我国肺癌分子流行病学研究概况
作者：汪蕙
单位：汪蕙(北京市结核病胸部肿瘤研究所 101149)
关键词：
中国肺癌杂志000124
癌的分子流行病学是分子生物学与传统流行病学相结合的一门新兴学科[1]。癌的分子流行病学研究内容广泛，如个体对致癌物的有效接触剂量，致癌物引起的早期生物效应，个体对致癌物的敏感差异或遗传倾向性等。癌的分子流行病学研究在发现和监测高危人群，早期发现癌患者，预防癌的新途径等方面可能带来重大突破。我国肺癌分子流行病学的研究可追溯到20世纪80年代，研究内容大多结合我国肺癌病因实际，以肺癌高发区为现场，进行了许多有意义的工作。近年来，在跟踪国际研究前沿方面，取得一定进展，显示出我国肺癌流行病学的进步和肺癌防治研究已达到了一个新的水平。
, http://www.100md.com 本文概述了我国肺癌分子流行病学研究进展。
1 致癌物生物有效剂量的研究
肺癌和其它实体瘤一样，有多阶段发展过程。当致癌物进入机体，经代谢成为终末致癌物，并与呼吸道上皮细胞DNA碱基结合形成加合物后，才会引起DNA碱基的突变，从而可能引起癌的启动。因此研究体内DNA加合物形成，对于了解机体对外环境致癌物接触剂量的反应和估价个体发生癌的危险有着重要意义。
1.1 香烟与DNA加合物 香烟是引起肺癌的主要致癌物。香烟中含有多种成分，燃烧产生的苯并芘(Bap)是主要致癌物。当Bap进入人体后，经代谢后成BPDE，通常与细胞DNA中碱基结合，形成BPDE-DNA加合物。
1.1.1 肺癌组织与正常肺组织DNA加合物比较 1997年谢汇江等[2]报告18例女性肺癌切除的癌组织中BPDE-DNA加合物同位素标记平均值(RAL)为13.59×1/108，18例女性正常肺组织BPDE-DNA RAL为7.9×1/108，经统计学处理二者有显著性差异，P<0.05。而19例男性切除的肺癌组织中BPDE-DNA RAL为13.48×1/108，正常肺组织RAL为13.17×1/108，二者无显著性差异。该研究结果显示女性肺癌组织比正常肺组织中DNA加合物水平高，而男性没有这种差异，其原因未进行深入研究，也没有见到类似报告。
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1.1.2 吸烟与非吸烟者的DNA加合物比较 吸烟者及其吸烟量与DNA加合物水平之间有一定的相关性，这已被国外研究者所证明。我国1994年张立方等[3]对吸烟与非吸烟者组织中DNA加合物定量测定结果发现，22例吸烟肺癌患者切除的癌组织中每1/108核苷酸平均为12.18±6.14加合物形成，非吸烟者为3.44±2.07，两组DNA加合物形成水平有非常显著性差异(P<0.001)。1997年徐坤等[4]报告用纤维支气管镜气管上皮细胞15例吸烟肺癌患者的多环芳烃(PAH)-DNA加合物均分布在(60～100)×1/108核苷酸水平。14例不吸烟组PAH-DNA加合物均分布在20×1/108核苷酸以下，吸烟与非吸烟组PAH-DNA加合物水平有非常显著性差异，P<0.001。1994年谢汇江报告40例肺癌配对研究，分析吸烟者与非吸烟者PAH-DNA RAL的差异，17例男性吸烟者RAL平均值为27.62×1/108，17例男性非吸烟者RAL平均值为11.42×1/108，吸烟与非吸烟两组DNA加合物形成有非常显著性差异，P<0.0015；4例女性吸烟肺癌RAL为27.08×1/108，32例非吸烟肺癌患者RAL为5.96×1/108，两组同样有非常显著性差异，P<0.001。谢氏及张氏还报告了吸烟者吸烟量与DNA加合物水平之间存在显著相关，吸烟量多者PAH-DNA加合物水平高。因此，DNA加合物形成水平可作为估价个体发生肺癌危险性的标记。
