冠心病发病中相关危险因素的评估
作者：毛节明 张萍
单位：毛节明((100083)北京市，北京医科大学第三医院，心内科；张萍((100083)北京市，北京医科大学第三医院，心内科
关键词：
中国循环杂志000101
分类号：R541.4 文献标识码：C
文章编号：100-3614(2000)01-002-01▲
在世界范围内，冠心病是人类死亡的重要原因之一，因而对冠心病的有效预防变得极为迫切。最近十年，有关冠心病的预防策略的研究进展很快。在冠心病的各种危险因素中，年龄、性别、个人和家族冠心病史是无法改变的危险因素，但在一般人群中常见的高胆固醇血症、高血压、糖尿病、体重和吸烟这些危险因素是可以改变的。最新的研究显示在粥样硬化形成和发展过程中，代谢紊乱综合征起到不可忽视的作用，它包括了混合型脂质异常血症、胰岛素分泌过多、糖耐量降低、高血压和高尿酸血症，其中，外周胰岛素抵抗是关键因素。正在研究的其他冠心病危险因素有：高半胱氨酸，血浆纤溶酶原激活物抑制物Ⅰ(PAI-Ⅰ)和凝血因子Ⅶc。而有关基因多态性和基因突变对冠心病发病的潜在影响是一个新的研究领域。再者，低密度脂蛋白(LDL)氧化易感性的增加作为冠心病的危险因素最近也受到重视。目前正在进行的冠心病其他危险因素的研究还有：血管内皮功能的研究，影响粥样硬化斑块稳定性的因素研究和对炎症血液标志物预测价值的研究。本文将对下列几种因素进行讨论：
, http://www.100md.com
1 炎症参数
研究显示冠心病病人，几种急性反应物如纤维蛋白原、C-反应蛋白和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)血浆水平有明显改变。血浆C-反应蛋白与冠心病危险性增加正相关。动脉粥样硬化有炎性过程的许多特点。动脉粥样硬化斑块由富含胆固醇的无定型核与纤维帽组成。很多的研究认为，急性冠状动脉事件发生时，斑块破裂是纤维帽肩部慢性炎症变化的结果。最近的研究证实，炎症介质如细胞因子影响斑块纤维帽的稳定性，如纤维帽内T淋巴细胞分泌的干扰素R，可抑制平滑肌细胞合成间质胶原；有些炎症介质白细胞介素1和肿瘤坏死因子α等可促使巨噬细胞、平滑肌细胞分泌分解细胞外基质的酶。这将使斑块周边的平滑肌细胞减少，并且细胞间的连接薄弱。最近有研究在冠状动脉粥样斑块内检测到CHLAMYDIA肺炎菌，而正常冠状动脉无这种细菌，但是这些细胞内的细菌是无害的寄生菌还是动脉粥样硬化的病因，仍不明确。
2 基因多态性和基因突变
, 百拇医药 目前，对影响血压、脂蛋白和血糖代谢基因的多态性和异常的研究已经获得了很多的信息，但有关基因多态性对冠心病的影响和对不同多态性个体治疗的影响，我们知之甚少。据遗传流行病学研究显示：冠心病一级亲属的发病危险较非冠心病者增加了2～6倍，冠心病存在家族聚集性，且在早发的病例中更加显著。同卵双生子患冠心病的一致率高于双卵双生子。这都说明冠心病的发病一定有遗传因素作用。在冠心病人群中，除少数人属于单基因突变引起，较常见的是家族性高胆固醇血症和载脂蛋白B-100缺陷引起的高脂血症；大多数是有多基因异常所致。理论上，凡是编码参与血脂代谢、血栓形成及血管收缩与舒张等病理生理过程的蛋白质的基因均为冠心病的候选基因。如血管紧张素转换酶(ACE)基因的多态性与心血管疾病的关系有很多研究报道，Cambien等研究发现DD基因型是心肌梗塞发生的独立危险因素。Nakai等报道冠状动脉三支病变者的DD基因型发生频率显著高于单支病变者。目前认为ACE基因I/D多态性是冠心病发病中普遍存在的危险因素。而载脂蛋白A1-C3-A4基因簇内的突变可能通过影响LDL水平、甘油三酯水平导致对冠心病的易感性。随着研究的不断深入，新的基因位点被逐渐发现，但也有些基因在被否定。现在，其他复杂疾病已有很多基因组扫描的报道，但在冠心病尚未有这样的研究。因而在寻找冠心病相关基因这个领域中我们任重道远。
