正常值，目前国际上还没有一个统一的标准，尽管以往的研究提示在冠状动脉最大程度扩张后，血流能增加3～5倍[17～20]，但也有研究提示在临床上有胸痛但冠脉造影正常的一组病人中，冠脉血流储备均值为2.7[21]，与本研究的结果相近。由于伦理方面的原因，很难得到真正正常人的冠状动脉造影和血流速度测定的结果，而动物实验的结果又不能完全反映人的情况。尽管如此，目前一部分研究者认为，正常情况下，冠脉血流储备应>3.0[1]。在冠脉血流储备降低的情况下，随心肌耗氧量的增加，心肌血流增加的能力受限，临床上就会出现心肌缺血和胸痛的症状。
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本研究还发现，冠脉血流储备降低的病人，其基础的冠脉血流速度较血流储备正常组的病人高。X综合征病人基础血流速度增加的原因还不清楚，这组病人交感神经的兴奋性较高可能是其中的原因之一。有动物实验的证据表明，冠状动脉微血管的微栓塞能引起充血反应，在冠状动脉内注射直径为50～300 μm的微粒能增加静息状态的冠脉血流速度，而降低冠状动脉最大扩张时的充血相血流速度[22]，我们不能排除微血管的病变引起了本研究中冠脉血流储备降低的病人其基础血流速度增加。
鉴于冠脉血流储备是一个比值，任何能增加基础血流速度和降低充血相血流速度的因素均能导致冠脉血流储备的降低。冠脉血流储备至少依赖于三个方面的因素：(1)血管性因素(包括大的传导血管和小的阻力血管)；(2)血管外的因素(心肌阻力)；(3)血液流变学因素(影响血液组成成分的因素)。一些与心外膜血管狭窄无关的因素均能影响冠状动脉血流储备，如心率、前负荷、心室肥厚和其他能导致微血管功能受损的因素如糖尿病、高胆固醇血症、陈旧性透壁性心肌梗塞等[17，22～25]。
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上述的一些因素在本研究中同样存在。有研究表明，在心脏起搏的情况下，随心率的增加，冠脉血流储备降低，这主要是由于静息状态下的冠脉血流速度增加引起的，而充血相的血流速度无明显改变[22]，在本研究中，我们发现，CFVR与心率成负相关(r=-0.348,P<0.001)，而静息状态的冠脉血流速度与心率呈正相关(r=0.376,P<0.001)，提示随心率的增加，CFVR相应地降低，并且有理由相信，这主要是由于静息状态时的冠脉血流速度增加引起的，因为血管最大程度扩张后充血相的血流速度几乎是相同的[22]。
本研究中，冠脉内注射腺苷后，主动脉压力有所下降，这可能会对结果产生一定的影响，但是，由于冠状动脉存在自我调节的功能，血压对冠脉血流储备的影响很小[17]，有报道认为，主动脉平均压在(95±12)mmHg到(130±8)mmHg范围内，对冠脉血流储备没有明显的影响[23]。我们的研究同样发现冠脉血流速度或血流储备和血压之间没有直线相关关系。
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不同阶段高血压对冠脉血流储备的影响不同，当高血压引起左室肥大时，能降低冠脉血流储备。抗高血压治疗能改善冠脉血流储备，认为这是由于小动脉平滑肌肥厚的逆转导致的[24]。然而，在我们的研究中，没有发现血压和冠脉血流参数间存在相关关系，并且，有无高血压史的两组病人间冠脉血流参数也无显著的差异。本研究没有对有无心肌肥厚进行明确的分类是其局限性，同时，本研究中采用的冠状动脉扩张剂是腺苷，它是一种内皮细胞非依赖性的血管扩张剂，不能检测出病变早期血管内皮细胞介导的阻力血管扩张功能受损。Treasure等[25]的研究提示在注射腺苷后，高血压患者的冠脉血流增加(465±93)%，正常对照组增加(439±41)%(P=NS)，然而，在注射内皮功能依赖性的乙酰胆碱后，正常对照组冠脉血流增加程度超过高血压患者192%±32%对32%±25%(P=0.003)[25]。同样，我们的研究也发现有无高脂血症，用腺苷测定的冠脉血流储备也无明显的差异，这在一个方面也说明了高脂血症在早期也可能仅引起内皮细胞依赖性的微血管功能障碍[26]。我们的研究还发现，糖尿病患者的冠脉血流储备低于无糖尿病的患者，说明糖尿病能导致明显的微血管功能障碍[7]。
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本研究的结果有很重要的临床应用价值，在临床上，通过对冠状动脉造影正常但有胸痛症状的病人行冠脉内多普勒检查能阐明这些患者胸痛的原因，若与血管内超声显像相结合则能更详细地了解冠状动脉的结构和功能，提高对冠心病的诊治水平。
结 论
有胸痛但冠状动脉造影正常的病人左前降支的平均冠状动脉血流储备为2.71±0.73,其中约2/3的病人存在微血管功能障碍，冠状动脉血流储备功能受心率的影响，随心率的增加而下降，糖尿病患者的冠状动脉血流储备功能降低。
参 考 文 献
1，Kern MJ. Syndrome X. Understanding and evaluating the patient with chest pain and normal coronary arteriograms. Heart Dis Stroke, 1992,1:299-302.
