急性心肌梗塞病人肝细胞生长因子的产生
作者：朱昀 郭静萱
单位：朱昀((100083)北京市，北京医科大学第三医院，老年内科)；郭静萱((100083)北京市，北京医科大学第三医院，老年内科)
关键词：心肌梗塞 C-反应蛋白
中国循环杂志000105 摘 要：目的：探讨急性心肌梗塞病人肝细胞生长因子(HGF)与单核细胞的关系及其临床意义。
方法：设急性心肌梗塞组(n=45)及正常对照组(n=13),于急性心肌梗塞组病人发病的第1、7、14及21天抽取静脉血并分离单核细胞，通过酶联免疫荧光法测定血浆及单核细胞的HGF浓度。
结果：急性心肌梗塞组病人发病第1天血浆HGF浓度较正常对照组明显升高；单核细胞的HGF浓度在急性心肌梗塞组病人发病第1天达到高峰至第14天逐渐下降；血浆肌酸激酶浓度的峰值与血浆HGF浓度的峰值成正相关；急性心肌梗塞组病人发病第7天血浆HGF浓度与单核细胞的HGF浓度成正相关；血浆C-反应蛋白浓度的峰值与单核细胞的HGF浓度的峰值均呈正相关。
, 百拇医药
结论：血浆HGF浓度对反映心肌梗塞面积的大小有重要意义；单核细胞是急性心肌梗塞亚急性期产生血浆HGF的重要来源；急性心肌梗塞后的炎性反应可诱发单核细胞产生HGF。HGF的升高有助于急性心肌梗塞病人受损血管内皮的修复。
分类号：R541.4 文献标识码：A
文章编号：100-3614(2000)01-002-03
Production of Plasma Hepatocyte Growth Factor During Acute Myocardial Infarction
Zhu Yun,Guo Jingxuan.
Department of Elder Internal Medicine,the Third Hospital of Beijing Medical University, Beijing(100083)
, 百拇医药
Abstract：Objective：To investigate the clinical significance of hepatocyte growth factor (HGF)and the role of mononuclear cells (MNCs) in patients with acute myocardial infarction(AMI).
Methods：Forty-five patients with AMI and 13 normal controls were studied.Peripheral venous blood samples were drawn and MNCs were isolated from patients 1,7,14,and 21 days after onset of AMI.HGF levels in plasma and in a culture medium of MNCs were measured by enzyme-linked immunosorbent assay.
, http://www.100md.com
Results：Plasma HGF levels within 7 days after onset of AMI were significantly higher than those of control subjects.HGF levels in the culture medium of MNCs (MNCs-HGF levels)peaked on day 1 and decreased by day 14.A significant positive correlation was found between plasma HGF and MNCs-HGF levels on day 7 after onset of AMI.There was a significant positive correlation between maximum creatine phosphokinase levels and maximum plasma HGF levels.There was also a significant positive correlation between maximum C-reactive protein levels and maximum plasma and MNCs-HGF levels.
, 百拇医药
Conclusion：Maximum plasma HGF level is important in reflecting the extent of myocardial infarction.MNCs may contribute to the elevation of circulating HGF level in the subacute stage of myocardial infarction.Inflammation after AMI is supposed to induce HGF production by MNCs.Increased HGF level may contribute to the repair of ischemia-induced injury of endothelial cells in patients with AMI.
