水剂和粉剂干扰素治疗慢性丙型肝炎的对照观察
作者：高健 陆志檬 金根娣 翟为溶
单位：高健 陆志檬 金根娣(200025 上海第二医科大学瑞金医院)；翟为溶(上海医科大学)
关键词：
中华传染病杂志000124 目前慢性丙型肝炎(丙肝)的治疗以α-干扰素为首选[1，2]，近年来推出了干扰素 的一种新剂型——水剂干扰素(Liquid HSA-Free Roferon A)，该剂型以合成的稳定剂取 代了 人血白蛋白，减少血源污染可能，应用方便，且可从瓶中分次抽取，便于剂量控制，减少浪 费。为观察新剂型(水剂)与以往剂型(粉剂)的疗效，进行小样本的对比观察，现报告如下。
材料和方法
一、研究对象
1997年10月～1998年12月上海第二医科大学瑞金医院传染科门诊的慢性丙肝患者10例，女1 例 ，男，9例；年龄18～44岁，采用配对研究法，按血清丙型肝炎病毒(HCV) RNA含量，肝活检 病理分级、分期标准 将患者分成4对，因第4对粉剂组患者HCV RNA含量偏高，水剂组另增加2例高含量男性患者。 两组患者治疗前丙氨酸转氨酶(ALT)，HCV RNA含量，肝组织学病变程度均可比。
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二、治疗方法与观察项目
干扰素-α2a(IFN-α2a)为罗氏制药有限公司产品，水剂4.5 MU/瓶(批号B003)，粉剂 4.5 MU/瓶(批号B0 31)。剂量与疗程：两组均为4.5 MU，每周3 次皮下注射，疗程6 个月。观察项目：治疗前 检查肝 功能，血常规，血清HCV RNA含量和肝活检，治疗期间每月复查肝功能，血常规和HCV RNA( 聚合酶链反应)，治疗结束复查肝功能，HCV RNA含量，并随访6个月，部分患者治疗结束后6 个月作第二次肝活检。
三、疗效评估
参照1997年AASLD会议的共识，治疗结束时反应率(ETR)指治疗结束时ALT复常率，HCV RNA阴 转率。持续反应率(SR6)指停药6个月ALT持续正常，HCV RNA持续阴转；无反应率(NR)指 治疗结束时ALT异常，HCV RNA未阴转者。并结合肝组织病理变化予以综合评估。
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四、实验室检查方法
抗-HCV采用Abbott MEIA药盒(3.0Axsym)；HCV RNA为上海华美公司试剂盒，定量检测H CV RNA 为Chiron公司试剂盒；肝功能检测采用Beckman全自动生化仪；肝组织学病理变化按炎症坏 死和肝纤维化程度的分级(grade)、分期(stage)，及Kodell的肝组织活动性指标(HAI)进行 评估。
结果
一、治疗前、后两组生化、病毒指标比较
IFN-α2a水剂与粉剂组治疗结束时生化和病毒应答率ETR分别为5/6和2/4；SR6分别为2/6 和1/4；NR分别为1/6和2/4。ALT水平，水剂组治疗前至结束时由(113.7±38)→(37.2±44.7 ) U/L，粉剂组(119.3±84.1)→(65.8±51.1) U/L。HCV RNA含量水剂组治疗前至结束 时由 (6.62±6.1)→<0.2 MEq/ml，粉剂组由(7.27±10.6)→(2.1±3.2) MEq/ml。水剂 组略优于粉剂组，但两组差异无显著性。
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二、治疗前后肝组织病理变化
3例治疗前后两次肝活检，例3(粉剂)由G1S0→G0S0，HAI2→0。例4(粉剂)由G2S2→G1～2，HAI 5→4。例6(水剂)由G3S3→G2S2，HAI 11→5。表明经IFN-α2a治疗后肝组织学病变均有不同程度改善，虽然其中2例停药后复发。
三、不良反应
10例患者注射IFN-α2a第1针时均有畏寒、发热反应，粉剂组有1例患者于治疗6周时外周 血白细胞降低，粒细胞绝对数为900，IFN剂量减至3 MU，每周3次，2周后粒细胞上升，IFN 即恢复至原剂量。
, 百拇医药
四、HCV RNA含量、肝活检、疗程与疗效关系
患者血清HCV RNA含量>1 MEq/ml 6例，疗效评估：2例NR、4例ETR、无1例为SR6；HCV RNA 含量<1 MEq/ml 4例，其中3例疗效评估为ETR+SR6，1例为ETR，提示治疗前血清HCV RNA含 量与疗效相关。肝活检结果未见与疗效之关系。HCV RNA含量最高(22.8 MEq/ml)的1例，疗 效为NR，继续治疗到12 m，仍可获得完全反应。
讨论
体外药代动力学研究表明水剂和粉剂干扰素的生物利用度相同。色谱仪分析示水剂纯度高， 保存2年也无干扰素蛋白间的聚集和分解，表明该剂型免疫原性低，不易产生干扰素抗体， 有利于提高疗效[3]。
文献表明用水剂或粉剂IFN-α2a治疗慢性丙肝6MIU每周3次，3个月后改为3 MIU 每周3次3 个月，其生化反 应率分别为35%和31%～59%[2，3]。本研究结果显示，水剂和粉剂ETR分别为5/6和2 /4， SR6分别为2/6和1/4，提示两者疗效相似。其疗效主要与治疗前血清HCV RNA含量有 关 [4]，延长疗程可提高反应率[5]。3例治疗前后肝组织病变的进步表明 干扰素有利于改善丙肝患者的肝组织病变，临床反应良好者进步大，临床反应不佳者进步 小[6]。
, http://www.100md.com
参考文献
1，Jean-Charles R.Clinical investigation of immunogenicity of interfer on-α 2a.J Interferon Cytokine Research 17,1997,suppl 1:29S-33S.