, 百拇医药
2，Ge J, Erbel R, Zamorano J, et al. Coronary artery remodeling in atherosclerotic disease: an intravascular ultrasonic study in vivo. Coron Artery Dis, 1993,4:981-986.
3，Glagov S, Weisenbery E, Zarins CK, et al. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med, 1987,316:1371-1375.
4，DeRouen TA, Murray JA, Owen W. Variability analysis of coronary arteriograms. Circulation, 1979,55:324-328.
, http://www.100md.com
5，Marcus ML, Doty DB, Hiratzka LF, et al. Decreased coronary reserve-a mechanism for angina pectoris in patients with aortic stenosis and normal coronary arteries. N Engl J Med, 1982,307:1362-1366.
6，Ofili EO, Labovitz AJ, Kern MJ. Coronary flow velocity dynamics in normal and diseased arteries. Am J Cardiol, 1993,71:3D-9D.
7，Reddy KG, Nair RN, Sheehan HM, et al. Evidence that selective endothelial dysfunction may occur in the absence of angiographic or ultrsound atherosclerosis in patients with risk factors for atherosclerosis. J Am Coll Cardiol, 1994,23:833-843.
, http://www.100md.com
8，Erbel R, Ge J, Bockisch A, et al. Value of intrvascular ultrasound and Doppler in the differentation of angiographically normal coronary arteries: a prospective study in patients with angina pectoris. Eur Heart J, 1996,17:880-889.
9，Joye JD, Schulman DS, Lasorda D, et al. Intracoronary Doppler guide wire versus stress single-photon emission computed tomographic thallium-201 imaging in assessment of intermediate coronary stenoses. J Am Coll Cardiol, 1994,24:940-947.
, 百拇医药
10，Miller DD, Donohue TJ, Younis LT, et al. Correlation of pharmacologic 99m，Tc-sestamibi myocardial perfusion imaging with poststenotic coronary flow reserve in patients with angiographically intermediate coronary artery stenoses. Circulation, 1994,89:2150-2160.
11，Ge J, Erbel R, Zamorano J, et al. Improvement of coronary morphology and blood flow after stenting: assessment by intravascular ultrasound and intracoronary Doppler. Int J Card Imaging, 1995,11:81-87.
, 百拇医药
12，Serruys PW, Juillere Y, Zijlstra F, et al. Coronary blood flow velocity during percutaneous transluminal coronry angioplasty as a guide for assessment of the functional result. Am J Cardiol, 1988,61:253-259.
13，Serruys PW, Di Mario C, Piek J, et al. Prognostic value of intracoronary flow velocity and diameter stenosis in assessing the short- and long-term outcomes of coronary balloon angioplasty: The DEBATE study (Doppler Endopoints Balloon Angioplasty Trial Europe). Circulation, 1997,96:3369-3377.
, http://www.100md.com
14，Maseri A. Syndrome X: still an appropriate name. J Am Coll Cardiol, 1991,17:1471-1472.
15，Mosseri M, Yarcom R, Gotsman MS, et al. Histologic evidence for small-vessel coronary artery disease in patients with angina pectoris and patent large coronary arteries. Circulation, 1986,74:964-972.
16，Czernin J, Muller P, Chan S, et al. Influence of age and hemodynamics on myocardial blood flow and reserve. Circulation, 1993,88:62-69.
, http://www.100md.com
17，McGinn AL, White CW, Wilson RF. Interstudy variability of coronary flow reserve: influence of heart rate, arterial pressure, and ventricular preload. Circulation, 1990,81:1319-1330.
