眼表泪液病的研究
作者：刘祖国 陈家祺
单位：刘祖国(广州，中山医科大学中山眼科中心 510060)；陈家祺(广州，中山医科大学中山眼科中心 510060)
关键词：
中华眼科杂志000125 眼表泪液病是眼科最常见的疾病，轻者仅引起眼部的轻度刺激症状及不适感，重者则可引起视功能的严重障碍或失明。眼表泪液疾病的概念很早就已见于文献，并且有大量的临床及基础研究报告。近年来，由于角膜缘干细胞、羊膜移植及眼表上皮细胞等生物学研究已取得了突破性进展，从而极大地促进了眼表泪液病的深入研究，使其成为目前眼科临床及基础研究的热点。
一、概念[1-4]
眼表疾病(ocular surface disease, OSD)的概念于1980年由Nelson提出，概指损害眼表功能与结构的疾病。眼表结构包括上、下睑缘灰线之间的全部粘膜上皮部分(主要为角膜及结膜上皮)。眼表面覆盖着一层由脂质层、水液层及粘液层组成的泪膜。正常及稳定的泪膜是维持眼表上皮正常结构及功能的基础,而眼表上皮细胞(包括杯状细胞及非杯状细胞)分泌的粘蛋白成分又参与泪膜的构成。因此眼表上皮和泪膜之间互相依赖，互相影响，任何一方的异常均可导致眼表功能的异常，进而引起眼的不舒适感觉。由于眼表与泪液间相互依赖的关系，近年来已将眼表疾病与泪液疾病作为一个整体归类为眼表泪液疾病(ocular surface & tear disease)。眼表泪液疾病不仅包括所有的浅层角膜、结膜及外眼病，同时也包括影响泪膜形成和功能的泪器和泪道疾病。
, 百拇医药
二、流行病学[5]
近年来的临床流行病学调查发现，眼表泪液疾病的患病率不断增高，且已成为眼科最常见疾病之一。美国的流行病学调查显示，泪膜异常性疾病的患者有1 100万，再加眼表的炎症，变性等疾病，其数量相当可观。我国目前尚无具体的统计数据，但根据我国目前的卫生条件及人们的生活水平现状，估计患病人数将有增加趋势。
三、泪膜异常性疾病[6-11]
(一)泪膜的构成
泪膜是由睑板腺分泌的脂质、泪腺分泌的水样液及眼表面上皮细胞分泌的粘蛋白构成。从泪膜构成的成分可以看出，泪器、眼表上皮及眼睑的结构和功能正常是形成稳定泪膜的基础。泪腺及附属腺分泌的泪液可通过瞬目动作扩散至整个眼球表面，以润滑眼表面及供给眼表上皮细胞正常代谢所需的物质，维持眼表组织的正常功能。泪液可通过蒸发及泪道自鼻腔两种排出途径。泪液的产生、分布和排出是一个连续的生理过程，任何一个环节的异常均可导致泪膜的异常，引起眼表泪液疾病。此外神经系统的解剖及功能的正常也是维持正常眼表泪液功能的基础。
, 百拇医药
(二)泪膜功能异常的原因
1.水液性泪液功能不足(aqueous tear deficiency, ATD)：是由于泪腺功能障碍而导致水液性泪液分泌的减少，常见于Sjgren综合征、Stevens-Johnson综合征、眼类天疱疮及各种化学伤或物理伤引起的泪液分泌不足。水液性泪液中除含有各种溶菌酶、补体及乳铁蛋白外，还含有表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)及β型转化生长因子(transforming growth factors β，TGF-β)等多种生长因子，这些生长因子对维持眼表上皮细胞的正常功能具有重要的作用。水液性泪液分泌不足常导致干眼病，临床表现为泪液少，Schirmer试验异常，角、结膜表面干燥，可出现角膜上皮点状着色及丝状角膜炎，重者可出现角膜溃疡甚至角膜穿孔。近年来通过印迹细胞学(impression cytology)检查发现，此类患者的眼表上皮存在两种主要病变，即鳞状上皮化生(非角化的眼表上皮转化为角化眼表上皮，杯状细胞减少或消失)及角膜缘干细胞的缺乏(结膜上皮越过角膜缘向角膜上皮侵犯，替代角膜上皮，引起新生血管形成，持续性角膜溃疡，慢性感染)。
, 百拇医药
2.脂质性泪液功能不足(lipid tear deficiency, LTD)：是由于睑板腺功能障碍所导致的脂质分泌减少或所分泌的脂质成分异常所致，常见于各种原因引起的慢性睑板腺或睑缘的炎性疾病。这些疾病可致泪膜表面脂质层变薄或缺乏，泪液蒸发增加，使患者出现干眼症状，即眼干燥、异物感及烧灼感等症状，一些在空调或干燥环境中工作的患者症状加重。临床检查：结膜充血、角膜上皮呈点状荧光素染色。此类患者水液性泪液的分泌功能正常(如Schirmer试验多在>20 mm)，但由于眼表上皮功能异常可反射性引起泪腺增加分泌泪液，使一些患者出现流泪症状，因此在临床上易误诊为结膜炎而延误治疗。泪膜破裂时间及泪膜镜检查有助于检测泪膜脂质层的分布及功能，从而明确诊断。