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1.1.3 性别、肺癌组织类型与DNA加合物 国外有报告肯定性别与DNA加合物有关。1997年谢汇江[2]报告19例男性肺癌DNA加合物RAL均值为20.08×1/108，而18例女性RAL均值为13.59×1/108。显示出女性肺癌患者DNA加合物形成水平低于男性。17例男性肺癌吸烟者RAL均值为27.6×1/108，4例女性RAL均值为27.08×1/108，男女两组无差异。谢汇江还报告了不同组织类型肺癌(14例鳞癌，14例腺癌和9例小细胞癌)PAH-DNA加合物形成水平有差异。鳞癌RAL平均值为11.4×1/108核苷酸，腺癌为7.8×1/108核苷酸，小细胞肺癌为6.2×1/108核苷酸，结果表明鳞癌PAH-DNA加合物形成量较高。
1.2 煤烟与DNA加合物 根据流行病学研究资料，我国云南省宣威县的肺癌死亡率居全国之首。当地长期燃烧煤烟造成室内以Bap为主的PAH污染是宣威肺癌高发的主要原因。1997年徐坤等[4]报告，用纤维支气管镜从气道取材上皮细胞检测宣威地区16名肺癌吸烟者和肺癌不吸烟者，以及外地无煤烟接触史的正常人PAH-DNA加合物形成水平。结果发现宣威地区接触煤烟的肺癌患者PAH-DNA加合物水平明显高于无煤烟接触史的正常人，两组有显著性差异，P<0.05。该结果从分子水平上证明了煤烟污染是当地肺癌发生的重要原因。此外，在研究宣威地区吸烟与不吸烟肺癌患者DNA加合物水平，发现16例吸烟者DNA加合物分别在(60～100)×1/108核苷酸，16例不吸烟组DNA加合物分布在20×1/108核苷酸以下，两组差异非常显著，P<0.001。该结果提示吸烟与煤烟共同作用于同一个体时可明显增加靶组织中DNA加合物形成的量，说明两种致癌物可能存在协同致癌作用，因此接触两种致癌物的个体更易患肺癌。
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2 个体对致癌物易感性的研究
在同样致癌条件下的个体，有的患癌，有的不患，表明癌的发生有个体差异。研究发现，当致癌物进入体内后，被代谢成终末致癌物与DNA结合成DNA加合物。其中，代谢致癌物的酶或解毒致癌物的酶的活性及其编码基因决定了机体对致癌物的敏感性或遗传易感性。
机体代谢致癌物的酶及其编码原因有多种，如细胞色素氧化酶P450中的CYP2E1，CYP2D6，CYP1A1，CYP1A2等。解毒致癌物的酶如谷胱甘肽转硫酶(glutathrone S-transferase，GSTM)等。
2.1 芳烃羟化酶 芳烃羟化酶(aryl hydrocarbon hydroxylase，AHH)属于细胞色素氧化酶，存在于多种细胞的滑面内质网上。AHH主要功能是将PAH类化合物，如Bap代谢成环氧化合物(如7，8-O-BP、4，5-O-BP、9，10-O-BP)，7，8-O-BP由环氧化合水解酶水解成7，8-二羟基BP后，可由AHH再次催化转变成终末致癌物。终末致癌物与DNA分子结合，形成加合物，诱导了细胞DNA碱基突变，进而导致细胞恶性转化。由于AHH可为PAH所诱导，而且AHH又可使前致癌物代谢成终末致癌物，因此AHH活性高的个体显然更易受到致癌物的攻击。用个体AHH活性水平作为评价机体代谢致癌物为终末致癌物的能力，从而有可能选择出对致癌物敏感、易发生肺癌的高危人群。国外Kellerman等1973年首先报道了肺癌患者血淋巴细胞中的AHH活性水平高于健康人和患其他肿瘤的患者，从而提示了用AHH作为评价肺癌危险性的标记。国内君先仁等[5]于1987年报告宣威肺癌现场的小鼠体内AHH活性变化，并观察到AHH活性水平与肺癌之间的联系。实验结果显示，燃煤组小鼠的肺和肝AHH活性最高，小鼠肺癌发病数也高，并与燃煤空气中Bap浓度有关。
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同年刘玲等[6]报告检测肺癌及其他肺部疾患(如结核，支气管扩张，肺炎等)肺组织中AHH，发现肺癌患者组织中AHH的水平高于非肺癌患者，且与吸烟量呈正相关。结果说明高AHH的个体患肺癌的可能性越强。