18，Wilson RF, Marcus ML, White CW. Prediction of the physiologic significance of coronary arterial lesions by quantitative lesion geometry in patients with limited coronary artery disease. Circulation, 1987,75:725-732.
19，Wilson RF, White CW. Intracoronary papaverine: an ideal coronary vasodilator for studies of the coronary circulation in conscious humans. Circulation, 1986,73:444-451.
, 百拇医药
20，Kern MJ, Aguirre FV, Bach RG, et al. Variations in coronary vasodilatory reserve by artery, sex, status post transplantation, and remote coronary disease (abstract). Circulation, 1994,90:Ⅰ-154.
21，Hori M, Inoue M, Kitakaze M, et al. Role of adenosine in hyperemic response of coronary blood flow in microembolization. Am J Physiol, 1986,19:H509-H518.
22，Hongo M, Nakatsuka T, Watanobe N, et al. Effects of heart rate on phasic coronary blood flow pattern and flow reserve in patients with normal coronary arteries: a study with an intravascular Doppler catheter and spectral analysis. Am Heart J, 1994,127:545-551.
, 百拇医药
23，Rossen JD, Winniford MD. Effect of increase in heart rate and arterial pressure on coronary flow reserve in humans. J Am Coll Cardiol, 1993,21:343-348.
24，Strauer B. Left ventricular hypertrophy, myocardial blood flow and coronary flow reserve. Cardiology, 1992,81:274-282.
25，Treasure CB, Klein JL, Vita JA, et al. Hypertension and left ventricular hypertrophy are associated with impaired endothelium-mediated relaxation in human coronary resistance vessels. Circulation, 1993,87:86-93.
26，Egashira K, Hirooka Y, Kai H, et al. Reduction in serum cholesterol with pravastatin improves endothelium-dependent coronary vasomotion in patients with hypercholesterolemia. Circulation, 1994,89:2519-2524.
(收稿:1999-04-22), 百拇医药
单位：钱菊英 葛均波 沈学东 林佑善 陈灏珠(200032 上海市心血管病研究所，上海市中山医院)；D.Baumgart M.Haude R.Erbel 林佑善 陈灏珠(Department of Cardiology, University Essen, Germany)
关键词：冠状动脉造影；多普勒；血流储备
中国介入心脏病学杂志000105 【摘要】 目的 本研究旨在通过对有胸痛但冠状动脉造影正常者行冠状动脉内多普勒血流速度测定，评价这组病人的冠状动脉血流储备功能及其影响因素。方法 对126例冠状动脉造影正常而获得满意血流频谱病人[男67例，女59例，平均年龄(53.1±13.0)岁]，采用冠状动脉内多普勒血流速度描记技术对左前降支进行血流速度测定，并经冠状动脉内注射腺苷18 μg后测定冠状动脉血流速度储备(CFVR)。结果 126例病人的左前降支的CFVR平均值为2.71±0.74,基础冠状动脉平均峰值血流速度(bAPV)为(18.7±7.2)cm/s，充血相平均峰值血流速度(hAPV)为(47.7±15.2)cm/s。其中65.1%的病人CFVR低于3.0，与CFVR正常者(≥3.0)相比，这组病人的bAPV较高而hAPV较低。CFVR与基础心率成负性直线相关(r=-0.348,P<0.001)，而bAPV与基础心率呈正性直线相关(r=0.376,P<0.001)。CFVR和bAPV与血压均无明显相关关系。有无高血压及高脂血症对CFVR无明显影响。糖尿病患者的CFVR低于无糖尿病的患者(2.30±0.47 vs. 2.80±0.68,P=0.044)。结论 有胸痛但冠状动脉造影正常的病人中约2/3存在微血管功能障碍，冠状动脉血流储备功能受心率的影响，糖尿病患者的冠状动脉血流储备功能降低。
, http://www.100md.com
Values of intracoronary Doppler flow measurement in patient with normal coronary angiograms
Qian Jüying, Ge Junbo, Shen Xuedong, et al.