3.其他：近年来，随着计算机的广泛应用，使一些长期从事计算机操作者出现眼部干燥症状，而这类患者的泪腺分泌功能则基本正常，其原因是由于在空调环境中或者工作时精神集中，眨眼次数减少，使泪液的蒸发增加所致。此外，泪液排出延缓也可引起眼部的刺激症状、结膜充血及角结膜荧光素染色阳性，这些症状和体征是由于泪液在眼表面停留时间过长，泪液中的代谢产物对眼表上皮细胞的毒性损害而引起，致使临床误诊为点状角膜炎或角膜炎，延误治疗。应用荧光素清除试验检测泪液排出率可协助此类患者的诊断。因此在临床上对眼部有刺激症状及不适感的患者，应注意其泪膜是否异常及泪液的排出是否延缓，同时注意药物的选择。
, 百拇医药
随着基础研究的深入，各种研究手段，如分子生物学、印迹细胞学及共焦显微镜等的应用，以及相关动物模型的建立，对某些眼表疾病的发病机制有了进一步的认识。以往的研究发现，性激素在Sjgren综合征的发病中起重要作用。近年来的研究表明，由于支配泪腺的神经末梢的递质异常从而改变了泪腺的病理(表现为泪腺淋巴细胞浸润)。干眼病患者的泪膜异常也可使眼表上皮细胞的形态发生变化。在一些较严重的干眼病患者中，角膜厚度也会明显减少。目前对ATD的研究结合印迹细胞学、免疫组织化学染色、Western Blot及分子生物学等方法检查发现，ATD患者的眼表上皮细胞因子(如IL-1)和生长因子及其受体(EGFR、ErbB2、ErbB3)的表达明显异常，其异常的程度与病变的程度相关，提示了细胞因子及生长因子在眼表泪液疾病中起重要作用。
四、诊断[12-16]
对于有明确眼外伤(如化学伤和热烧伤)及眼微生物感染或药物过敏等原因引起的眼表泪液疾病，可根据病史、裂隙灯检查及病原学检测明确诊断，对部分疑难者可应用分子生物学方法协助诊断。但对于原因不明确及既往史不清者应详细询问病史(如症状出现的时间、加重的因素、工作及生活环境等)，仔细检查。常规检查：包括裂隙灯显微镜、睑板透照法检查(检测睑板腺功能)、Schirmer 试验(检测水液性泪液的量)、泪膜破裂时间(测定泪膜脂质层的功能)及角膜或结膜上皮细胞活体染色(观察眼表上皮细胞的完整性及粘蛋白的结构和功能)，同时对泪液的生成、分布及排出这一生理过程进行详细检查，寻找引起泪膜功能异常的原因。其他诊断方法：荧光素清除试验用于鉴别诊断泪膜功能的异常；泪膜镜观察泪膜表面的脂质层是否异常；眼表面印迹细胞学及共焦显微镜检查可了解眼表上皮细胞的形态及功能和泪膜的厚度。由于Schirmer试验结果的可重复性差的原因，可对轻度干眼症者采用治疗性诊断方法，将胶原制成的泪小管栓子(punctual plug)阻塞泪小管，如患者症状改善，即可明确诊断。这些检查方法对于诊断眼表泪液疾病具有辅助性的诊断作用。最新的临床研究发现，角膜地形图仪可用于泪膜异常性疾病的辅助诊断。TMS-1角膜地形图系统中反映角膜表面规则性的两个主要参数，即角膜表面不对称指数(surface asymmetry index，SAI)及角膜表面规则指数(surface regularity index，SRI)可协助干眼症及其他眼表泪液疾病诊断，并可根据此两指数的数值判断这些疾病的严重程度，同时还可用于评价药物治疗的效果。
, 百拇医药
五、治疗
(一)药物及物理治疗[17，18]
对于因外伤、感染、中毒等引起的眼表泪液疾病，对因治疗十分重要，可采用保守治疗和手术方法。(1)对泪膜功能异常性疾病，应首先寻找泪膜功能异常的原因，然后针对病因进行治疗，效果较好。(2)对于ATD患者，治疗的主要原则为补充泪液。正常泪液中含有生长因子及一些眼表上皮细胞正常代谢所必需的成分。理想的人工泪液pH值、渗透压、生长因子及其他成分应与泪液相似；此外还可以采用泪小点封闭保存残留的泪液或戴眼罩以减少泪液蒸发等治疗。同时应用糖皮质激素及抗生素可以减轻眼表上皮细胞的炎性反应。近年来应用泪小管栓子阻塞泪小管延长泪液在眼表的停留时间，以缓解干眼患者的症状。目前采用的泪小管栓子为两种，一种由胶原制成，称为临时性泪小管栓子，此栓子可在1或2周内溶解使其症状得到缓解而不出现流泪症状；另一种则由硅胶制成的永久性泪小管栓子。(3)对于严重干眼症患者，可应用毛果芸香碱、环孢素A等药物刺激泪腺分泌泪液。(4)对于LTD患者，清洁及热敷眼睑十分重要，同时控制睑板腺炎症，对脂质分泌不足者，可采用脂质替代疗法。(5)对于因泪液排出延迟所致的泪膜功能异常患者，可选择不含防腐剂的人工泪液进行治疗。严重眼表泪液疾病患者选择对眼表上皮细胞无损害的药物进行治疗，以防患者的症状加重。