2，Chemello L, Bonetti P, Cavalletto L, et al.Randomized trial comparing three d ifferent re gimens of alfa-2a-interferon in chronic hepatitis C.Hepatology,1995,22:700-70 6.
3，Farrell GC.Therapy of hepatitis C:interferon alfa-n1 trials.Hepat ology,1997,26,suppl 1:96S-100S.
, 百拇医药
4，Gray LD,Johnson YN.Factors predictive of a beneficial response to therapy of hepatitis C.Hepatology,1997,26,suppl 1:122S-127S.
5，Thierry P,Pierre B,Michele C,et al.A comparison of three interferon alfa-2b regimens for the long-term treatment of chronic non-A non-B hepatitis.N Engl J Med,1995,332:1457-1462.
6，Tong MJ,Reddy KR,Lee WM,et al.Treatment of chronic hepatitis C with consensus interferon:a multicenter,randomized,controlled trial.Hepatology,1997,26:747-75 4.
收稿日期：1999-10-11, 百拇医药
单位：高健 陆志檬 金根娣(200025 上海第二医科大学瑞金医院)；翟为溶(上海医科大学)
关键词：
中华传染病杂志000124 目前慢性丙型肝炎(丙肝)的治疗以α-干扰素为首选[1，2]，近年来推出了干扰素 的一种新剂型——水剂干扰素(Liquid HSA-Free Roferon A)，该剂型以合成的稳定剂取 代了 人血白蛋白，减少血源污染可能，应用方便，且可从瓶中分次抽取，便于剂量控制，减少浪 费。为观察新剂型(水剂)与以往剂型(粉剂)的疗效，进行小样本的对比观察，现报告如下。
材料和方法
一、研究对象
1997年10月～1998年12月上海第二医科大学瑞金医院传染科门诊的慢性丙肝患者10例，女1 例 ，男，9例；年龄18～44岁，采用配对研究法，按血清丙型肝炎病毒(HCV) RNA含量，肝活检 病理分级、分期标准 将患者分成4对，因第4对粉剂组患者HCV RNA含量偏高，水剂组另增加2例高含量男性患者。 两组患者治疗前丙氨酸转氨酶(ALT)，HCV RNA含量，肝组织学病变程度均可比。
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二、治疗方法与观察项目
干扰素-α2a(IFN-α2a)为罗氏制药有限公司产品，水剂4.5 MU/瓶(批号B003)，粉剂 4.5 MU/瓶(批号B0 31)。剂量与疗程：两组均为4.5 MU，每周3 次皮下注射，疗程6 个月。观察项目：治疗前 检查肝 功能，血常规，血清HCV RNA含量和肝活检，治疗期间每月复查肝功能，血常规和HCV RNA( 聚合酶链反应)，治疗结束复查肝功能，HCV RNA含量，并随访6个月，部分患者治疗结束后6 个月作第二次肝活检。
三、疗效评估
参照1997年AASLD会议的共识，治疗结束时反应率(ETR)指治疗结束时ALT复常率，HCV RNA阴 转率。持续反应率(SR6)指停药6个月ALT持续正常，HCV RNA持续阴转；无反应率(NR)指 治疗结束时ALT异常，HCV RNA未阴转者。并结合肝组织病理变化予以综合评估。
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四、实验室检查方法
抗-HCV采用Abbott MEIA药盒(3.0Axsym)；HCV RNA为上海华美公司试剂盒，定量检测H CV RNA 为Chiron公司试剂盒；肝功能检测采用Beckman全自动生化仪；肝组织学病理变化按炎症坏 死和肝纤维化程度的分级(grade)、分期(stage)，及Kodell的肝组织活动性指标(HAI)进行 评估。
结果
一、治疗前、后两组生化、病毒指标比较