(Department of Cardiology, Zhong Shan Hospital of Shanghai Medical University, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Shanghai 200032)
【Abstract】 Objective The purpose of this study is to evaluate the coronary flow reserve in patients who had chest pain but normal coronary angiograms using intracoronary Doppler flow measurement. Methods Intracoronary Doppler flow measurements in left anterior descending coronary arteries (LAD) were performed in a total of 126 patients (male 67, age 53.1±13.0 years) who had chest pain but normal coronary angiograms in all three vessels. Intracoronary bolus injection of 18 μg adenosine was used to induce maximal coronary dilation. Coronary flow velocity reserve (CFVR) was defined as the ratio of average peak velocity during hyperemia (hAPV) to that at baseline (bAPV). Results The mean value of CFVR of LAD was 2.71±0.74 with bAPV of (18.7±7.2)cm/s and hAPV of (47.7±15.2)cm/s. Reduction of CFVR was found in 82 (65.1%) of 126 patients. In comparison to the patients with normal CFVR (≥3.0), the patients with reduction of CFVR had a higher bAPV and lower hAPV (both P<0.05). No linear correlation was found between either bAPV or CFVR and systolic blood pressure and diastolic blod pressure. A positive linear correlation was found between bAPV and heart rate at baseline (r=0.376, P<0.001). A weak negative linear correlation existed between CFVR and heart rate at baseline (r=-0.348, P<0.001). No significant difference of flow velocity parameters was found between patients with history of hypertension and those without history of hypertension. No significant difference of flow velocity parameters was found between patients with and without hyperlipidemia. The CFVR was significantly lower in patients with diabetes mellitus compared with that in patients without diabetes mellitus (2.30±0.47 vs. 2.80±0.68, P=0.044). Conclusion Microvascular dysfunction existed in about 2/3 of patients who had chest pain but normal coronary angiograms. Heart rate had significant influence on coronary flow reserve. Coronary flow reserve significantly decreased in patients with diabetes mellitus.
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【Key words】 Coronary artery Doppler Flow reserve