, 百拇医药
(二)手术治疗
当眼表面的结构因各种内外源性因素或医源性因素影响而受到破坏时，可选择手术治疗。近年来，大量的临床研究结果显示，恢复眼表正常结构的综合治疗措施的重要性，尤其对严重化学伤或热烧伤患者，应采取综合性的治疗措施，即修复眼睑、恢复结膜囊、重建眼表及恢复角膜缘干细胞功能，以期达到恢复眼表结构及功能的目的，为日后的角膜移植手术奠定基础。
1.角膜缘干细胞移植[19-23]：角膜缘干细胞的发现是眼科学界近10余年来最重要的研究成果之一。研究显示，角膜缘干细胞是角膜上皮细胞再生的来源，许多眼表疾病，尤其是因角膜缘干细胞的缺乏或功能异常而引起的角膜病。Ⅰ类角膜缘干细胞缺乏可有明确的外因或过去史，如外伤、中毒、感染、干眼、角膜缘部位的多次手术(白内障摘除术、抗青光眼手术等)及医源性用药(如5-Fu)等直接损害角膜缘干细胞所致。对Ⅰ类角膜缘干细胞缺乏者的治疗，可根据病变的范围选择自体角膜缘干细胞移植、亲属间或异体角膜缘干细胞移植术，还可采用培养的角膜缘干细胞移植方法。术前采用HLA配型，术后应用环孢素A或FK506可减少其移植术后免疫排斥反应发生率。应用细胞纯化技术去除呈递抗原的Langerhan细胞亦可减少培养的角膜缘干细胞移植的免疫排斥反应发生率。对同时患有慢性炎症或瘢痕体质者，可联合羊膜移植术以抑制术后炎性反应及成纤维细胞的增生。Ⅱ类角膜缘干细胞缺乏则是由于角膜缘干细胞基质的微环境异常而致角膜缘干细胞的逐渐减少，如：先天性无虹膜、神经麻痹性角膜炎、边缘性角膜变性及假、真性翼状胬肉等。对Ⅱ类角膜缘干细胞缺乏者的治疗，关键在于应用各种方法恢复角膜缘的正常基质。近年的研究显示，羊膜移植有恢复角膜缘基质微环境的作用，对此类患者应先用羊膜移植治疗恢复角膜缘处基质微环境后再行角膜缘干细胞移植术，部分患者可采用角膜缘干细胞联合羊膜移植术。总之，对角膜缘干细胞缺乏者的药物及手术治疗的原则：(1)对单侧及局部角膜缘干细胞缺乏者，避免应用对角膜缘干细胞副作用大的药物，可应用无毒性保护角膜缘干细胞的药物，也可行羊膜移植术或清除侵入角膜的新生血管膜。(2)对弥漫性角膜缘干细胞缺乏，角膜中央正常者，可行羊膜移植联合角膜缘干细胞移植术(亲属间或异体)，并应用环孢素A或FK506预防角膜移植术后的免疫排斥反应。(3)完全性角膜缘干细胞缺乏，且角膜病灶较深，先行羊膜移植恢复角膜缘周围基质，再行角膜缘干细胞移植或联合板层角膜移植术，同时应用环孢素A或FK506预防角膜移植术后免疫排斥反应的发生。
, 百拇医药
2.羊膜移植[24-27]：羊膜移植虽然始于40年代，但近年来对羊膜的功能有了更详尽的了解，临床上多将其应用多种眼表疾病(角膜缘干细胞功能障碍、睑球粘连、急性化学伤、翼状胬肉、眼表面肿瘤切除后的修补)的眼表正常结构的修复治疗。实验研究发现，羊膜具有促进眼表上皮愈合、维持正常眼表上皮细胞表型、减轻局部的炎性反应和血管化及瘢痕增生的作用。羊膜的主要作用是提供光滑面作为支撑物，以利于眼表上皮的生长、减轻炎症及抑制瘢痕的形成。对残存正常眼表上皮细胞者，单纯行羊膜移植术即可达到治疗的目的，如用于复发性翼状胬肉、眼化学伤或热烧伤引起的部分睑球粘连及局部角膜缘干细胞功能异常等的治疗。对于眼表无上皮细胞或上皮细胞完全异常者，如全睑球粘连、角膜缘干细胞功能完全丧失等，在进行羊膜移植术的同时应进行角膜缘干细胞移植或结膜移植术，才能达到重建眼表面上皮表型的目的。因此，正确获取、处理和保存羊膜、严格掌握适应证以及熟练的手术技巧是羊膜移植手术成功的关键，应予以重视。
参考文献
, 百拇医药
1 吴静安.眼表疾病诊治的新概念.中华眼科杂志，1999,35：5-6.
