血管紧张素转换酶基因、血管紧张素原基因M235T变异与高原肺水肿的关系
作者：格桑罗布 岑维浚 刘国仗 邱长春 陈勇 仁旦 庄兰萍 卓玛次仁 平措扎西 史丽华
单位：格桑罗布(100037 北京市，中国医学科学院中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 高血压研究室)；刘国仗(100037 北京市，中国医学科学院中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 高血压研究室)；岑维浚(西藏自治区人民医院 西藏自治区高山病心血管病研究所)；陈勇(西藏自治区人民医院 西藏自治区高山病心血管病研究所)
关键词：缺氧 水肿 肺性 血管紧张素转换酶 血管紧张素原
中国循环杂志000114 摘 要：目的：研究血管紧张素转换酶(ACE)基因的插入/缺失(I/D)多态性、血管紧张素原(AGT)基因M235T变异与高原肺水肿(HAPE)的相关性以及二者对HAPE易感性的预测价值。
方法：对51例HAPE患者(为HAPE组)、54例正常对照者(为对照组)采用多聚酶链式反应方法检测ACE的I/D多态性，采用多聚酶链式反应/限制性长度片段多态性检测AGT M235T变异性。
, 百拇医药
结果：ACE基因型II、ID、DD在HAPE组和对照组频率分布分别为12、32、7和8、31、15，其中I、D等位基因频率在两组分别为0.549、0.451和0.435、0.565，两组之间无显著性差异。AGT M235T基因型MM、MT、TT在HAPE组和对照组中频率分布分别为7、24、20和4、23、27，其中M、T等位基因频率在两组分别为0.373、0.627和0.287、0.713，两组之间也无显著性差异。
结论：本研究结果提示ACE基因I/D多态性及AGT M235T变异性不适合作为HAPE易感性的预测标记，并且在HAPE的发生机制中不起主要作用。
分类号：R3644 文献标识码：A
文章编号：1000—3614(2000)01—0029—03
Analysis of Association of Polymorphisms of Angiotensin Converting Enzyme
, 百拇医药
Gene and Angiotensinogen Gene with High Altitude Pulmonary Edema
GeSang Luobu,Cen Weijun,Liu Guozhang,et al.
Division of Hypertension,Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital,CAMS and PUMC,Beijing(100037)
Abstract：Objective：To investigate whether the polymorphisms of the angiotensin converting enzyme(ACE) gene and angiotensinogen(AGT) gene are associated with high altitude pulmonary edema(HAPE).
, 百拇医药
Methods：A case-control study was carried out in 51 patients with HAPE and 54 normal subjects.The insertion / deletoin(I/D) polymorphism of the ACE gene and the methionine→threonine variant at position 235 (M235T) of the AGT gene were determined by the polymerase chain reaction and PCR/restriction fragment length polymorphism analysis,respectively.
Results：Frequencies for II,ID and DD genotypes of ACE gene were 12,32 and 7 in HAPE subjects,and 8,31 and 15 in controls,respectively.Derived allele frequencies for I and D alleles were 0.549 and 0.451 in the HAPE subjects and 0.435 and 0.565 in the controls,respectively.There were no significant difference between these two groups.Frequencies for MM,MT and TT genotypes of AGT gene were 7,24 and 20 in HAPE subjects,and 4,23 and 27 in controls,respectively.Derived allele frequencies for M and T alleles were 0.373 and 0.627 in the HAPE subjects and 0.287 and 0.713 in the controls,respectively.There were no significant difference between these two groups.
, 百拇医药
Conclusion：Our data indicate that the ACE polymorphism and AGT M235T variant do not appear to contribute materially to the pathogenesis of HAPE among Chinese,and would not be as a genetic markers for HAPE-susceptibility.