, 百拇医药
3 胰岛素抵抗
当体内胰岛素的敏感性降低时，会导致高胰岛素血症，这称做胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)。很多学者认为胰岛素抵抗是一种基因缺陷，近年来一些大规模研究发现，胰岛素抵抗和(或)高胰岛素血症是冠心病发病的一个独立危险因素。很早人们发现，在正常情况下，胰岛素调节脂质代谢。胰岛素通过作用于激素敏感性脂酶抑制脂肪组织释放游离脂肪酸(FFA)和肝脏分泌极低密度脂蛋白(VLDL)，并加速脂蛋白脂酶(LPL)的作用，水解VLDL和乳糜微粒(CM)，降低血液中的LDL。存在胰岛素抵抗时，脂肪组织释放游离脂肪酸和肝脏分泌VLDL加速，同时LPL对这些颗粒的降解减慢，导致循环中富含甘油三酯残余脂蛋白颗粒增多，主动脉壁的甘油三酯含量明显增加，内膜增厚、内皮下有平滑肌细胞移行。高血糖可抑制内皮细胞脱氧核糖核酸(DNA)的合成，使血管内皮层屏障受损，加速动脉粥样硬化的形成。
4 内皮细胞功能
, 百拇医药
血管内皮在维持动脉的舒张和完整方面很重要。内皮细胞分泌的一氧化氮，是一种能够舒张中层平滑肌细胞的局部激素，是迄今已知的最强的血管舒张因子之一。因此，正常血管的舒张依赖于内皮细胞的完整性。正常情况下，乙酰胆碱促使一氧化氮释放和扩张动脉。但在动脉粥样硬化的动脉内皮受损，乙酰胆碱产生缩血管的作用。内皮细胞还分泌一种激素态—内皮素，可强烈收缩动脉。动脉粥样硬化时，内皮素分泌增加。总之，粥样硬化病变，内皮受损的结果是缩窄病变动脉。内皮功能紊乱发生在动脉粥样硬化早期，可能被下列药物纠正：血管紧张素转换酶抑制剂类药物、钙离子拮抗剂可改善冠心病患者的内皮功能，他汀类药物可以改善冠心病内皮功能紊乱引起的异常乙酰胆碱收缩反应，抗氧化剂如PROBUCOL和维生素C可改善高脂血症患者、糖尿病患者或吸烟患者的内皮达到舒血管作用。
5 促凝危险因素
促凝因素的增加是血栓形成的决定性因素，在冠心病的急症发生过程中，起了重要的作用，如血小板激活是不稳定性心绞痛发生的一个关键。目前的研究显示高浓度纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ和纤溶抑制因子PAI-Ⅰ与冠心病的发病率和死亡率增加有关。促凝危险因素与其他危险因素同时存在时会大大增加冠心病的发病率。有研究证明纤维蛋白原和LDL-C同时升高显著增加冠心病的危险；而低纤维蛋白原水平时，冠心病的发生几乎不受LDL-C水平的影响。促凝危险因素经常和其他危险因素合并存在。如纤维蛋白原与吸烟、年龄之间；Ⅶ因子与甘油三酯、胆固醇之间；PAI-Ⅰ与胰岛素和肥胖之间均存在强相关。因而积极控制促凝因子的活性越来越受到重视。通常戒烟、降低体重、少摄入饱和脂肪酸和胆固醇，可降低促凝因素的作用。降低体重、戒烟和使用贝特类药物，可降低血浆纤维蛋白原水平。抗血小板药物可减少血小板的活化。最近的一个大型试验CAPRIE的资料显示，对与动脉粥样硬化合并血栓的患者，氯吡格雷(clopidogrel)(75 mg/d)比阿司匹林(325 mg/d)更有效。