2 Tseng SC, Tsubota K. Important concepts for treating ocular surface and tear disorders. Am J Opththalmol,1997,124:825-835.
3 Inatomi TSJ, Spurr-Michaud As, Zhan Q, et al. Expression of secretory mucin genes by human conjunctival epithelia. Invest Ophthalomol Vis Sci,1996,37:1684-1692.
4 Inatomi T, Spurr-Michaud S, Tisdale AS ,et al. Human corneal and conjunctival epithelia express MUC1 mucin. Invest Ophthalmol Vis Sci ,1995,36:1818-1827.
, 百拇医药
5 Schein OD, Munoz B , Tielsch JM ,et al.Prevalence of dry eye among the elderly. Am J Opthalmology,1997,124:723-728.
6 Tseng SC. Staging of conjunctival squamous metaplasia by impression cytology. Ophthalmology,1985,92:728-733.
7 Ohashi Y. Motokura M, Kinoshita Y，et al. Presence of epidermal growth factor in human tears. Invest Ophthalmol Vis Sci,1989,30:1879-1882.
8 Tsubota K, Xu KP, Fujihara T, et al. Decreased reflex tearing is associated with lymphocytic infiltration in lacrimal glands. J Rheumatol, 1996,23:313-320.
, http://www.100md.com
9 Tsubota K, Nakamori K. Effects of ocular surface area and blink rate on tear dynamics. Arch Ophthalmol,1995,113:155-158.
10 Liu Z, Pflugfelder SC. Corneal thickness is reduced in dry eye. Cornea,1999,18:403-407.
11 Puangsricharern V, Tseng SC. Cytologic evidence of corneal diseases with limbal stem cell deficiency .Ophthalmology,1995,102:1476-1485.
12 Tsubota K. The importance of the Schirmer test with nasal stimulation. Am J Ophthalmol,1991,111:106-108.
, 百拇医药
13 Mathers WD. Ocular evaporation in meibomian gland dysfunction and dry eye. Ophthalmology,1993,100:347-351.
14 Liu Z, Pflugfelder SC. Corneal surface regularity and the effect of artificial tears in aqueous tear deficiency.Ophthalmology,1999,106:939-943.
15 Lemp MA. Report of the national eye institute/industry workshop on clinical trials in dry eyes. CLAO J,1995,21:4-15.
16 Lee SH, Tseng SC. Rose bengal staining and cytologic characteristics associated with lipid tear deficiency. Am J Ophthalmol,1997,124:736-750.
, 百拇医药
17 Yang HY, Fujishima H, Toda I, et al. Lacrimal punctal occlusion for the treatment of superior limbic keratoconjunctivitis. Am J Ophthalmol,1997,124:80-87.
18 刘祖国，陈家祺.Celluvisc治疗角膜上皮病变的初步报道.中国实用眼科杂志,1998，16：146-148.
19 Schwartz GS, Holland EJ. Iatrogenic limbal stem cell deficiency. Cornea,1998,7:31-37.
20 Holland EJ, Schwartz G S. The evolution of epithelial transplantation for severe ocular surface disease and a proposed classification system. Cornea, 1996, 15:549-556.
, 百拇医药
21 Tan DTH, Ficker LA, Buckley RJ. Limbal transplantation. Ophthalmology, 1996,103:29-36.
22 Morgan S, Murray A. Limbal autotransplantation in the acute and chronic phases of severe chemical injuries. Eye,1996,10:349-354.
23 Tsubota K, Toda I, Saito H, et al. Reconstruction of the corneal epithelium by limbal allograft transplantation for severe ocular surface disorders. Ophthalmology,1995,102:1486-1496.
, http://www.100md.com
24 Tseng SC，Prabhasawat P, Barton K, et al. Amniotic membrane transplantation with or without limbal allografts for corneal surface reconstruction in patients with limbal stem cell deficiency. Arch Ophthalmol,1998,116:431-441.
25 Lee SH, Tseng SC. Amniotic membrane transplantation for persistent epithelial defects with ulceration. Am J Ophthalmol,1997,123:303-312.
26 Shimazaki J, Yang HY, Tsubota K. Amniotic membrane transplantation for ocular surface reconstruction in patients with chemical and thermal burns. Ophthalmology, 1997,104:2068-2076.
27 Shimazaki J, Shinozaki N, Tsubota K. Transplantation of amniotic membrane and limbal autograft for patients with recurrent pterygium associated with symblepharon. Br J Opthalmol,1998,82:235-240.