Key words：Myocardial infarction;C-Reactive protein
, 百拇医药
(Chinese Circulation Journal,2000,15：10.)▲
肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor,HGF)是一种间质源性生长因子，它不仅对肝细胞，而且对其他上皮细胞、内皮细胞等皆有作用，其对血管内皮细胞的促有丝分裂作用在各种血管生长因子中是最强大的，是一种抗损伤修复因子[1～3]。然而，在缺血性心脏病中HGF产生的机制及临床意义并不清楚，本研究旨在观察单核细胞产生HGF的情况及HGF对急性心肌梗塞病人的临床意义。
1 对象和方法
对象 急性心肌梗塞组：1998年1月～10月住我院并确诊为急性心肌梗塞的病人45例，男40例，女5例；年龄40～80(61.8±1.8)岁，其中合并原发性高血压者14例，原发性高血压未经药物治疗者及肝肾功能衰竭者除外。所有病人进行了冠状动脉造影，其中37例进行了介入治疗，急性心肌梗塞的基础治疗以病情而定。正常对照组：13例冠状动脉造影正常的健康人，男8例，女5例，年龄34～72(54.2±4.5)岁。
, http://www.100md.com
血液收集及单核细胞的分离培养 急性心肌梗塞组病人于发病的第1、2、3、7、14、21天抽取静脉血，入院时平均发病时间为6.2±1.1(1～24)小时，通过离心获得血浆。正常对照组和急性心肌梗塞组病人发病的第1、7、14、及21天抽取静脉血，用单核—多核细胞分离液(日本大阪，大日本药物株式会社产品)分离单核细胞，以5×106浓度培养在含10%胎牛血清的RPMI培养液中，在37℃、5%CO2的CO2温箱中培养6、12和24小时后回收上清液。
HGF的测定方法 HGF的测定是用夹心酶联免疫荧光法测定的，HGF试剂盒为日本东京特殊免疫研究所株式会社产品。应用抗人HGF单克隆抗体辨别HGF，测定低限为0.1 ng/ml。
统计分析 所有数据用均值±标准误，两组之间的差异用t检验，多组之间的差异用方差分析，两组之间的相关关系用线性回归分析，P<0.05有统计学意义。
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2 结果
2.1 血浆肝细胞生长因子的浓度
急性心肌梗塞组病人发病第1天血浆HGF浓度较正常对照组显著升高(1.03±0.18 ng/ml比0.16±0.02 ng/ml)，如图1所示，血浆HGF浓度在急性心肌梗塞组病人发病第1天达到高峰至第21天逐渐下降。急性心肌梗塞合并原发性高血压者血浆HGF浓度为1.04±0.29 ng/ml，无原发性高血压者血浆HGF浓度为1.02±0.14 ng/ml，两者差别无统计学意义。
图1 急性心肌梗塞组病程中血浆肝细胞生长因子浓度的时间曲线
2.2 单核细胞的肝细胞生长因子的产生
图2显示了急性心肌梗塞组病人发病第1天、第21天及正常对照组单核细胞的HGF浓度，随着培养时间的延长，单核细胞产生HGF的能力增加，而且急性心肌梗塞组第1天培养24小时后的单核细胞的HGF浓度较正常对照组显著升高，在急性心肌梗塞病程中，单核细胞的HGF浓度在急性心肌梗塞组病人发病第1天达到高峰至第14天逐渐下降。
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图2 急性心肌梗塞组病人及正常对照组单核细胞的肝细胞生长因子的浓度AMI：急性心肌梗塞
2.3 血浆肝细胞生长因子与单核细胞的肝细胞生长因子之间的关系
在急性心肌梗塞组病人发病第1、14及21天，血浆HGF浓度与单核细胞的HGF浓度之间无明显相关关系。而第7天，血浆的HGF浓度与单核细胞的HGF浓度之间呈显著正相关关系(r=0.46,P<0.05)。
2.4 肝细胞生长因子与临床参数之间的关系
血浆肌酸激酶浓度的峰值与血浆HGF浓度的峰值之间呈显著正相关关系(r=0.59,P<0.001);血浆C-反应蛋白浓度的峰值与血浆HGF浓度的峰值之间呈显著正相关关系(r=0.57,P<0.01),与单核细胞的HGF浓度的峰值之间亦呈显著正相关关系(r=0.46，P<0.05)。
, 百拇医药
3 讨论
HGF最初被认为是肝脏特异的致有丝分裂原，对暴发性肝炎的预后有重要价值。以后发现HGF及其受体在发育期及成人期的肝、肾、血管等组织中皆有表达，提示HGF有广泛的临床作用，包括细胞的生长、运动及形态形成，其通过促血管内皮细胞的移行和增生使血管形成，从而促进伤口的愈合[4]。近年来，人们开始重视其心血管作用，Nakamura等[5]发现HGF与高血压的严重程度相关，但经过抗高血压药物治疗后，血浆HGF的浓度与正常人无显著差别，推测HGF对高血压病人的血管内皮功能失调有对抗作用；Ono等[2]报道心脏HGF的表达在缺血再灌注区域上调，在心脏缺血再灌注的大鼠模型中，再灌注3小时时，血浆的HGF的浓度达高峰，并持续升高至再灌注24小时，但急性心肌梗塞病程中HGF浓度的变化缺乏报道，本研究发现急性心肌梗塞组病人血浆HGF的浓度在发病第1天至第7天较正常对照组明显升高，从而推测在缺血损伤的心脏组织中，HGF可保护和(或)促进损伤血管内皮细胞的修复、促血管形成及加速缺血区侧支循环的建立，提示HGF在急性心肌梗塞的病理生理过程中起着重要的作用。