2.2 CYP1A1基因多态性及其表达 细胞色素P450系统中包括CYP1A1，CYP1A2，CYP2E，CYP3A，CYP20等多种酶。PAH可诱导P450基因活性，提高这些酶的表达水平，而酶再将PAH代谢成终末致癌物。
化学致癌剂引起肿瘤发生与机体P450基因的遗传多态性之间的相关性日益受到重视。CYP基因存在着多态性，如CYP1A1有3个基因型，CYP2D6有11个基因型，CYP2E有3个基因型。国外一些研究表明这种多态性存在遗传学差异，通过对CYP1A1基因MspI限制性片段长度多态性的研究表明，在人群中大约有10%的人CYP1A1基因为高诱导基因型(C型，Val/Val型)，这些人体内CYP1A1活性易被PAH诱导，从而具有较高的活化PAH能力，可能易于发生癌变。而非高诱导性基因型(A型，Ile/Ile型或B型，Ile/Val型)的人，活化PAH的能力相对较低，不易癌变。1996年皮静波等[7]应用聚合酶链反应(PCR)方法对149例肺癌患者和208例健康对照者进行了CYP1A1基因多态性分析。结果发现，肺癌患者CYP1A1高诱导基因型(Val/Val型)携带率达16.1%，显著高于对照组的8.7%。按病理分型分析，鳞癌Val/Val型携带率高达21.5%，显著高于对照组(8.7%)和腺癌组(8.0%)，小细胞癌仅次于鳞癌高基因型，达到17.6%。结合吸烟状况和CYP1A1基因型分析患肺癌相对危险度，非吸烟且非Val/Val型者患肺癌危险性为1.0，而Val/Val型者患肺癌危险性为1.6(P>0.05)；吸烟者Val/Val型患肺癌危险性达到4.8(P>0.001)，Val/Val型患肺癌危险性是非Val/Val型的2.2倍(P>0.05)。结果提示CYP1A1高诱导基因型与肺癌发生密切相关，CYP1A1高诱导基因型是个体肺癌易感性的重要遗传标志之一。
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2.3 谷胱甘肽转硫酶M1基因多态性 谷胱甘肽转硫酶可解除致癌物活性，因此该酶的活性可作为判断癌易感性的指标。1998年高坚瑞等[8]用PCR方法检测46例肺癌患者肿瘤切除标本CYP2D6，GSTM遗传多态性，结果显示肺癌患者中GSTM1缺陷者频率高。而CYP2D6突变与患肺癌相关性不大。高坚瑞等[9]还报告了中国汉族CYP2D6G-A突变频率不同于欧洲和北美人，与肺癌易感性无关。高坚瑞等[10]研究了广东人GSTM1多态性与肺癌及大肠癌的易感性关系，采用病例对照研究，PCR检测GSTM1基因型，结果显示：大肠癌组GSTM1缺陷型为36.8%，肺癌组为58.7%，对照组为35.7%。大肠癌与对照组基因多态性没有显著性差异，而肺癌组与对照组有差异，说明GSTM1基因缺陷是肺癌易感因素。
2.4 DNA修复 致癌物与DNA形成的加合物是癌发生的早期事件，机体修复DNA损伤的能力可避免进一步癌的发生。检测非时序性DNA合成(UDS)是测定DNA修复的方法之一。一般细胞DNA合成只见于S期，但当处于非S期的细胞DNA受各种理化因素损伤时，随着DNA受伤的修复，也将发生DNA合成，人们把UDS作为DNA修复能力的指标。
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1986年刘玲利用淋巴细胞非程序DNA损伤/修复试验，探讨人肺组织Bap的代谢变化，结果表明肺癌与非肺癌，吸烟与不吸烟的肺部疾病患者之间存在差异。两组肺组织将Bap代谢成导致DNA损伤的衍生物有差异，肺癌患者的肺组织代谢活化Bap，使之诱发终末DNA损伤的效应高于非肺癌患者。
3 致癌物生物效应的研究
3.1 肺癌患者染色体的畸变 染色体畸变是反应染色体不稳定性的指标。患有染色体不稳定综合征的患者患癌风险增加。癌症患者外周血淋巴细胞染色体畸变率增高，染色体的不稳定性与个体的遗传因素有关。因此，人们企图将个体染色体畸变增加作为早期发现癌患者的指标，以寻找出癌的高危人群。