(收稿日期：1999-07-25), 百拇医药
单位：刘祖国(广州，中山医科大学中山眼科中心 510060)；陈家祺(广州，中山医科大学中山眼科中心 510060)
关键词：
中华眼科杂志000125 眼表泪液病是眼科最常见的疾病，轻者仅引起眼部的轻度刺激症状及不适感，重者则可引起视功能的严重障碍或失明。眼表泪液疾病的概念很早就已见于文献，并且有大量的临床及基础研究报告。近年来，由于角膜缘干细胞、羊膜移植及眼表上皮细胞等生物学研究已取得了突破性进展，从而极大地促进了眼表泪液病的深入研究，使其成为目前眼科临床及基础研究的热点。
一、概念[1-4]
眼表疾病(ocular surface disease, OSD)的概念于1980年由Nelson提出，概指损害眼表功能与结构的疾病。眼表结构包括上、下睑缘灰线之间的全部粘膜上皮部分(主要为角膜及结膜上皮)。眼表面覆盖着一层由脂质层、水液层及粘液层组成的泪膜。正常及稳定的泪膜是维持眼表上皮正常结构及功能的基础,而眼表上皮细胞(包括杯状细胞及非杯状细胞)分泌的粘蛋白成分又参与泪膜的构成。因此眼表上皮和泪膜之间互相依赖，互相影响，任何一方的异常均可导致眼表功能的异常，进而引起眼的不舒适感觉。由于眼表与泪液间相互依赖的关系，近年来已将眼表疾病与泪液疾病作为一个整体归类为眼表泪液疾病(ocular surface & tear disease)。眼表泪液疾病不仅包括所有的浅层角膜、结膜及外眼病，同时也包括影响泪膜形成和功能的泪器和泪道疾病。
, 百拇医药
二、流行病学[5]
近年来的临床流行病学调查发现，眼表泪液疾病的患病率不断增高，且已成为眼科最常见疾病之一。美国的流行病学调查显示，泪膜异常性疾病的患者有1 100万，再加眼表的炎症，变性等疾病，其数量相当可观。我国目前尚无具体的统计数据，但根据我国目前的卫生条件及人们的生活水平现状，估计患病人数将有增加趋势。
三、泪膜异常性疾病[6-11]
(一)泪膜的构成
泪膜是由睑板腺分泌的脂质、泪腺分泌的水样液及眼表面上皮细胞分泌的粘蛋白构成。从泪膜构成的成分可以看出，泪器、眼表上皮及眼睑的结构和功能正常是形成稳定泪膜的基础。泪腺及附属腺分泌的泪液可通过瞬目动作扩散至整个眼球表面，以润滑眼表面及供给眼表上皮细胞正常代谢所需的物质，维持眼表组织的正常功能。泪液可通过蒸发及泪道自鼻腔两种排出途径。泪液的产生、分布和排出是一个连续的生理过程，任何一个环节的异常均可导致泪膜的异常，引起眼表泪液疾病。此外神经系统的解剖及功能的正常也是维持正常眼表泪液功能的基础。
, 百拇医药
(二)泪膜功能异常的原因
1.水液性泪液功能不足(aqueous tear deficiency, ATD)：是由于泪腺功能障碍而导致水液性泪液分泌的减少，常见于Sjgren综合征、Stevens-Johnson综合征、眼类天疱疮及各种化学伤或物理伤引起的泪液分泌不足。水液性泪液中除含有各种溶菌酶、补体及乳铁蛋白外，还含有表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)及β型转化生长因子(transforming growth factors β，TGF-β)等多种生长因子，这些生长因子对维持眼表上皮细胞的正常功能具有重要的作用。水液性泪液分泌不足常导致干眼病，临床表现为泪液少，Schirmer试验异常，角、结膜表面干燥，可出现角膜上皮点状着色及丝状角膜炎，重者可出现角膜溃疡甚至角膜穿孔。近年来通过印迹细胞学(impression cytology)检查发现，此类患者的眼表上皮存在两种主要病变，即鳞状上皮化生(非角化的眼表上皮转化为角化眼表上皮，杯状细胞减少或消失)及角膜缘干细胞的缺乏(结膜上皮越过角膜缘向角膜上皮侵犯，替代角膜上皮，引起新生血管形成，持续性角膜溃疡，慢性感染)。
, 百拇医药
2.脂质性泪液功能不足(lipid tear deficiency, LTD)：是由于睑板腺功能障碍所导致的脂质分泌减少或所分泌的脂质成分异常所致，常见于各种原因引起的慢性睑板腺或睑缘的炎性疾病。这些疾病可致泪膜表面脂质层变薄或缺乏，泪液蒸发增加，使患者出现干眼症状，即眼干燥、异物感及烧灼感等症状，一些在空调或干燥环境中工作的患者症状加重。临床检查：结膜充血、角膜上皮呈点状荧光素染色。此类患者水液性泪液的分泌功能正常(如Schirmer试验多在>20 mm)，但由于眼表上皮功能异常可反射性引起泪腺增加分泌泪液，使一些患者出现流泪症状，因此在临床上易误诊为结膜炎而延误治疗。泪膜破裂时间及泪膜镜检查有助于检测泪膜脂质层的分布及功能，从而明确诊断。