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为了探讨HGF产生的机制，我们着重研究了单核细胞产生HGF的能力，这是因为单核/巨噬细胞、淋巴细胞是产生HGF的主要来源细胞[1]。随着培养时间的延长，单核细胞的HGF浓度增高，证实单核细胞能产生HGF，同时在急性心肌梗塞组病人发病第7天，而不是第1天，血浆的HGF浓度与单核细胞的HGF浓度之间呈显著正相关关系，这提示单核细胞在急性心肌梗塞发病的亚急性期，而不是急性期，有助于血浆HGF的产生。血浆肌酸激酶浓度的峰值与心肌梗塞面积密切相关，本研究中发现其与血浆HGF浓度的峰值之间有显著正相关关系，我们分析，急性期血浆HGF浓度的升高是由于组织损伤所致，反映了梗塞面积的大小。随着疾病的发展，单核细胞在梗塞区域的聚集和浸润，并成为产生血浆HGF的重要来源，从而对组织损伤起代偿作用。
心肌梗塞导致局部缺血心肌与炎性细胞之间复杂的炎性反应。血浆C-反应蛋白是炎性急性期反应产物，各种类型的炎性反应可触发其肝脏合成C-反应蛋白并与急性心肌梗塞及不稳定性心绞痛的转归有关[6]。已知细胞因子如白细胞介素-1、6及肿瘤坏死因子-α可诱导HGF基因的表达[7]，而肝脏合成C-反应蛋白亦是由这些细胞因子介导的[6]，因此，心肌梗塞后的亚急性期，炎性反应诱导单核细胞产生HGF，从而使血浆中HGF浓度升高。
, 百拇医药
总之，在急性心肌梗塞病程中血浆HGF升高。早期血浆HGF的浓度对反映梗塞面积的大小有重要意义，亚急性期单核细胞是产生血浆HGF的重要来源，并反映了心肌梗塞后继发的炎性反应。HGF通过促进损伤血管内皮细胞的修复、促血管形成、加速缺血区侧支循环的建立而达到心脏的保护作用。
作者简介：朱昀(1963-)女，主治工程师，硕士研究生，主要从事心脏病学研究
参考文献：
[1] Rosen EM,Joseph A,Jin L,et al.Regulation of scatter factor production via a soluble inducing factor.J Cell Boi,1994,127：225—234.
[2] Ono K,Matsumori A,Shioi T,et al.Enhanced expression of hepatocyte growth factor/c-met by myocardial ischemia and reperfusion in a rat model.Circulation,1997,95：2552—2558.
, 百拇医药
[3] Nakamura Y,Morishita R,Higaki J,et al.Hepatocyte growth factor is a novel member of the endothelium-specific growth factors：additive stimulatory effect of hepatocyte growth factor with basic fibroblast growth factor but not with vascular endothelial growth factor.J Hypertens,1996,14：1067—1072.
[4] Grant DS,Kleinman HK,Goldberg ID,et al.Scatter factor induces blood vessel formation in vivo.Proc Natl Acad Sci USA,1993,90：1937—1941.
, http://www.100md.com
[5] Nakamura S,Moriguchi A,Morishita R,et al.A novel vascular modulator,hepatocyte growth factor (HGF),as a potential index of the severity of hypertention.Biochem Biophys Res Commun,1998,242：238—243.
[6] Pietila KO,Harmoinen AP,Jokiniitty J,et al.Serum C-reactive protein concentration in acute myocardial infarction and its relationship to mortality during 24 months of follow-up in patients under thrombolytic treatment.Eur Heart J,1996,17：1345—1349.
[7] Tamura M,Arakaki N,Tsubouchi H,et al.Enhancement of human hepatocyte growth factor production by interleukin-1 α and -1 β and tumor necrosis factor-α by fibroblasts in culture.J Biol Chem,1993,268：8140—8145.