IFN-α2a水剂与粉剂组治疗结束时生化和病毒应答率ETR分别为5/6和2/4；SR6分别为2/6 和1/4；NR分别为1/6和2/4。ALT水平，水剂组治疗前至结束时由(113.7±38)→(37.2±44.7 ) U/L，粉剂组(119.3±84.1)→(65.8±51.1) U/L。HCV RNA含量水剂组治疗前至结束 时由 (6.62±6.1)→<0.2 MEq/ml，粉剂组由(7.27±10.6)→(2.1±3.2) MEq/ml。水剂 组略优于粉剂组，但两组差异无显著性。
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二、治疗前后肝组织病理变化
3例治疗前后两次肝活检，例3(粉剂)由G1S0→G0S0，HAI2→0。例4(粉剂)由G2S2→G1～2，HAI 5→4。例6(水剂)由G3S3→G2S2，HAI 11→5。表明经IFN-α2a治疗后肝组织学病变均有不同程度改善，虽然其中2例停药后复发。
三、不良反应
10例患者注射IFN-α2a第1针时均有畏寒、发热反应，粉剂组有1例患者于治疗6周时外周 血白细胞降低，粒细胞绝对数为900，IFN剂量减至3 MU，每周3次，2周后粒细胞上升，IFN 即恢复至原剂量。
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四、HCV RNA含量、肝活检、疗程与疗效关系
患者血清HCV RNA含量>1 MEq/ml 6例，疗效评估：2例NR、4例ETR、无1例为SR6；HCV RNA 含量<1 MEq/ml 4例，其中3例疗效评估为ETR+SR6，1例为ETR，提示治疗前血清HCV RNA含 量与疗效相关。肝活检结果未见与疗效之关系。HCV RNA含量最高(22.8 MEq/ml)的1例，疗 效为NR，继续治疗到12 m，仍可获得完全反应。
讨论
体外药代动力学研究表明水剂和粉剂干扰素的生物利用度相同。色谱仪分析示水剂纯度高， 保存2年也无干扰素蛋白间的聚集和分解，表明该剂型免疫原性低，不易产生干扰素抗体， 有利于提高疗效[3]。
文献表明用水剂或粉剂IFN-α2a治疗慢性丙肝6MIU每周3次，3个月后改为3 MIU 每周3次3 个月，其生化反 应率分别为35%和31%～59%[2，3]。本研究结果显示，水剂和粉剂ETR分别为5/6和2 /4， SR6分别为2/6和1/4，提示两者疗效相似。其疗效主要与治疗前血清HCV RNA含量有 关 [4]，延长疗程可提高反应率[5]。3例治疗前后肝组织病变的进步表明 干扰素有利于改善丙肝患者的肝组织病变，临床反应良好者进步大，临床反应不佳者进步 小[6]。
, http://www.100md.com
参考文献
1，Jean-Charles R.Clinical investigation of immunogenicity of interfer on-α 2a.J Interferon Cytokine Research 17,1997,suppl 1:29S-33S.
2，Chemello L, Bonetti P, Cavalletto L, et al.Randomized trial comparing three d ifferent re gimens of alfa-2a-interferon in chronic hepatitis C.Hepatology,1995,22:700-70 6.
3，Farrell GC.Therapy of hepatitis C:interferon alfa-n1 trials.Hepat ology,1997,26,suppl 1:96S-100S.
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4，Gray LD,Johnson YN.Factors predictive of a beneficial response to therapy of hepatitis C.Hepatology,1997,26,suppl 1:122S-127S.
5，Thierry P,Pierre B,Michele C,et al.A comparison of three interferon alfa-2b regimens for the long-term treatment of chronic non-A non-B hepatitis.N Engl J Med,1995,332:1457-1462.
6，Tong MJ,Reddy KR,Lee WM,et al.Treatment of chronic hepatitis C with consensus interferon:a multicenter,randomized,controlled trial.Hepatology,1997,26:747-75 4.
收稿日期：1999-10-11, 百拇医药