3.其他：近年来，随着计算机的广泛应用，使一些长期从事计算机操作者出现眼部干燥症状，而这类患者的泪腺分泌功能则基本正常，其原因是由于在空调环境中或者工作时精神集中，眨眼次数减少，使泪液的蒸发增加所致。此外，泪液排出延缓也可引起眼部的刺激症状、结膜充血及角结膜荧光素染色阳性，这些症状和体征是由于泪液在眼表面停留时间过长，泪液中的代谢产物对眼表上皮细胞的毒性损害而引起，致使临床误诊为点状角膜炎或角膜炎，延误治疗。应用荧光素清除试验检测泪液排出率可协助此类患者的诊断。因此在临床上对眼部有刺激症状及不适感的患者，应注意其泪膜是否异常及泪液的排出是否延缓，同时注意药物的选择。
, 百拇医药
随着基础研究的深入，各种研究手段，如分子生物学、印迹细胞学及共焦显微镜等的应用，以及相关动物模型的建立，对某些眼表疾病的发病机制有了进一步的认识。以往的研究发现，性激素在Sjgren综合征的发病中起重要作用。近年来的研究表明，由于支配泪腺的神经末梢的递质异常从而改变了泪腺的病理(表现为泪腺淋巴细胞浸润)。干眼病患者的泪膜异常也可使眼表上皮细胞的形态发生变化。在一些较严重的干眼病患者中，角膜厚度也会明显减少。目前对ATD的研究结合印迹细胞学、免疫组织化学染色、Western Blot及分子生物学等方法检查发现，ATD患者的眼表上皮细胞因子(如IL-1)和生长因子及其受体(EGFR、ErbB2、ErbB3)的表达明显异常，其异常的程度与病变的程度相关，提示了细胞因子及生长因子在眼表泪液疾病中起重要作用。
四、诊断[12-16]
对于有明确眼外伤(如化学伤和热烧伤)及眼微生物感染或药物过敏等原因引起的眼表泪液疾病，可根据病史、裂隙灯检查及病原学检测明确诊断，对部分疑难者可应用分子生物学方法协助诊断。但对于原因不明确及既往史不清者应详细询问病史(如症状出现的时间、加重的因素、工作及生活环境等)，仔细检查。常规检查：包括裂隙灯显微镜、睑板透照法检查(检测睑板腺功能)、Schirmer 试验(检测水液性泪液的量)、泪膜破裂时间(测定泪膜脂质层的功能)及角膜或结膜上皮细胞活体染色(观察眼表上皮细胞的完整性及粘蛋白的结构和功能)，同时对泪液的生成、分布及排出这一生理过程进行详细检查，寻找引起泪膜功能异常的原因。其他诊断方法：荧光素清除试验用于鉴别诊断泪膜功能的异常；泪膜镜观察泪膜表面的脂质层是否异常；眼表面印迹细胞学及共焦显微镜检查可了解眼表上皮细胞的形态及功能和泪膜的厚度。由于Schirmer试验结果的可重复性差的原因，可对轻度干眼症者采用治疗性诊断方法，将胶原制成的泪小管栓子(punctual plug)阻塞泪小管，如患者症状改善，即可明确诊断。这些检查方法对于诊断眼表泪液疾病具有辅助性的诊断作用。最新的临床研究发现，角膜地形图仪可用于泪膜异常性疾病的辅助诊断。TMS-1角膜地形图系统中反映角膜表面规则性的两个主要参数，即角膜表面不对称指数(surface asymmetry index，SAI)及角膜表面规则指数(surface regularity index，SRI)可协助干眼症及其他眼表泪液疾病诊断，并可根据此两指数的数值判断这些疾病的严重程度，同时还可用于评价药物治疗的效果。
, 百拇医药
五、治疗
(一)药物及物理治疗[17，18]
对于因外伤、感染、中毒等引起的眼表泪液疾病，对因治疗十分重要，可采用保守治疗和手术方法。(1)对泪膜功能异常性疾病，应首先寻找泪膜功能异常的原因，然后针对病因进行治疗，效果较好。(2)对于ATD患者，治疗的主要原则为补充泪液。正常泪液中含有生长因子及一些眼表上皮细胞正常代谢所必需的成分。理想的人工泪液pH值、渗透压、生长因子及其他成分应与泪液相似；此外还可以采用泪小点封闭保存残留的泪液或戴眼罩以减少泪液蒸发等治疗。同时应用糖皮质激素及抗生素可以减轻眼表上皮细胞的炎性反应。近年来应用泪小管栓子阻塞泪小管延长泪液在眼表的停留时间，以缓解干眼患者的症状。目前采用的泪小管栓子为两种，一种由胶原制成，称为临时性泪小管栓子，此栓子可在1或2周内溶解使其症状得到缓解而不出现流泪症状；另一种则由硅胶制成的永久性泪小管栓子。(3)对于严重干眼症患者，可应用毛果芸香碱、环孢素A等药物刺激泪腺分泌泪液。(4)对于LTD患者，清洁及热敷眼睑十分重要，同时控制睑板腺炎症，对脂质分泌不足者，可采用脂质替代疗法。(5)对于因泪液排出延迟所致的泪膜功能异常患者，可选择不含防腐剂的人工泪液进行治疗。严重眼表泪液疾病患者选择对眼表上皮细胞无损害的药物进行治疗，以防患者的症状加重。