, 百拇医药
6 同型半胱氨酸
同型半胱氨酸是一种含硫胺氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢的中间产物。罕见的β胱硫醚合成酶基因的纯合缺陷可导致同型半胱氨酸血症，并伴有早发的动脉粥样硬化；冠状动脉、脑动脉和外周动脉的反复栓塞以及静脉血栓形成。最近，前瞻性研究和病例对照研究均显示即使同型半胱氨酸水平中度升高也增加冠状动脉、脑动脉和外周动脉的粥样硬化的形成和心血管疾病的死亡。同型半胱氨酸水平与饮食叶酸、维生素B6和维生素B12摄入量及血浆水平强相关。有研究认为同型半胱氨酸可作为冠心病危险性评估的独立因素。但同型半胱氨酸水平因与肾功能、吸烟和纤维蛋白原和C-反应蛋白水平相关，其能否作为一个独立的危险因素尚值得进一步论证。
由于冠心病的高危险性，使预防策略的研究变得更加重要。从一些大规模前瞻性研究如：弗明汉(Framingham)研究、多种危险因素干预研究(MRFIT)和明斯特心脏研究(PROCAM)中可以看出，患冠心病的高危因素很少取决于单一因素，多决定于两个或两个以上的危险因素的协同作用，多个危险因子相互作用的综合危险远远高于单个危险因子作用的总和，认识到这一点，将会使我们更加全面地评价冠心病的危险因素，有效地预防冠心病的发生。
作者简介：毛节明(1943-)，男，教授，心内科主任，学士，博士研究生导师，1983年赴日本修，主要从事心血管病的诊治、介入性心脏病学与心导管术的研究
(收稿：1999-12-09), 百拇医药
单位：毛节明((100083)北京市，北京医科大学第三医院，心内科；张萍((100083)北京市，北京医科大学第三医院，心内科
关键词：
中国循环杂志000101
分类号：R541.4 文献标识码：C
文章编号：100-3614(2000)01-002-01▲
在世界范围内，冠心病是人类死亡的重要原因之一，因而对冠心病的有效预防变得极为迫切。最近十年，有关冠心病的预防策略的研究进展很快。在冠心病的各种危险因素中，年龄、性别、个人和家族冠心病史是无法改变的危险因素，但在一般人群中常见的高胆固醇血症、高血压、糖尿病、体重和吸烟这些危险因素是可以改变的。最新的研究显示在粥样硬化形成和发展过程中，代谢紊乱综合征起到不可忽视的作用，它包括了混合型脂质异常血症、胰岛素分泌过多、糖耐量降低、高血压和高尿酸血症，其中，外周胰岛素抵抗是关键因素。正在研究的其他冠心病危险因素有：高半胱氨酸，血浆纤溶酶原激活物抑制物Ⅰ(PAI-Ⅰ)和凝血因子Ⅶc。而有关基因多态性和基因突变对冠心病发病的潜在影响是一个新的研究领域。再者，低密度脂蛋白(LDL)氧化易感性的增加作为冠心病的危险因素最近也受到重视。目前正在进行的冠心病其他危险因素的研究还有：血管内皮功能的研究，影响粥样硬化斑块稳定性的因素研究和对炎症血液标志物预测价值的研究。本文将对下列几种因素进行讨论：
, http://www.100md.com
1 炎症参数