国内在研究外周血细胞染色体畸变与肺癌易感性方面进行了较多的工作。染色体畸变包括染色单体断裂、裂隙、缺失、无着丝粒断片、易位、倒位、等臂插入、双着丝点、双微体等，1989年刘春祥等[11]对31例未经治疗的肺癌患者外周血淋巴细胞染色体断裂频率及染色体脆性部位(染色体断裂部位)进行观察，结果表明肺癌患者染色体断裂率显著高于正常对照组。作者相继又报告了20例正常人和36例肺癌患者外周血淋巴细胞染色体不稳定性和脆性部位检查结果，发现肺癌患者外周血淋巴细胞的染色体畸变率和脆性部位的检出率较正常人有明显增高。香烟中的致癌物可引起染色体的畸变。1988年宿远等[12]采用G显带方法，分析17例小细胞肺癌吸烟者，16例健康吸烟者和20例健康非吸烟者的外周血淋巴细胞和骨髓染色体，发现吸烟者染色体异常主要涉及到1，2，3，9，11号染色体的某些区，如1q，3p14-pter等。作者报告了小细胞肺癌吸烟者染色体数目异常达44%，结构畸变数达33%；健康吸烟者数目异常18%，结构畸变22%；健康非吸烟者数目异常3.3%，结构畸变2.6%。外周血淋巴细胞染色体不稳定性可能作为发现癌患者的标记。1995年温剑虎对17例肺癌患者外周血细胞染色体进行了研究，结果发现肺癌患者染色体断裂频率显著高于胸部良性病变组和正常人对照组。在2例小细胞肺癌患者中观察到3p14断裂，并有染色体粉碎性断裂。用药物诱导的方法研究肺癌患者染色体的不稳定性，比检查外周血淋巴细胞染色体自发不稳定性更易于筛选癌的高危人群。1994年邢林等检测了30例肺癌患者阿糖胞苷诱导外周血淋巴细胞染色体的不稳定性，结果表明肺癌组自发诱发的染色体畸变细胞率显著高于对照组，说明肺癌患者染色体不稳定性是其癌易感性的重要遗传基础。作者认为以自发性染色体畸变率达5%为标准，对在人群中筛选肺癌易患个体有一定意义。
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3.2 第3号染色体短臂的异常 肺癌中最常见的脆性部位是第3号染色体短臂(3p14)，其中小细胞肺癌患者外周血淋巴细胞3p14异常发生率最高。1987年刘永锡对30例肺癌患者进行外周血淋巴细胞染色体脆性部位的检测，结果检查出20例有3p14异常，占总例数的66.6%，肺癌患者3p14异常率明显高于其他肺部疾病患者，所有小细胞肺癌患者均有3p14染色体断裂。近年有研究证明3p14不稳定与细胞染色体重排有关，可能与3p14上的癌基因和抑癌基因在致癌物作用下发生异常有关。但也有作者不支持3p14在小细胞肺癌发生中有特殊的意义。
3.3 姐妹染色体交换和微粒 姐妹染色体交换(SCE)是指一对染色体上相对应部位染色体片段位置的互换，是反映染色体不稳定性的指标。国外一些作者报告了在职业性肺癌，如苯、氯乙烯、苯乙烯等暴露引起的肺癌患者中观察到了SCE频率的增高和微粒细胞率增加。有研究结果表明染色体水平变化与患肿瘤的危险增高有相关性。1987年胡国刚等[13]报告我国云南锡矿矿工暴露于氡子体和砷化合物，因而肺癌发病率增高，检查矿工外周血淋巴细胞SCE畸变率为0.12%±0.02%，非矿工为0.09%±0.02%，肺癌患者外周血淋巴细胞SCE畸变率为2.44%±2.74%。非矿工正常对照组为1.12%±1.65%。
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1997年沈孝兵等应用外周血淋巴细胞姐妹染色体单体交换(SCES)为标记物，对职业暴露烹调油烟的人群进行了生物学监测和分析。暴露组为46名男性饭店厨师，对照组为28名男性饭店管理人员。结果表明，暴露组的SCES明显高于对照组，其平均值为7.37，对照组为4.17。采用方差分析方法调整吸烟饮酒等混杂因子后，两组SCES仍然存在显著性差异(P＝0.0001)。