研究显示，因心绞痛怀疑冠心病而行心导管检查的病人中，大约10%～30%的病人冠状动脉造影无明显异常[1]，如果这些病人同时有缺血征象存在，通常被诊断为X综合征。然而，由于冠脉造影只是显示被造影剂填充的血管轮廓，不能观察到血管壁的形态结构，并且在冠状动脉粥样硬化形成早期，血管可能以“重塑”的形式发生代偿性扩张[2～4]，因而，冠状动脉造影在检出早期病变方面存在很大的局限性。许多研究显示，尽管心脏表面的大的传导血管没有狭窄性病变，其远端微血管的形态和功能异常同样能引起临床上的心绞痛症状和心肌缺血的实验室检查结果[5]。冠状动脉内多普勒血流速度测定能评价冠状动脉的生理功能，随多普勒导丝的发明及技术的进步，冠脉内多普勒血流速度测定技术已越来越广泛地被用于评价冠脉造影正常病人的微血管功能以阐明其心绞痛及心肌缺血的机制[6～8]，评价中等度狭窄病变对远端血流的影响[9，10]，以及评价介入治疗的效果[11～13]。本研究旨在通过对有心绞痛而冠脉造影正常者行多普勒血流速度描记阐明这组病人的发病机理。
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材料和方法
1.对象：冠状动脉血流频谱满意的126例病人(男性67例，女性59例)，年龄(19～77岁)，平均年龄(53.1±13.0)岁，临床上有胸痛症状，诊断性冠状动脉造影示所有三支血管均正常。其中56例病人(44.4%)有高血压(>160/90 mmHg),53例(42.1%)有高脂血症(总胆固醇>200 mg/dl和(或)甘油三酯>160 mg/dl)，8例(6.3%)病人患明确的糖尿病(Ⅱ型)。钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、降脂药物及抗血小板药物等仍根据临床指征继续应用。
2.仪器：本研究采用的冠状动脉内多普勒血流速度描记仪为Cardiometric FloMap系统(Cardiometrics,Inc,Mountain View,CA)。血管内多普勒导丝为175 cm，直径为0.014或0.018 英寸，顶端安置有12或15 MHz的换能器，导丝的顶端为直的或30度的J型，导丝顶端的换能器发射超声的离散角度为28度，在导丝顶端远端5.2 mm处采样容积为直径2.2 mm,厚度0.65 mm，脉冲重复频率为16～94 kHz，脉冲持续时间为0.83 μg,采样延迟为6.5 μs，能记录到高达4 m/s的血流速度。血流速度以频谱的方式显示，可同时记录心率和主动脉压力。
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3.检查方法：常规经右侧股动脉穿刺行冠状动脉造影后，将直径为8F的大腔导引导管放置到左冠状动脉口，多普勒导丝放置到左冠状动脉前降支的中段，待频谱血流信号稳定(信号重复性好，包络线清晰)后记录基础冠状动脉血流速度，包括平均峰值血流速度(APV，连续两次心动周期中峰值血流速度的时间均值)，舒张期和收缩期血流速度之比(DSVR)。然后，经冠状动脉内注射腺苷18 μg后记录充血相的冠状动脉血流速度，仪器能自动计算出冠状动脉血流速度储备(CFVR)，即充血相平均峰值血流速度(hAPV)和基础峰值血流速度之比(bAPV)，同时记录心率和主动脉压力，所有图像记录于1/2 sVHS录象带上供事后分析。
4.统计学分析：所有数据均以平均值±1标准差表示，两组间均值比较采用t检验，血流指标与心率及动脉压的关系采用直线相关回归分析。P值<0.05被认为有统计学意义。
结 果
共有132例病人行冠脉内多普勒检查，其中126例病人获得了满意的左前降支血流图形，6例未得到满意血流频谱信号的病人未包括在本文的分析中。126例病人左前降支CFVR均值为2.71±0.74,bAPV为(18.7±7.2)cm/s,hAPV为(47.7±15.2)cm/s,bDSVR为2.03±0.77,hDSVR为1.77±0.79。冠状动脉内注射腺苷前后心率无明显改变[用药前(72.6±13.8)次/分对用药后(73.3±14.1)次/分，P>0.05]，但主动脉收缩压和舒张压有轻度改变，但有统计学意义的下降[收缩压用药前(143.8±28.1)mmHg对用药后(140.4±27.3)mmHg,舒张压用药前(77.0±16.2)mmHg对用药后(71.4±17.4)mmHg,P均<0.05]。
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1.血流速度指标和血流动力学参数的关系：直线相关分析示无论bAPV和CFVR与主动脉收缩压和舒张压之间均无直线相关关系(P均>0.05)。图1示bAPV和基础心率之间存在正性直线相关关系(r=0.376,P<0.001)。图2示CFVR与基础心率之间存在弱的，但有统计意义的负性直线相关关系(r=-0.348,P<0.001)。
图1 造影正常的冠状动脉左前降支基础平均峰值血流速度(bAPV)
和心率之间的相关关系
图2 造影正常的冠状动脉左前降支血流储备(CFVR)
和心率之间的相关关系
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2.冠心病危险因素对冠状动脉血流指标的影响：表1显示有无高脂血症和高血压史病人的冠状动脉血流指标，不配对t检验显示有无高脂血症的两组病人之间，冠状动脉血流指标之间的差异无显著意义，同样尽管有高血压史的病人检查时记录到的主动脉压力高于无高血压史的病人[151.9±28.8/80.8±19.1)mmHg对(136.0±25.1/73.6±12.0)mmHg,P<0.05]，两组间血流速度及血流储备的差异均无显著性。共有77例病人存在至少一项危险因素(高脂血症和/或高血压和/或糖尿病)，在这组病人中，糖尿病病人(8例)的CFVR低于无糖尿病的病人(69例)(2.30±0.47对2.80±0.68,P=0.044)，虽然有无糖尿病两组的bAPV和hAPV无显著差异[bAPV(20.2±7.4)cm/s对(17.6±5.7)cm/s,hAPV(43.7±10.7)cm/s对(47.4±16.4)cm/s,P均>0.05)。两组间DSVR无显著差别。