研究显示冠心病病人，几种急性反应物如纤维蛋白原、C-反应蛋白和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)血浆水平有明显改变。血浆C-反应蛋白与冠心病危险性增加正相关。动脉粥样硬化有炎性过程的许多特点。动脉粥样硬化斑块由富含胆固醇的无定型核与纤维帽组成。很多的研究认为，急性冠状动脉事件发生时，斑块破裂是纤维帽肩部慢性炎症变化的结果。最近的研究证实，炎症介质如细胞因子影响斑块纤维帽的稳定性，如纤维帽内T淋巴细胞分泌的干扰素R，可抑制平滑肌细胞合成间质胶原；有些炎症介质白细胞介素1和肿瘤坏死因子α等可促使巨噬细胞、平滑肌细胞分泌分解细胞外基质的酶。这将使斑块周边的平滑肌细胞减少，并且细胞间的连接薄弱。最近有研究在冠状动脉粥样斑块内检测到CHLAMYDIA肺炎菌，而正常冠状动脉无这种细菌，但是这些细胞内的细菌是无害的寄生菌还是动脉粥样硬化的病因，仍不明确。
2 基因多态性和基因突变
, 百拇医药 目前，对影响血压、脂蛋白和血糖代谢基因的多态性和异常的研究已经获得了很多的信息，但有关基因多态性对冠心病的影响和对不同多态性个体治疗的影响，我们知之甚少。据遗传流行病学研究显示：冠心病一级亲属的发病危险较非冠心病者增加了2～6倍，冠心病存在家族聚集性，且在早发的病例中更加显著。同卵双生子患冠心病的一致率高于双卵双生子。这都说明冠心病的发病一定有遗传因素作用。在冠心病人群中，除少数人属于单基因突变引起，较常见的是家族性高胆固醇血症和载脂蛋白B-100缺陷引起的高脂血症；大多数是有多基因异常所致。理论上，凡是编码参与血脂代谢、血栓形成及血管收缩与舒张等病理生理过程的蛋白质的基因均为冠心病的候选基因。如血管紧张素转换酶(ACE)基因的多态性与心血管疾病的关系有很多研究报道，Cambien等研究发现DD基因型是心肌梗塞发生的独立危险因素。Nakai等报道冠状动脉三支病变者的DD基因型发生频率显著高于单支病变者。目前认为ACE基因I/D多态性是冠心病发病中普遍存在的危险因素。而载脂蛋白A1-C3-A4基因簇内的突变可能通过影响LDL水平、甘油三酯水平导致对冠心病的易感性。随着研究的不断深入，新的基因位点被逐渐发现，但也有些基因在被否定。现在，其他复杂疾病已有很多基因组扫描的报道，但在冠心病尚未有这样的研究。因而在寻找冠心病相关基因这个领域中我们任重道远。
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3 胰岛素抵抗
当体内胰岛素的敏感性降低时，会导致高胰岛素血症，这称做胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)。很多学者认为胰岛素抵抗是一种基因缺陷，近年来一些大规模研究发现，胰岛素抵抗和(或)高胰岛素血症是冠心病发病的一个独立危险因素。很早人们发现，在正常情况下，胰岛素调节脂质代谢。胰岛素通过作用于激素敏感性脂酶抑制脂肪组织释放游离脂肪酸(FFA)和肝脏分泌极低密度脂蛋白(VLDL)，并加速脂蛋白脂酶(LPL)的作用，水解VLDL和乳糜微粒(CM)，降低血液中的LDL。存在胰岛素抵抗时，脂肪组织释放游离脂肪酸和肝脏分泌VLDL加速，同时LPL对这些颗粒的降解减慢，导致循环中富含甘油三酯残余脂蛋白颗粒增多，主动脉壁的甘油三酯含量明显增加，内膜增厚、内皮下有平滑肌细胞移行。高血糖可抑制内皮细胞脱氧核糖核酸(DNA)的合成，使血管内皮层屏障受损，加速动脉粥样硬化的形成。
4 内皮细胞功能
, 百拇医药