微粒率增高是指细胞染色体在致癌因子作用下所发生畸变的片段，因此微粒率增高可反映人体受致癌物作用发生的染色体的损伤。1987年韩发彬等[14]对100例肺癌高危人群，40例肺癌，100例对照进行外周血淋巴细胞微粒率测定，结果表明三组微粒出现率有显著性差异，反映人群致癌危险性的不同。孙艳阳等还报告了健康吸烟人群自发微粒率和染色体脆性与肺癌易感性相关，健康吸烟者的微粒细胞率(15.23%±4.63%)明显高于非吸烟者(8.13%±3.63%)(P<0.05)。
4 肿瘤标记物在分子流行病学的应用
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肿瘤标记物是指肿瘤产生的特异物质，正常组织中含量很低或不存在。目前研究最多的肿瘤标记物有肿瘤相关抗原、酶、激素等。肿瘤标记物用于检测接触环境和职业致癌物的高危人群，可以筛选和早期发现肺癌，国内报告尚少。
在多种肿瘤中都可检测出癌胚抗原(CEA)。1986年牛福娥等[15]研究云南矿工肺癌患者及高危人群血清CEA，结果显示60例肺癌患者CEA值为8.87?μg/L，35例高危人群为2.14?μg/L，11例其它疾病患者为3.10?μg/L，作者认为CEA有可能揭示出正常和高危人群早期癌之间的差异，对于肺癌普查有一定的参考价值。
癌基因和抑癌基因在肿瘤发生发展中起着重要作用，因此，将其表达蛋白作为肿瘤标记物，用以筛选和发现接触环境和职业致癌物的高危人群具有重要意义。1997年李建学报告了接触室内煤烟污染的肺癌患者血清中7种细胞生长调控基因编码蛋白的研究结果：19例接触室内煤烟的肺癌患者(A组)癌基因ras，p53表达蛋白和neu表达蛋白含量明显高于22例接触煤烟但未患肺癌者(B组)和19例不接触煤烟且未患肺癌者(C组)，差异有显著性(P<0.05)。A组ras蛋白阳性6例，p53、neu和jun蛋白各3例，p16蛋白1例，B组ras蛋白阳性2例，p16蛋白1例，提示血清中癌基因和抑癌基因表达的异常蛋白可作为与环境致癌相关的肺癌生物标记，对早期发现肺癌有一定参考价值。1995年李昕等[16]采用痰涂膜化学法检测116例正常人和216例良、恶性肺病患者痰液中的T抗原，结果发现在182例经细胞学或组织学证实的肺癌患者中，165例为T抗原阳性，敏感性为90.7%；116例正常对照组中，22例出现阳性反应，假阳性率为19.0%，特异性为81.0%；28例核异质患者中21例检测到T抗原，其中15例经随访证实为肺癌。结果说明T抗原在肺癌、早期癌变和癌前病变均有表达，痰液的T抗原检测是一种较敏感的肺癌诊断方法。
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检测致癌物所引起的不可逆生物效应，如染色体改变、血清或癌中肿瘤标记物等，其目的是早期发现临床前癌个体，对于癌的早期发现和诊断有意要意义。但现有方法在敏感性和特异性上都有待提高。
5 致癌物作用机理研究
国内对香烟最主要致癌成分Bap和亚硝胺进行了一些致癌机理的研究。陈家等[17]于1993年报告用人胚胎支气管上皮细胞研究Bap的5种代谢产物诱发UDS和微核的能力，结果表明这5种代谢产物均能显著地引起UDS升高和微核率增高。张丽云等研究了卷烟凝聚物对外周血淋巴细胞SCE的影响，也证实了香烟焦油的致突变性。其中BPDE作用最强，作者认为它可能是终末代谢产物在肺癌发生中起重要作用。余淑懿等[18]发现云南宣威地区接触煤烟尘又吸烟的居民尿中含有致突变物，并且主要是经代谢活化的致突变物，其致突变性阳性率高于仅接触煤烟尘而不吸烟的居民，提示接触煤烟尘和吸烟两因素有协同作用。也有人报告几种中药及绿茶可抗香烟焦油的致突变作用。