Key words：Hypoxia;Edema;Pulmonary;Angiotensin converting enzyme;Angiotensinogen
(Chinese Circulation Journal,2000,15：29.)▲
研究表明高原肺水肿(HAPE)存在个体易感性差异，高原肺水肿易感者若再次暴露于缺氧环境时易复发[1～3]。而缺氧性肺动脉高压在其发生机制中占有重要地位。肾素—血管紧张素系统可能与其它因素共同参与了缺氧性肺动脉高压的形成，其报道结果不一，但是尚未见有关从基因方面研究的报道。本研究旨在观察血管紧张素转换酶(ACE)基因、血管紧张素原(AGT)基因与HAPE的相关性，探讨HAPE易感性的遗传基础，并评价ACE、AGT对HAPE易感性的预测价值。
, 百拇医药
1 对象与方法
研究对象 51例HAPE患者(为HAPE组)均为1996～1997年期间在西藏自治区高山病心血管病研究所住院者，均为汉族，其中男性43例，女性8例，平均年龄35±11.7岁，确诊为HAPE，并且签署知情同意书。诊断标准：从平原到高原史(拉萨市海拔3 675米)；出现典型的临床症状和体征：包括胸闷、喘气、咳嗽、咳白色泡沫痰或者粉红色泡沫痰，出现发绀，肺部闻及湿罗音，血氧饱和度降低；X线胸片证实肺水肿，除外心源性肺水肿及其它肺部疾病，并且按照HAPE治疗迅速治愈者。其中7例合并高原脑水肿。54例正常对照者(为对照组)均为生长在平原的汉族，并且同期进入高原未发生HAPE的健康人，其中男性40例，女性14例，年龄30±7.7岁。
基因检测 ①ACE基因I/D多态性通过多聚酶链式反应方法检测。正向引物和反方向引物序列分别为5′CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT3′和5′GATGTGGCCATCACATTCGTCAGAT3′，详细检测方法与资料见参考文献[4]。②AGT基因的M235T变异是通过采用多聚酶链式反应后限制性片段长度多态性方法来检测，其正向引物和反方向引物序列分别为5′CAGGGTGCTGTCCACACTGGACCCC3′和5′CCGTTTGTGCAGGGCCTGGCTCTCT3′，具体反应条件见参考文献[4]。
, 百拇医药
统计学处理 计算两组基因型频率及等位基因频率，确认其符合Hardy-Weinbery平衡，组间基因型，等位基因比较采用χ2检验，以P<0.05为具有统计学显著性意义，以上统计采用SAS软件处理。
2 结果
ACE基因在HAPE组和对照组中的分布及关联性结果见表1，其基因型频率符合Hardy-Weinbery平衡。ACE基因的基因型II、ID、DD在HAPE组和对照组中频率分布分别为12(23.6%)、32(62.7%)、7(13.7%)和8(14.8%)、31(57.4%)、15(27.8%)，I、D等位基因频率在两组分别为0.549、0.451和0.435、0.565，两组之间无显著性差异。
表1 血管紧张素转换酶基因在两组中基因型及等位基因的频率分布 组别
例数
, http://www.100md.com
基因型(例)
等位基因频率
II
ID
DD
I
D
高原肺水肿组
51
12
32
7
0.549
, 百拇医药
0.451
对照组
54
8
31
15
0.435
0.565
注：两组间基因型χ2＝3.642 P>0.05；两组间等位基因频率χ2＝2.72 P>0.05。95%CI 0.92～2.72 Odds ratio＝1.58
AGT M235T在HAPE组和对照组中的分布及关联性结果见表2，其基因型频率符合Hardy-Weinbery平衡，AGT M235T基因型MM、MT、TT在HAPE组和对照组中频率分布分别为7(13.7%)，24(47.1%)，20(39.2%)和4(7.4%)、23(42.6%)、27(50.0%)，其中M、T等位基因频率在两组分布分别为0.373、0.627和0.287、0.713，两组之间无显著性差异。
, http://www.100md.com
表2 血管紧张素原基因M235T变异在两组中基因型及等位基因的频率分布 组别
例数
基因型(例)
等位基因频率
MM
MT
TT
M
T
高原肺水肿组
51
7
, http://www.100md.com 24
20
0.373
0.627
对照组
54
4
23
27
0.287
0.713
注：两组间基因型χ2＝1.798 P>0.05；两组间等位基因频率χ2＝1.739 P>0.05。95%CI 0.83～2.63 Odds ratio＝1.48
, http://www.100md.com
3 讨论
HAPE是环境因素与个体因素相互作用而发生的，业已证明HAPE患者存在个体易感性[1～3]，再次暴露于缺氧环境时容易发生HAPE，推测存在一定的遗传物质基础。缺氧性肺动脉高压在HAPE发生机制中起着重要的作用，我们以往的工作也证明了这一点[5]。降低肺动脉压的药物对HAPE具有显著的疗效，同时对HAPE易感个体有明确的预防作用[6]。所以对可能参与缺氧性肺动脉高压的物质基础的研究对揭示HAPE的发生机制及其易感性的本质有重要意义。研究表明HAPE患者存在异常的血浆肾素-血管紧张素系统水平，而该系统在血管的收缩、血压的维持、保持内环境的平衡起着重要的作用，该系统的关键酶ACE主要存在于血管内皮细胞，尤其在肺循环最为丰富，并且ACE作用下产生的血管紧张素Ⅱ具有强大的缩血管作用，可能参与缺氧性肺动脉高压的发生。因此，本研究试图通过肾素—血管紧张素系统基因的研究来探讨HAPE的发生机制及其易感性的遗传本质。