表1 有无高脂血症和高血压史病人的冠状动脉
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血流指标(
±s) 参 数有高脂血症
(n=53)
无高脂血症
(n=73)
有高血压史
(n=56)
无高血压史
(n=70)
bAPV(cm/s)
18.4±6.0
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18.9±7.9
18.1±6.4
19.1±7.7
hAPV(cm/s)
49.9±15.7
46.3±14.8
46.7±17.5
48.6±13.2
CFVR
2.85±0.66
2.61±0.78
2.69±0.65
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2.73±0.8
bDSVR
1.89±0.74
2.12±0.78
2.0±0.73
2.06±0.81
hDSVR
1.66±0.68
1.85±0.86
1.77±0.69
1.78±0.87
注：P均>0.05;bAPV：基础平均峰值血流速度；hAPV:充血相平均峰值血流速度；CFVR：冠状动脉血流速度储备；bDSVR：基础舒张期和收缩期血流速度比值；hDSVR:充血相舒张期和收缩期血流速度比值
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3.冠状动脉的微循环灌注障碍：本研究取3.0作为CFVR的正常值[1，14]，82例(65.1%)的病人CFVR低于正常，CFVR正常者仅44例(34.9%)。表2列出了这两组病人的冠状动脉血流参数，可见CFVR低于3.0组病人的bAPV高于CFVR正常组，而hAPV低于后者，两组间DSVR无显著差别。表2 冠状动脉血流储备正常和异常两组
之间冠状动脉血流参数(
±s) 参 数CFVR<3.0(n=82)
CFVR≥3.0(n=44)
P值
CFVR
2.28±0.42
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3.51±0.47
<0.001
bAPV(cm/s)
20.6±7.4
15.1±5.1
<0.001
hAPV(cm/s)
45.2±13.9
52.4±16.5
<0.05
bDSVR
2.01±0.81
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2.08±0.70
NS
hDSVR
1.76±0.85
1.80±0.69
NS
注：CFVR：冠状动脉血流速度储备；bAPV：基础平均峰值血流速度；hAPV:充血相平均峰值血流速度；bDSVR：基础舒张期和收缩期血流速度比值；hDSVR:充血相舒张期和收缩期血流速度比值讨 论
本研究首次采用最先进的冠状动脉内多普勒导丝血流速度描记技术对临床上有胸痛症状，但冠状动脉造影正常的病人进行检查，结果显示这组病人的冠状动脉血流储备均值为2.71±0.74，其中65.1%的病人血流储备低于3.0。
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长期以来，有胸痛症状，运动试验提示心肌缺血但冠状动脉造影无明显狭窄性病变的病人通常被认为是X综合征[1，14～16]，对这组病人的发病机理已进行了许多研究，但至今尚无明确的定论。一些病理研究提示有小血管的病变[16]和心肌纤维化[14]，因此，此综合征也被称为微血管性心绞痛。最近，国外有研究建议在诊断X综合征时应加上冠脉血流储备降低的标准[1，14，16]。事实上，我们的研究提示这组病人的冠脉血流储备较低，平均为2.71±0.74,并且近2/3的病人血流储备低于3.0。关于冠脉血流储备的正常值，目前国际上还没有一个统一的标准，尽管以往的研究提示在冠状动脉最大程度扩张后，血流能增加3～5倍[17～20]，但也有研究提示在临床上有胸痛但冠脉造影正常的一组病人中，冠脉血流储备均值为2.7[21]，与本研究的结果相近。由于伦理方面的原因，很难得到真正正常人的冠状动脉造影和血流速度测定的结果，而动物实验的结果又不能完全反映人的情况。尽管如此，目前一部分研究者认为，正常情况下，冠脉血流储备应>3.0[1]。在冠脉血流储备降低的情况下，随心肌耗氧量的增加，心肌血流增加的能力受限，临床上就会出现心肌缺血和胸痛的症状。
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本研究还发现，冠脉血流储备降低的病人，其基础的冠脉血流速度较血流储备正常组的病人高。X综合征病人基础血流速度增加的原因还不清楚，这组病人交感神经的兴奋性较高可能是其中的原因之一。有动物实验的证据表明，冠状动脉微血管的微栓塞能引起充血反应，在冠状动脉内注射直径为50～300 μm的微粒能增加静息状态的冠脉血流速度，而降低冠状动脉最大扩张时的充血相血流速度[22]，我们不能排除微血管的病变引起了本研究中冠脉血流储备降低的病人其基础血流速度增加。
鉴于冠脉血流储备是一个比值，任何能增加基础血流速度和降低充血相血流速度的因素均能导致冠脉血流储备的降低。冠脉血流储备至少依赖于三个方面的因素：(1)血管性因素(包括大的传导血管和小的阻力血管)；(2)血管外的因素(心肌阻力)；(3)血液流变学因素(影响血液组成成分的因素)。一些与心外膜血管狭窄无关的因素均能影响冠状动脉血流储备，如心率、前负荷、心室肥厚和其他能导致微血管功能受损的因素如糖尿病、高胆固醇血症、陈旧性透壁性心肌梗塞等[17，22～25]。