收稿：1999-08-03
修回：1999-11-26, 百拇医药
单位：朱昀((100083)北京市，北京医科大学第三医院，老年内科)；郭静萱((100083)北京市，北京医科大学第三医院，老年内科)
关键词：心肌梗塞 C-反应蛋白
中国循环杂志000105 摘 要：目的：探讨急性心肌梗塞病人肝细胞生长因子(HGF)与单核细胞的关系及其临床意义。
方法：设急性心肌梗塞组(n=45)及正常对照组(n=13),于急性心肌梗塞组病人发病的第1、7、14及21天抽取静脉血并分离单核细胞，通过酶联免疫荧光法测定血浆及单核细胞的HGF浓度。
结果：急性心肌梗塞组病人发病第1天血浆HGF浓度较正常对照组明显升高；单核细胞的HGF浓度在急性心肌梗塞组病人发病第1天达到高峰至第14天逐渐下降；血浆肌酸激酶浓度的峰值与血浆HGF浓度的峰值成正相关；急性心肌梗塞组病人发病第7天血浆HGF浓度与单核细胞的HGF浓度成正相关；血浆C-反应蛋白浓度的峰值与单核细胞的HGF浓度的峰值均呈正相关。
, 百拇医药
结论：血浆HGF浓度对反映心肌梗塞面积的大小有重要意义；单核细胞是急性心肌梗塞亚急性期产生血浆HGF的重要来源；急性心肌梗塞后的炎性反应可诱发单核细胞产生HGF。HGF的升高有助于急性心肌梗塞病人受损血管内皮的修复。
分类号：R541.4 文献标识码：A
文章编号：100-3614(2000)01-002-03
Production of Plasma Hepatocyte Growth Factor During Acute Myocardial Infarction
Zhu Yun,Guo Jingxuan.
Department of Elder Internal Medicine,the Third Hospital of Beijing Medical University, Beijing(100083)
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Abstract：Objective：To investigate the clinical significance of hepatocyte growth factor (HGF)and the role of mononuclear cells (MNCs) in patients with acute myocardial infarction(AMI).
Methods：Forty-five patients with AMI and 13 normal controls were studied.Peripheral venous blood samples were drawn and MNCs were isolated from patients 1,7,14,and 21 days after onset of AMI.HGF levels in plasma and in a culture medium of MNCs were measured by enzyme-linked immunosorbent assay.
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Results：Plasma HGF levels within 7 days after onset of AMI were significantly higher than those of control subjects.HGF levels in the culture medium of MNCs (MNCs-HGF levels)peaked on day 1 and decreased by day 14.A significant positive correlation was found between plasma HGF and MNCs-HGF levels on day 7 after onset of AMI.There was a significant positive correlation between maximum creatine phosphokinase levels and maximum plasma HGF levels.There was also a significant positive correlation between maximum C-reactive protein levels and maximum plasma and MNCs-HGF levels.
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Conclusion：Maximum plasma HGF level is important in reflecting the extent of myocardial infarction.MNCs may contribute to the elevation of circulating HGF level in the subacute stage of myocardial infarction.Inflammation after AMI is supposed to induce HGF production by MNCs.Increased HGF level may contribute to the repair of ischemia-induced injury of endothelial cells in patients with AMI.