血管内皮在维持动脉的舒张和完整方面很重要。内皮细胞分泌的一氧化氮，是一种能够舒张中层平滑肌细胞的局部激素，是迄今已知的最强的血管舒张因子之一。因此，正常血管的舒张依赖于内皮细胞的完整性。正常情况下，乙酰胆碱促使一氧化氮释放和扩张动脉。但在动脉粥样硬化的动脉内皮受损，乙酰胆碱产生缩血管的作用。内皮细胞还分泌一种激素态—内皮素，可强烈收缩动脉。动脉粥样硬化时，内皮素分泌增加。总之，粥样硬化病变，内皮受损的结果是缩窄病变动脉。内皮功能紊乱发生在动脉粥样硬化早期，可能被下列药物纠正：血管紧张素转换酶抑制剂类药物、钙离子拮抗剂可改善冠心病患者的内皮功能，他汀类药物可以改善冠心病内皮功能紊乱引起的异常乙酰胆碱收缩反应，抗氧化剂如PROBUCOL和维生素C可改善高脂血症患者、糖尿病患者或吸烟患者的内皮达到舒血管作用。
5 促凝危险因素
促凝因素的增加是血栓形成的决定性因素，在冠心病的急症发生过程中，起了重要的作用，如血小板激活是不稳定性心绞痛发生的一个关键。目前的研究显示高浓度纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ和纤溶抑制因子PAI-Ⅰ与冠心病的发病率和死亡率增加有关。促凝危险因素与其他危险因素同时存在时会大大增加冠心病的发病率。有研究证明纤维蛋白原和LDL-C同时升高显著增加冠心病的危险；而低纤维蛋白原水平时，冠心病的发生几乎不受LDL-C水平的影响。促凝危险因素经常和其他危险因素合并存在。如纤维蛋白原与吸烟、年龄之间；Ⅶ因子与甘油三酯、胆固醇之间；PAI-Ⅰ与胰岛素和肥胖之间均存在强相关。因而积极控制促凝因子的活性越来越受到重视。通常戒烟、降低体重、少摄入饱和脂肪酸和胆固醇，可降低促凝因素的作用。降低体重、戒烟和使用贝特类药物，可降低血浆纤维蛋白原水平。抗血小板药物可减少血小板的活化。最近的一个大型试验CAPRIE的资料显示，对与动脉粥样硬化合并血栓的患者，氯吡格雷(clopidogrel)(75 mg/d)比阿司匹林(325 mg/d)更有效。
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6 同型半胱氨酸
同型半胱氨酸是一种含硫胺氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢的中间产物。罕见的β胱硫醚合成酶基因的纯合缺陷可导致同型半胱氨酸血症，并伴有早发的动脉粥样硬化；冠状动脉、脑动脉和外周动脉的反复栓塞以及静脉血栓形成。最近，前瞻性研究和病例对照研究均显示即使同型半胱氨酸水平中度升高也增加冠状动脉、脑动脉和外周动脉的粥样硬化的形成和心血管疾病的死亡。同型半胱氨酸水平与饮食叶酸、维生素B6和维生素B12摄入量及血浆水平强相关。有研究认为同型半胱氨酸可作为冠心病危险性评估的独立因素。但同型半胱氨酸水平因与肾功能、吸烟和纤维蛋白原和C-反应蛋白水平相关，其能否作为一个独立的危险因素尚值得进一步论证。
由于冠心病的高危险性，使预防策略的研究变得更加重要。从一些大规模前瞻性研究如：弗明汉(Framingham)研究、多种危险因素干预研究(MRFIT)和明斯特心脏研究(PROCAM)中可以看出，患冠心病的高危因素很少取决于单一因素，多决定于两个或两个以上的危险因素的协同作用，多个危险因子相互作用的综合危险远远高于单个危险因子作用的总和，认识到这一点，将会使我们更加全面地评价冠心病的危险因素，有效地预防冠心病的发生。
作者简介：毛节明(1943-)，男，教授，心内科主任，学士，博士研究生导师，1983年赴日本修，主要从事心血管病的诊治、介入性心脏病学与心导管术的研究
(收稿：1999-12-09), 百拇医药