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上述的一些因素在本研究中同样存在。有研究表明，在心脏起搏的情况下，随心率的增加，冠脉血流储备降低，这主要是由于静息状态下的冠脉血流速度增加引起的，而充血相的血流速度无明显改变[22]，在本研究中，我们发现，CFVR与心率成负相关(r=-0.348,P<0.001)，而静息状态的冠脉血流速度与心率呈正相关(r=0.376,P<0.001)，提示随心率的增加，CFVR相应地降低，并且有理由相信，这主要是由于静息状态时的冠脉血流速度增加引起的，因为血管最大程度扩张后充血相的血流速度几乎是相同的[22]。
本研究中，冠脉内注射腺苷后，主动脉压力有所下降，这可能会对结果产生一定的影响，但是，由于冠状动脉存在自我调节的功能，血压对冠脉血流储备的影响很小[17]，有报道认为，主动脉平均压在(95±12)mmHg到(130±8)mmHg范围内，对冠脉血流储备没有明显的影响[23]。我们的研究同样发现冠脉血流速度或血流储备和血压之间没有直线相关关系。
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不同阶段高血压对冠脉血流储备的影响不同，当高血压引起左室肥大时，能降低冠脉血流储备。抗高血压治疗能改善冠脉血流储备，认为这是由于小动脉平滑肌肥厚的逆转导致的[24]。然而，在我们的研究中，没有发现血压和冠脉血流参数间存在相关关系，并且，有无高血压史的两组病人间冠脉血流参数也无显著的差异。本研究没有对有无心肌肥厚进行明确的分类是其局限性，同时，本研究中采用的冠状动脉扩张剂是腺苷，它是一种内皮细胞非依赖性的血管扩张剂，不能检测出病变早期血管内皮细胞介导的阻力血管扩张功能受损。Treasure等[25]的研究提示在注射腺苷后，高血压患者的冠脉血流增加(465±93)%，正常对照组增加(439±41)%(P=NS)，然而，在注射内皮功能依赖性的乙酰胆碱后，正常对照组冠脉血流增加程度超过高血压患者192%±32%对32%±25%(P=0.003)[25]。同样，我们的研究也发现有无高脂血症，用腺苷测定的冠脉血流储备也无明显的差异，这在一个方面也说明了高脂血症在早期也可能仅引起内皮细胞依赖性的微血管功能障碍[26]。我们的研究还发现，糖尿病患者的冠脉血流储备低于无糖尿病的患者，说明糖尿病能导致明显的微血管功能障碍[7]。
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本研究的结果有很重要的临床应用价值，在临床上，通过对冠状动脉造影正常但有胸痛症状的病人行冠脉内多普勒检查能阐明这些患者胸痛的原因，若与血管内超声显像相结合则能更详细地了解冠状动脉的结构和功能，提高对冠心病的诊治水平。
结 论
有胸痛但冠状动脉造影正常的病人左前降支的平均冠状动脉血流储备为2.71±0.73,其中约2/3的病人存在微血管功能障碍，冠状动脉血流储备功能受心率的影响，随心率的增加而下降，糖尿病患者的冠状动脉血流储备功能降低。
参 考 文 献
1，Kern MJ. Syndrome X. Understanding and evaluating the patient with chest pain and normal coronary arteriograms. Heart Dis Stroke, 1992,1:299-302.
, 百拇医药
2，Ge J, Erbel R, Zamorano J, et al. Coronary artery remodeling in atherosclerotic disease: an intravascular ultrasonic study in vivo. Coron Artery Dis, 1993,4:981-986.
3，Glagov S, Weisenbery E, Zarins CK, et al. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med, 1987,316:1371-1375.
4，DeRouen TA, Murray JA, Owen W. Variability analysis of coronary arteriograms. Circulation, 1979,55:324-328.
, http://www.100md.com
5，Marcus ML, Doty DB, Hiratzka LF, et al. Decreased coronary reserve-a mechanism for angina pectoris in patients with aortic stenosis and normal coronary arteries. N Engl J Med, 1982,307:1362-1366.
6，Ofili EO, Labovitz AJ, Kern MJ. Coronary flow velocity dynamics in normal and diseased arteries. Am J Cardiol, 1993,71:3D-9D.
7，Reddy KG, Nair RN, Sheehan HM, et al. Evidence that selective endothelial dysfunction may occur in the absence of angiographic or ultrsound atherosclerosis in patients with risk factors for atherosclerosis. J Am Coll Cardiol, 1994,23:833-843.