, 百拇医药
ACE是肾素—血管紧张素系统的关键酶，是血管紧张素Ⅱ产生过程中的一个重要的限速酶。ACE基因的第16内含子含有一段286 bp的I/D多态性，与血浆和组织的ACE水平相关。本研究表明ACE基因型频率分布在HAPE与对照组两组间无显著性差异，尽管HAPE组I等位基因频率高于D等位基因，而对照组D等位基因频率高于I等位基因，但是两组间无显著性差异。有研究报道ACE拮抗剂对缺氧性肺动脉高压降肺动脉压效果不好，我们以往的临床研究也得到同样的结果(待发表)，提示缺氧性肺动脉高压发生机制中ACE基因不是主要的物质基础。尽管本研究为HAPE方面样本量较大的一个，但是仍待加大样本来证实。从本资料来看，两组均享有较大比例的I等位基因和D等位基因的频率分布，所以，ACE I/D多态性不能作为预测HAPE易感性的标记。
AGT是肾素作用的唯一底物，经过肾素酶切生成血管紧张素I，在经过ACE作用下转化为血管紧张素Ⅱ，进而发挥强大的缩血管等作用。AGT基因编码区第235区存在一个核苷酸T转换C的突变点，使编码蛋氨酸(M)变成苏氨酸(T)，以往研究表明AGT M235T变异与体循环高压相关[7]，尚未见与HAPE相关方面的研究，本资料表明AGT M235T变异与HAPE不相关。由于本研究对象均为汉族，消除了由于遗传背景不同造成的混杂因素，另外，两组中AGT M235T基因型及等位基因频率分布趋势一致，因此结论较可靠。Xavier等[7]报道AGT基因存在十五个突变位点，所以进一步进行其它位点与HAPE的相关性研究是十分必要的。
, 百拇医药
本研究结果表明ACE基因I/D多态性、AGT M235T变异与HAPE不相关，提示这二个位点既使参与HAPE的发生机制，所起的作用也是微效的，同时不能作为HAPE易感性的预测标记。
基金项目：*本课题为西藏自治区科委赞助项目[1998(2)79]
作者简介：格桑罗布(1968—) 男 藏族 博士研究生 主要从事高血压专业研究
仁旦(西藏自治区人民医院 西藏自治区高山病心血管病研究所)
庄兰萍(西藏自治区人民医院 西藏自治区高山病心血管病研究所)
卓玛次仁(西藏自治区人民医院 西藏自治区高山病心血管病研究所)
平措扎西(西藏自治区人民医院 西藏自治区高山病心血管病研究所)
, 百拇医药
史丽华(西藏自治区人民医院 西藏自治区高山病心血管病研究所)
邱长春(中国医学科学院 中国协和医科大学 基础研究所 生化室)
参考文献：
[1] Hulgren HN,Grover RF,Hartley LH.Abnormal circulatory responses to high altitude in subjects with a previous history of high-altitude pulmonary edema.Circulation,1971,44：750—770.
[2] Yagi H,Yamada H,Kabayashi T,et al.Doppler assesment of pulmonary hypertension indused by hypoxia breathing in subjects suscepble to high altitude pulmonary edema.Am Rev Respir Dis,1990,142：796—801.
, 百拇医药
[3] Masayuki H,Keishi K,Yoshitaka Y,et al.Association of high-altitude pulmonary edema with the major histocompatibility complex.Circulation,1998,97：1124—1128.
[4] Liu Y,Zhou WY,Hou SQ,et al.Association analysis of polymorphisms of ace gene and agt gene with essential hypertension in chinese han's population.Chin Med Sci J,1998,13：71—76.
[5] 岑维浚，毛朝旭，吉卓玛，等.高原健康人和高原病患者肺血流动力学研究.中华内科杂志，1998，37：40—42.
, 百拇医药
[6] Peter B,Marco M,Manfred R,et al.Prevention of high-altitude pulmonary edema by nifedipine.N Engl J Med,1991,325：1284—1289.
[7] Xavier J,Florent S,Yuri K,et al.Molecular basis of human hypertension：role of angiotensinogen.Cell,1992,71：169—180.