Key words：Myocardial infarction;C-Reactive protein
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(Chinese Circulation Journal,2000,15：10.)▲
肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor,HGF)是一种间质源性生长因子，它不仅对肝细胞，而且对其他上皮细胞、内皮细胞等皆有作用，其对血管内皮细胞的促有丝分裂作用在各种血管生长因子中是最强大的，是一种抗损伤修复因子[1～3]。然而，在缺血性心脏病中HGF产生的机制及临床意义并不清楚，本研究旨在观察单核细胞产生HGF的情况及HGF对急性心肌梗塞病人的临床意义。
1 对象和方法
对象 急性心肌梗塞组：1998年1月～10月住我院并确诊为急性心肌梗塞的病人45例，男40例，女5例；年龄40～80(61.8±1.8)岁，其中合并原发性高血压者14例，原发性高血压未经药物治疗者及肝肾功能衰竭者除外。所有病人进行了冠状动脉造影，其中37例进行了介入治疗，急性心肌梗塞的基础治疗以病情而定。正常对照组：13例冠状动脉造影正常的健康人，男8例，女5例，年龄34～72(54.2±4.5)岁。
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血液收集及单核细胞的分离培养 急性心肌梗塞组病人于发病的第1、2、3、7、14、21天抽取静脉血，入院时平均发病时间为6.2±1.1(1～24)小时，通过离心获得血浆。正常对照组和急性心肌梗塞组病人发病的第1、7、14、及21天抽取静脉血，用单核—多核细胞分离液(日本大阪，大日本药物株式会社产品)分离单核细胞，以5×106浓度培养在含10%胎牛血清的RPMI培养液中，在37℃、5%CO2的CO2温箱中培养6、12和24小时后回收上清液。
HGF的测定方法 HGF的测定是用夹心酶联免疫荧光法测定的，HGF试剂盒为日本东京特殊免疫研究所株式会社产品。应用抗人HGF单克隆抗体辨别HGF，测定低限为0.1 ng/ml。
统计分析 所有数据用均值±标准误，两组之间的差异用t检验，多组之间的差异用方差分析，两组之间的相关关系用线性回归分析，P<0.05有统计学意义。
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2 结果
2.1 血浆肝细胞生长因子的浓度
急性心肌梗塞组病人发病第1天血浆HGF浓度较正常对照组显著升高(1.03±0.18 ng/ml比0.16±0.02 ng/ml)，如图1所示，血浆HGF浓度在急性心肌梗塞组病人发病第1天达到高峰至第21天逐渐下降。急性心肌梗塞合并原发性高血压者血浆HGF浓度为1.04±0.29 ng/ml，无原发性高血压者血浆HGF浓度为1.02±0.14 ng/ml，两者差别无统计学意义。
图1 急性心肌梗塞组病程中血浆肝细胞生长因子浓度的时间曲线
2.2 单核细胞的肝细胞生长因子的产生
图2显示了急性心肌梗塞组病人发病第1天、第21天及正常对照组单核细胞的HGF浓度，随着培养时间的延长，单核细胞产生HGF的能力增加，而且急性心肌梗塞组第1天培养24小时后的单核细胞的HGF浓度较正常对照组显著升高，在急性心肌梗塞病程中，单核细胞的HGF浓度在急性心肌梗塞组病人发病第1天达到高峰至第14天逐渐下降。
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图2 急性心肌梗塞组病人及正常对照组单核细胞的肝细胞生长因子的浓度AMI：急性心肌梗塞
2.3 血浆肝细胞生长因子与单核细胞的肝细胞生长因子之间的关系
在急性心肌梗塞组病人发病第1、14及21天，血浆HGF浓度与单核细胞的HGF浓度之间无明显相关关系。而第7天，血浆的HGF浓度与单核细胞的HGF浓度之间呈显著正相关关系(r=0.46,P<0.05)。
2.4 肝细胞生长因子与临床参数之间的关系
血浆肌酸激酶浓度的峰值与血浆HGF浓度的峰值之间呈显著正相关关系(r=0.59,P<0.001);血浆C-反应蛋白浓度的峰值与血浆HGF浓度的峰值之间呈显著正相关关系(r=0.57,P<0.01),与单核细胞的HGF浓度的峰值之间亦呈显著正相关关系(r=0.46，P<0.05)。
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3 讨论
HGF最初被认为是肝脏特异的致有丝分裂原，对暴发性肝炎的预后有重要价值。以后发现HGF及其受体在发育期及成人期的肝、肾、血管等组织中皆有表达，提示HGF有广泛的临床作用，包括细胞的生长、运动及形态形成，其通过促血管内皮细胞的移行和增生使血管形成，从而促进伤口的愈合[4]。近年来，人们开始重视其心血管作用，Nakamura等[5]发现HGF与高血压的严重程度相关，但经过抗高血压药物治疗后，血浆HGF的浓度与正常人无显著差别，推测HGF对高血压病人的血管内皮功能失调有对抗作用；Ono等[2]报道心脏HGF的表达在缺血再灌注区域上调，在心脏缺血再灌注的大鼠模型中，再灌注3小时时，血浆的HGF的浓度达高峰，并持续升高至再灌注24小时，但急性心肌梗塞病程中HGF浓度的变化缺乏报道，本研究发现急性心肌梗塞组病人血浆HGF的浓度在发病第1天至第7天较正常对照组明显升高，从而推测在缺血损伤的心脏组织中，HGF可保护和(或)促进损伤血管内皮细胞的修复、促血管形成及加速缺血区侧支循环的建立，提示HGF在急性心肌梗塞的病理生理过程中起着重要的作用。