, http://www.100md.com
8，Erbel R, Ge J, Bockisch A, et al. Value of intrvascular ultrasound and Doppler in the differentation of angiographically normal coronary arteries: a prospective study in patients with angina pectoris. Eur Heart J, 1996,17:880-889.
9，Joye JD, Schulman DS, Lasorda D, et al. Intracoronary Doppler guide wire versus stress single-photon emission computed tomographic thallium-201 imaging in assessment of intermediate coronary stenoses. J Am Coll Cardiol, 1994,24:940-947.
, 百拇医药
10，Miller DD, Donohue TJ, Younis LT, et al. Correlation of pharmacologic 99m，Tc-sestamibi myocardial perfusion imaging with poststenotic coronary flow reserve in patients with angiographically intermediate coronary artery stenoses. Circulation, 1994,89:2150-2160.
11，Ge J, Erbel R, Zamorano J, et al. Improvement of coronary morphology and blood flow after stenting: assessment by intravascular ultrasound and intracoronary Doppler. Int J Card Imaging, 1995,11:81-87.
, 百拇医药
12，Serruys PW, Juillere Y, Zijlstra F, et al. Coronary blood flow velocity during percutaneous transluminal coronry angioplasty as a guide for assessment of the functional result. Am J Cardiol, 1988,61:253-259.
13，Serruys PW, Di Mario C, Piek J, et al. Prognostic value of intracoronary flow velocity and diameter stenosis in assessing the short- and long-term outcomes of coronary balloon angioplasty: The DEBATE study (Doppler Endopoints Balloon Angioplasty Trial Europe). Circulation, 1997,96:3369-3377.
, http://www.100md.com
14，Maseri A. Syndrome X: still an appropriate name. J Am Coll Cardiol, 1991,17:1471-1472.
15，Mosseri M, Yarcom R, Gotsman MS, et al. Histologic evidence for small-vessel coronary artery disease in patients with angina pectoris and patent large coronary arteries. Circulation, 1986,74:964-972.
16，Czernin J, Muller P, Chan S, et al. Influence of age and hemodynamics on myocardial blood flow and reserve. Circulation, 1993,88:62-69.
, http://www.100md.com
17，McGinn AL, White CW, Wilson RF. Interstudy variability of coronary flow reserve: influence of heart rate, arterial pressure, and ventricular preload. Circulation, 1990,81:1319-1330.
18，Wilson RF, Marcus ML, White CW. Prediction of the physiologic significance of coronary arterial lesions by quantitative lesion geometry in patients with limited coronary artery disease. Circulation, 1987,75:725-732.
19，Wilson RF, White CW. Intracoronary papaverine: an ideal coronary vasodilator for studies of the coronary circulation in conscious humans. Circulation, 1986,73:444-451.
, 百拇医药
20，Kern MJ, Aguirre FV, Bach RG, et al. Variations in coronary vasodilatory reserve by artery, sex, status post transplantation, and remote coronary disease (abstract). Circulation, 1994,90:Ⅰ-154.
21，Hori M, Inoue M, Kitakaze M, et al. Role of adenosine in hyperemic response of coronary blood flow in microembolization. Am J Physiol, 1986,19:H509-H518.
22，Hongo M, Nakatsuka T, Watanobe N, et al. Effects of heart rate on phasic coronary blood flow pattern and flow reserve in patients with normal coronary arteries: a study with an intravascular Doppler catheter and spectral analysis. Am Heart J, 1994,127:545-551.
, 百拇医药
23，Rossen JD, Winniford MD. Effect of increase in heart rate and arterial pressure on coronary flow reserve in humans. J Am Coll Cardiol, 1993,21:343-348.
24，Strauer B. Left ventricular hypertrophy, myocardial blood flow and coronary flow reserve. Cardiology, 1992,81:274-282.
25，Treasure CB, Klein JL, Vita JA, et al. Hypertension and left ventricular hypertrophy are associated with impaired endothelium-mediated relaxation in human coronary resistance vessels. Circulation, 1993,87:86-93.
26，Egashira K, Hirooka Y, Kai H, et al. Reduction in serum cholesterol with pravastatin improves endothelium-dependent coronary vasomotion in patients with hypercholesterolemia. Circulation, 1994,89:2519-2524.
(收稿:1999-04-22), 百拇医药