收稿：1999-04-30
修回：1999-11-24, 百拇医药
单位：格桑罗布(100037 北京市，中国医学科学院中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 高血压研究室)；刘国仗(100037 北京市，中国医学科学院中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 高血压研究室)；岑维浚(西藏自治区人民医院 西藏自治区高山病心血管病研究所)；陈勇(西藏自治区人民医院 西藏自治区高山病心血管病研究所)
关键词：缺氧 水肿 肺性 血管紧张素转换酶 血管紧张素原
中国循环杂志000114 摘 要：目的：研究血管紧张素转换酶(ACE)基因的插入/缺失(I/D)多态性、血管紧张素原(AGT)基因M235T变异与高原肺水肿(HAPE)的相关性以及二者对HAPE易感性的预测价值。
方法：对51例HAPE患者(为HAPE组)、54例正常对照者(为对照组)采用多聚酶链式反应方法检测ACE的I/D多态性，采用多聚酶链式反应/限制性长度片段多态性检测AGT M235T变异性。
, 百拇医药
结果：ACE基因型II、ID、DD在HAPE组和对照组频率分布分别为12、32、7和8、31、15，其中I、D等位基因频率在两组分别为0.549、0.451和0.435、0.565，两组之间无显著性差异。AGT M235T基因型MM、MT、TT在HAPE组和对照组中频率分布分别为7、24、20和4、23、27，其中M、T等位基因频率在两组分别为0.373、0.627和0.287、0.713，两组之间也无显著性差异。
结论：本研究结果提示ACE基因I/D多态性及AGT M235T变异性不适合作为HAPE易感性的预测标记，并且在HAPE的发生机制中不起主要作用。
分类号：R3644 文献标识码：A
文章编号：1000—3614(2000)01—0029—03
Analysis of Association of Polymorphisms of Angiotensin Converting Enzyme
, 百拇医药
Gene and Angiotensinogen Gene with High Altitude Pulmonary Edema
GeSang Luobu,Cen Weijun,Liu Guozhang,et al.
Division of Hypertension,Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital,CAMS and PUMC,Beijing(100037)
Abstract：Objective：To investigate whether the polymorphisms of the angiotensin converting enzyme(ACE) gene and angiotensinogen(AGT) gene are associated with high altitude pulmonary edema(HAPE).
, 百拇医药
Methods：A case-control study was carried out in 51 patients with HAPE and 54 normal subjects.The insertion / deletoin(I/D) polymorphism of the ACE gene and the methionine→threonine variant at position 235 (M235T) of the AGT gene were determined by the polymerase chain reaction and PCR/restriction fragment length polymorphism analysis,respectively.
Results：Frequencies for II,ID and DD genotypes of ACE gene were 12,32 and 7 in HAPE subjects,and 8,31 and 15 in controls,respectively.Derived allele frequencies for I and D alleles were 0.549 and 0.451 in the HAPE subjects and 0.435 and 0.565 in the controls,respectively.There were no significant difference between these two groups.Frequencies for MM,MT and TT genotypes of AGT gene were 7,24 and 20 in HAPE subjects,and 4,23 and 27 in controls,respectively.Derived allele frequencies for M and T alleles were 0.373 and 0.627 in the HAPE subjects and 0.287 and 0.713 in the controls,respectively.There were no significant difference between these two groups.
, 百拇医药
Conclusion：Our data indicate that the ACE polymorphism and AGT M235T variant do not appear to contribute materially to the pathogenesis of HAPE among Chinese,and would not be as a genetic markers for HAPE-susceptibility.