, 百拇医药
(二)手术治疗
当眼表面的结构因各种内外源性因素或医源性因素影响而受到破坏时，可选择手术治疗。近年来，大量的临床研究结果显示，恢复眼表正常结构的综合治疗措施的重要性，尤其对严重化学伤或热烧伤患者，应采取综合性的治疗措施，即修复眼睑、恢复结膜囊、重建眼表及恢复角膜缘干细胞功能，以期达到恢复眼表结构及功能的目的，为日后的角膜移植手术奠定基础。
1.角膜缘干细胞移植[19-23]：角膜缘干细胞的发现是眼科学界近10余年来最重要的研究成果之一。研究显示，角膜缘干细胞是角膜上皮细胞再生的来源，许多眼表疾病，尤其是因角膜缘干细胞的缺乏或功能异常而引起的角膜病。Ⅰ类角膜缘干细胞缺乏可有明确的外因或过去史，如外伤、中毒、感染、干眼、角膜缘部位的多次手术(白内障摘除术、抗青光眼手术等)及医源性用药(如5-Fu)等直接损害角膜缘干细胞所致。对Ⅰ类角膜缘干细胞缺乏者的治疗，可根据病变的范围选择自体角膜缘干细胞移植、亲属间或异体角膜缘干细胞移植术，还可采用培养的角膜缘干细胞移植方法。术前采用HLA配型，术后应用环孢素A或FK506可减少其移植术后免疫排斥反应发生率。应用细胞纯化技术去除呈递抗原的Langerhan细胞亦可减少培养的角膜缘干细胞移植的免疫排斥反应发生率。对同时患有慢性炎症或瘢痕体质者，可联合羊膜移植术以抑制术后炎性反应及成纤维细胞的增生。Ⅱ类角膜缘干细胞缺乏则是由于角膜缘干细胞基质的微环境异常而致角膜缘干细胞的逐渐减少，如：先天性无虹膜、神经麻痹性角膜炎、边缘性角膜变性及假、真性翼状胬肉等。对Ⅱ类角膜缘干细胞缺乏者的治疗，关键在于应用各种方法恢复角膜缘的正常基质。近年的研究显示，羊膜移植有恢复角膜缘基质微环境的作用，对此类患者应先用羊膜移植治疗恢复角膜缘处基质微环境后再行角膜缘干细胞移植术，部分患者可采用角膜缘干细胞联合羊膜移植术。总之，对角膜缘干细胞缺乏者的药物及手术治疗的原则：(1)对单侧及局部角膜缘干细胞缺乏者，避免应用对角膜缘干细胞副作用大的药物，可应用无毒性保护角膜缘干细胞的药物，也可行羊膜移植术或清除侵入角膜的新生血管膜。(2)对弥漫性角膜缘干细胞缺乏，角膜中央正常者，可行羊膜移植联合角膜缘干细胞移植术(亲属间或异体)，并应用环孢素A或FK506预防角膜移植术后的免疫排斥反应。(3)完全性角膜缘干细胞缺乏，且角膜病灶较深，先行羊膜移植恢复角膜缘周围基质，再行角膜缘干细胞移植或联合板层角膜移植术，同时应用环孢素A或FK506预防角膜移植术后免疫排斥反应的发生。
, 百拇医药
2.羊膜移植[24-27]：羊膜移植虽然始于40年代，但近年来对羊膜的功能有了更详尽的了解，临床上多将其应用多种眼表疾病(角膜缘干细胞功能障碍、睑球粘连、急性化学伤、翼状胬肉、眼表面肿瘤切除后的修补)的眼表正常结构的修复治疗。实验研究发现，羊膜具有促进眼表上皮愈合、维持正常眼表上皮细胞表型、减轻局部的炎性反应和血管化及瘢痕增生的作用。羊膜的主要作用是提供光滑面作为支撑物，以利于眼表上皮的生长、减轻炎症及抑制瘢痕的形成。对残存正常眼表上皮细胞者，单纯行羊膜移植术即可达到治疗的目的，如用于复发性翼状胬肉、眼化学伤或热烧伤引起的部分睑球粘连及局部角膜缘干细胞功能异常等的治疗。对于眼表无上皮细胞或上皮细胞完全异常者，如全睑球粘连、角膜缘干细胞功能完全丧失等，在进行羊膜移植术的同时应进行角膜缘干细胞移植或结膜移植术，才能达到重建眼表面上皮表型的目的。因此，正确获取、处理和保存羊膜、严格掌握适应证以及熟练的手术技巧是羊膜移植手术成功的关键，应予以重视。
参考文献
, 百拇医药
1 吴静安.眼表疾病诊治的新概念.中华眼科杂志，1999,35：5-6.