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为了探讨HGF产生的机制，我们着重研究了单核细胞产生HGF的能力，这是因为单核/巨噬细胞、淋巴细胞是产生HGF的主要来源细胞[1]。随着培养时间的延长，单核细胞的HGF浓度增高，证实单核细胞能产生HGF，同时在急性心肌梗塞组病人发病第7天，而不是第1天，血浆的HGF浓度与单核细胞的HGF浓度之间呈显著正相关关系，这提示单核细胞在急性心肌梗塞发病的亚急性期，而不是急性期，有助于血浆HGF的产生。血浆肌酸激酶浓度的峰值与心肌梗塞面积密切相关，本研究中发现其与血浆HGF浓度的峰值之间有显著正相关关系，我们分析，急性期血浆HGF浓度的升高是由于组织损伤所致，反映了梗塞面积的大小。随着疾病的发展，单核细胞在梗塞区域的聚集和浸润，并成为产生血浆HGF的重要来源，从而对组织损伤起代偿作用。
心肌梗塞导致局部缺血心肌与炎性细胞之间复杂的炎性反应。血浆C-反应蛋白是炎性急性期反应产物，各种类型的炎性反应可触发其肝脏合成C-反应蛋白并与急性心肌梗塞及不稳定性心绞痛的转归有关[6]。已知细胞因子如白细胞介素-1、6及肿瘤坏死因子-α可诱导HGF基因的表达[7]，而肝脏合成C-反应蛋白亦是由这些细胞因子介导的[6]，因此，心肌梗塞后的亚急性期，炎性反应诱导单核细胞产生HGF，从而使血浆中HGF浓度升高。
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总之，在急性心肌梗塞病程中血浆HGF升高。早期血浆HGF的浓度对反映梗塞面积的大小有重要意义，亚急性期单核细胞是产生血浆HGF的重要来源，并反映了心肌梗塞后继发的炎性反应。HGF通过促进损伤血管内皮细胞的修复、促血管形成、加速缺血区侧支循环的建立而达到心脏的保护作用。
作者简介：朱昀(1963-)女，主治工程师，硕士研究生，主要从事心脏病学研究
参考文献：
[1] Rosen EM,Joseph A,Jin L,et al.Regulation of scatter factor production via a soluble inducing factor.J Cell Boi,1994,127：225—234.
[2] Ono K,Matsumori A,Shioi T,et al.Enhanced expression of hepatocyte growth factor/c-met by myocardial ischemia and reperfusion in a rat model.Circulation,1997,95：2552—2558.
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[3] Nakamura Y,Morishita R,Higaki J,et al.Hepatocyte growth factor is a novel member of the endothelium-specific growth factors：additive stimulatory effect of hepatocyte growth factor with basic fibroblast growth factor but not with vascular endothelial growth factor.J Hypertens,1996,14：1067—1072.
[4] Grant DS,Kleinman HK,Goldberg ID,et al.Scatter factor induces blood vessel formation in vivo.Proc Natl Acad Sci USA,1993,90：1937—1941.
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[5] Nakamura S,Moriguchi A,Morishita R,et al.A novel vascular modulator,hepatocyte growth factor (HGF),as a potential index of the severity of hypertention.Biochem Biophys Res Commun,1998,242：238—243.
[6] Pietila KO,Harmoinen AP,Jokiniitty J,et al.Serum C-reactive protein concentration in acute myocardial infarction and its relationship to mortality during 24 months of follow-up in patients under thrombolytic treatment.Eur Heart J,1996,17：1345—1349.
[7] Tamura M,Arakaki N,Tsubouchi H,et al.Enhancement of human hepatocyte growth factor production by interleukin-1 α and -1 β and tumor necrosis factor-α by fibroblasts in culture.J Biol Chem,1993,268：8140—8145.
收稿：1999-08-03
修回：1999-11-26, 百拇医药