Key words：Hypoxia;Edema;Pulmonary;Angiotensin converting enzyme;Angiotensinogen
(Chinese Circulation Journal,2000,15：29.)▲
研究表明高原肺水肿(HAPE)存在个体易感性差异，高原肺水肿易感者若再次暴露于缺氧环境时易复发[1～3]。而缺氧性肺动脉高压在其发生机制中占有重要地位。肾素—血管紧张素系统可能与其它因素共同参与了缺氧性肺动脉高压的形成，其报道结果不一，但是尚未见有关从基因方面研究的报道。本研究旨在观察血管紧张素转换酶(ACE)基因、血管紧张素原(AGT)基因与HAPE的相关性，探讨HAPE易感性的遗传基础，并评价ACE、AGT对HAPE易感性的预测价值。
, 百拇医药
1 对象与方法
研究对象 51例HAPE患者(为HAPE组)均为1996～1997年期间在西藏自治区高山病心血管病研究所住院者，均为汉族，其中男性43例，女性8例，平均年龄35±11.7岁，确诊为HAPE，并且签署知情同意书。诊断标准：从平原到高原史(拉萨市海拔3 675米)；出现典型的临床症状和体征：包括胸闷、喘气、咳嗽、咳白色泡沫痰或者粉红色泡沫痰，出现发绀，肺部闻及湿罗音，血氧饱和度降低；X线胸片证实肺水肿，除外心源性肺水肿及其它肺部疾病，并且按照HAPE治疗迅速治愈者。其中7例合并高原脑水肿。54例正常对照者(为对照组)均为生长在平原的汉族，并且同期进入高原未发生HAPE的健康人，其中男性40例，女性14例，年龄30±7.7岁。
基因检测 ①ACE基因I/D多态性通过多聚酶链式反应方法检测。正向引物和反方向引物序列分别为5′CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT3′和5′GATGTGGCCATCACATTCGTCAGAT3′，详细检测方法与资料见参考文献[4]。②AGT基因的M235T变异是通过采用多聚酶链式反应后限制性片段长度多态性方法来检测，其正向引物和反方向引物序列分别为5′CAGGGTGCTGTCCACACTGGACCCC3′和5′CCGTTTGTGCAGGGCCTGGCTCTCT3′，具体反应条件见参考文献[4]。
, 百拇医药
统计学处理 计算两组基因型频率及等位基因频率，确认其符合Hardy-Weinbery平衡，组间基因型，等位基因比较采用χ2检验，以P<0.05为具有统计学显著性意义，以上统计采用SAS软件处理。
2 结果
ACE基因在HAPE组和对照组中的分布及关联性结果见表1，其基因型频率符合Hardy-Weinbery平衡。ACE基因的基因型II、ID、DD在HAPE组和对照组中频率分布分别为12(23.6%)、32(62.7%)、7(13.7%)和8(14.8%)、31(57.4%)、15(27.8%)，I、D等位基因频率在两组分别为0.549、0.451和0.435、0.565，两组之间无显著性差异。
表1 血管紧张素转换酶基因在两组中基因型及等位基因的频率分布 组别
例数
, http://www.100md.com
基因型(例)
等位基因频率
II
ID
DD
I
D
高原肺水肿组
51
12
32
7
0.549
, 百拇医药
0.451
对照组
54
8
31
15
0.435
0.565
注：两组间基因型χ2＝3.642 P>0.05；两组间等位基因频率χ2＝2.72 P>0.05。95%CI 0.92～2.72 Odds ratio＝1.58
AGT M235T在HAPE组和对照组中的分布及关联性结果见表2，其基因型频率符合Hardy-Weinbery平衡，AGT M235T基因型MM、MT、TT在HAPE组和对照组中频率分布分别为7(13.7%)，24(47.1%)，20(39.2%)和4(7.4%)、23(42.6%)、27(50.0%)，其中M、T等位基因频率在两组分布分别为0.373、0.627和0.287、0.713，两组之间无显著性差异。
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表2 血管紧张素原基因M235T变异在两组中基因型及等位基因的频率分布 组别
例数
基因型(例)
等位基因频率
MM
MT
TT
M
T
高原肺水肿组
51
7
, http://www.100md.com 24
20
0.373
0.627
对照组
54
4
23
27
0.287
0.713
注：两组间基因型χ2＝1.798 P>0.05；两组间等位基因频率χ2＝1.739 P>0.05。95%CI 0.83～2.63 Odds ratio＝1.48
, http://www.100md.com
3 讨论
HAPE是环境因素与个体因素相互作用而发生的，业已证明HAPE患者存在个体易感性[1～3]，再次暴露于缺氧环境时容易发生HAPE，推测存在一定的遗传物质基础。缺氧性肺动脉高压在HAPE发生机制中起着重要的作用，我们以往的工作也证明了这一点[5]。降低肺动脉压的药物对HAPE具有显著的疗效，同时对HAPE易感个体有明确的预防作用[6]。所以对可能参与缺氧性肺动脉高压的物质基础的研究对揭示HAPE的发生机制及其易感性的本质有重要意义。研究表明HAPE患者存在异常的血浆肾素-血管紧张素系统水平，而该系统在血管的收缩、血压的维持、保持内环境的平衡起着重要的作用，该系统的关键酶ACE主要存在于血管内皮细胞，尤其在肺循环最为丰富，并且ACE作用下产生的血管紧张素Ⅱ具有强大的缩血管作用，可能参与缺氧性肺动脉高压的发生。因此，本研究试图通过肾素—血管紧张素系统基因的研究来探讨HAPE的发生机制及其易感性的遗传本质。