2 Tseng SC, Tsubota K. Important concepts for treating ocular surface and tear disorders. Am J Opththalmol,1997,124:825-835.
3 Inatomi TSJ, Spurr-Michaud As, Zhan Q, et al. Expression of secretory mucin genes by human conjunctival epithelia. Invest Ophthalomol Vis Sci,1996,37:1684-1692.
4 Inatomi T, Spurr-Michaud S, Tisdale AS ,et al. Human corneal and conjunctival epithelia express MUC1 mucin. Invest Ophthalmol Vis Sci ,1995,36:1818-1827.
, 百拇医药
5 Schein OD, Munoz B , Tielsch JM ,et al.Prevalence of dry eye among the elderly. Am J Opthalmology,1997,124:723-728.
6 Tseng SC. Staging of conjunctival squamous metaplasia by impression cytology. Ophthalmology,1985,92:728-733.
7 Ohashi Y. Motokura M, Kinoshita Y，et al. Presence of epidermal growth factor in human tears. Invest Ophthalmol Vis Sci,1989,30:1879-1882.
8 Tsubota K, Xu KP, Fujihara T, et al. Decreased reflex tearing is associated with lymphocytic infiltration in lacrimal glands. J Rheumatol, 1996,23:313-320.
, http://www.100md.com
9 Tsubota K, Nakamori K. Effects of ocular surface area and blink rate on tear dynamics. Arch Ophthalmol,1995,113:155-158.
10 Liu Z, Pflugfelder SC. Corneal thickness is reduced in dry eye. Cornea,1999,18:403-407.
11 Puangsricharern V, Tseng SC. Cytologic evidence of corneal diseases with limbal stem cell deficiency .Ophthalmology,1995,102:1476-1485.
12 Tsubota K. The importance of the Schirmer test with nasal stimulation. Am J Ophthalmol,1991,111:106-108.
, 百拇医药
13 Mathers WD. Ocular evaporation in meibomian gland dysfunction and dry eye. Ophthalmology,1993,100:347-351.
14 Liu Z, Pflugfelder SC. Corneal surface regularity and the effect of artificial tears in aqueous tear deficiency.Ophthalmology,1999,106:939-943.
15 Lemp MA. Report of the national eye institute/industry workshop on clinical trials in dry eyes. CLAO J,1995,21:4-15.
16 Lee SH, Tseng SC. Rose bengal staining and cytologic characteristics associated with lipid tear deficiency. Am J Ophthalmol,1997,124:736-750.
, 百拇医药
17 Yang HY, Fujishima H, Toda I, et al. Lacrimal punctal occlusion for the treatment of superior limbic keratoconjunctivitis. Am J Ophthalmol,1997,124:80-87.
18 刘祖国，陈家祺.Celluvisc治疗角膜上皮病变的初步报道.中国实用眼科杂志,1998，16：146-148.
19 Schwartz GS, Holland EJ. Iatrogenic limbal stem cell deficiency. Cornea,1998,7:31-37.
20 Holland EJ, Schwartz G S. The evolution of epithelial transplantation for severe ocular surface disease and a proposed classification system. Cornea, 1996, 15:549-556.
, 百拇医药
21 Tan DTH, Ficker LA, Buckley RJ. Limbal transplantation. Ophthalmology, 1996,103:29-36.
22 Morgan S, Murray A. Limbal autotransplantation in the acute and chronic phases of severe chemical injuries. Eye,1996,10:349-354.
23 Tsubota K, Toda I, Saito H, et al. Reconstruction of the corneal epithelium by limbal allograft transplantation for severe ocular surface disorders. Ophthalmology,1995,102:1486-1496.
, http://www.100md.com
24 Tseng SC，Prabhasawat P, Barton K, et al. Amniotic membrane transplantation with or without limbal allografts for corneal surface reconstruction in patients with limbal stem cell deficiency. Arch Ophthalmol,1998,116:431-441.
25 Lee SH, Tseng SC. Amniotic membrane transplantation for persistent epithelial defects with ulceration. Am J Ophthalmol,1997,123:303-312.
26 Shimazaki J, Yang HY, Tsubota K. Amniotic membrane transplantation for ocular surface reconstruction in patients with chemical and thermal burns. Ophthalmology, 1997,104:2068-2076.
27 Shimazaki J, Shinozaki N, Tsubota K. Transplantation of amniotic membrane and limbal autograft for patients with recurrent pterygium associated with symblepharon. Br J Opthalmol,1998,82:235-240.
(收稿日期：1999-07-25), 百拇医药