, 百拇医药
ACE是肾素—血管紧张素系统的关键酶，是血管紧张素Ⅱ产生过程中的一个重要的限速酶。ACE基因的第16内含子含有一段286 bp的I/D多态性，与血浆和组织的ACE水平相关。本研究表明ACE基因型频率分布在HAPE与对照组两组间无显著性差异，尽管HAPE组I等位基因频率高于D等位基因，而对照组D等位基因频率高于I等位基因，但是两组间无显著性差异。有研究报道ACE拮抗剂对缺氧性肺动脉高压降肺动脉压效果不好，我们以往的临床研究也得到同样的结果(待发表)，提示缺氧性肺动脉高压发生机制中ACE基因不是主要的物质基础。尽管本研究为HAPE方面样本量较大的一个，但是仍待加大样本来证实。从本资料来看，两组均享有较大比例的I等位基因和D等位基因的频率分布，所以，ACE I/D多态性不能作为预测HAPE易感性的标记。
AGT是肾素作用的唯一底物，经过肾素酶切生成血管紧张素I，在经过ACE作用下转化为血管紧张素Ⅱ，进而发挥强大的缩血管等作用。AGT基因编码区第235区存在一个核苷酸T转换C的突变点，使编码蛋氨酸(M)变成苏氨酸(T)，以往研究表明AGT M235T变异与体循环高压相关[7]，尚未见与HAPE相关方面的研究，本资料表明AGT M235T变异与HAPE不相关。由于本研究对象均为汉族，消除了由于遗传背景不同造成的混杂因素，另外，两组中AGT M235T基因型及等位基因频率分布趋势一致，因此结论较可靠。Xavier等[7]报道AGT基因存在十五个突变位点，所以进一步进行其它位点与HAPE的相关性研究是十分必要的。
, 百拇医药
本研究结果表明ACE基因I/D多态性、AGT M235T变异与HAPE不相关，提示这二个位点既使参与HAPE的发生机制，所起的作用也是微效的，同时不能作为HAPE易感性的预测标记。
基金项目：*本课题为西藏自治区科委赞助项目[1998(2)79]
作者简介：格桑罗布(1968—) 男 藏族 博士研究生 主要从事高血压专业研究
仁旦(西藏自治区人民医院 西藏自治区高山病心血管病研究所)
庄兰萍(西藏自治区人民医院 西藏自治区高山病心血管病研究所)
卓玛次仁(西藏自治区人民医院 西藏自治区高山病心血管病研究所)
平措扎西(西藏自治区人民医院 西藏自治区高山病心血管病研究所)
, 百拇医药
史丽华(西藏自治区人民医院 西藏自治区高山病心血管病研究所)
邱长春(中国医学科学院 中国协和医科大学 基础研究所 生化室)
参考文献：
[1] Hulgren HN,Grover RF,Hartley LH.Abnormal circulatory responses to high altitude in subjects with a previous history of high-altitude pulmonary edema.Circulation,1971,44：750—770.
[2] Yagi H,Yamada H,Kabayashi T,et al.Doppler assesment of pulmonary hypertension indused by hypoxia breathing in subjects suscepble to high altitude pulmonary edema.Am Rev Respir Dis,1990,142：796—801.
, 百拇医药
[3] Masayuki H,Keishi K,Yoshitaka Y,et al.Association of high-altitude pulmonary edema with the major histocompatibility complex.Circulation,1998,97：1124—1128.
[4] Liu Y,Zhou WY,Hou SQ,et al.Association analysis of polymorphisms of ace gene and agt gene with essential hypertension in chinese han's population.Chin Med Sci J,1998,13：71—76.
[5] 岑维浚，毛朝旭，吉卓玛，等.高原健康人和高原病患者肺血流动力学研究.中华内科杂志，1998，37：40—42.
, 百拇医药
[6] Peter B,Marco M,Manfred R,et al.Prevention of high-altitude pulmonary edema by nifedipine.N Engl J Med,1991,325：1284—1289.
[7] Xavier J,Florent S,Yuri K,et al.Molecular basis of human hypertension：role of angiotensinogen.Cell,1992,71：169—180.
收稿：1999-04-30
修回：1999-11-24, 百拇医药