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1995年杨青等[19]研究了致癌物青石棉和Bap联合诱发大鼠肺癌Ki-ras癌基因点突变。用青石棉+Bap碘油混悬液对大鼠气管注入染尘，取染尘后180?d和270?d剖检的肺组织标本进行检测。标本中DNA提取用人工合成的扩增Ki-ras基因12位点核苷酸引物行PCR，再用同位素磷标记人工合成正常的和两种突变达到Ki-ras 12位点的寡链核苷酸为探针，杂交、放射自显影。结果表明正常对照组7例标本Ki-ras 12位点无突变；青石棉+Bap组18例标本中3例Ki-ras 12位点突变为阳性，其中2例发生由GGTAGT突变，编码氨基酸由甘氨酸变为丝氨酸，1例由GGTTGT突变，编码氨基酸由甘氨酸变为半胱氨酸。这3例点突变阳性标本中有1例鳞癌，1例支气管癌前病变和1例支气管上皮增生，表明在青石棉+Bap联合作用下肺组织发生上皮增生、癌前病变和癌变时，Ki-ras 12位点已发生了点突变，从而提示在肿瘤发生的前期就出现Ki-ras基因点突变。因此从人群痰标本转化细胞中检测Ki-ras基因突变可能作为早期发现肺癌的方法。
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正常细胞的癌变是多因素、多阶段及多基因作用的结果。已经证明抑癌基因的失活在细胞癌变过程中起重要作用。抑癌基因的失活可由等位基因丢失，染色体重排，点突变等引发。p53是一个重要的抑癌基因，大约一半以上各种组织的癌中都发现了p53突变。约50%的肺癌有p53突变。研究表明不同致癌物可能引起不同的碱基突变类型。1997年高振强等[20]研究肺癌p53基因的作用及突变类型与不同致癌物的可能关系，他用DNA测序技术分析了非小细胞肺癌p53基因的突变谱，结果发现128例中94例发生突变，其中86例为点突变，7例为缺失和插入突变，1例为拼接部位突变。点突变以GT和TG碱基转换为主(63.9%)，GA和AG碱基颠换占25.6%。本研究所选地区居民肺癌可能主要由芳香烃类致癌物引起，部分由甲基化致癌物引起。
我国肺癌分子流行病学的研究贯穿了早期发现肺癌个体和肺癌易感高危个体的探索，其内容广泛，但应用于大量人群的检测尚存在诸多问题。检测染色体异常，血清标记物，癌基因和抑癌基因等作为早期发现癌个体的方法，操作繁琐，且特异性和敏感性均不高。研究DNA加合物尚处于检测癌标本阶段，用于检测血标本还有一段距离。检测基因多态性发现肺癌易感人群尚处于跟踪国际研究阶段，工作积累少，离实际应用还有较大距离。近年研究发现肺癌癌前病变中有癌基因(如ras)、抑癌基因(如p16，3p，p53等)异常，加以检测技术和方法的不断改进(如计算机芯片技术)，因此通过检测气道脱落细胞癌基因和抑癌基因异常，早期发现和诊断肺癌是可能的。
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早期发现、早期诊断、早期治疗是防治癌症的主要方针，分子流行病学的研究在实行“三早”上有着重要的作用。我国肺癌分子流行病学发展已有长足的进步，但展望未来，任重道远，我们期待21世纪中肺癌分子流行病学能取得更大的进展。
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收稿日期：1999-12-12
修回日期：2000-02-02, 百拇医药
单位：汪蕙(北京市结核病胸部肿瘤研究所 101149)
关键词：
中国肺癌杂志000124
癌的分子流行病学是分子生物学与传统流行病学相结合的一门新兴学科[1]。癌的分子流行病学研究内容广泛，如个体对致癌物的有效接触剂量，致癌物引起的早期生物效应，个体对致癌物的敏感差异或遗传倾向性等。癌的分子流行病学研究在发现和监测高危人群，早期发现癌患者，预防癌的新途径等方面可能带来重大突破。我国肺癌分子流行病学的研究可追溯到20世纪80年代，研究内容大多结合我国肺癌病因实际，以肺癌高发区为现场，进行了许多有意义的工作。近年来，在跟踪国际研究前沿方面，取得一定进展，显示出我国肺癌流行病学的进步和肺癌防治研究已达到了一个新的水平。
, http://www.100md.com 本文概述了我国肺癌分子流行病学研究进展。
1 致癌物生物有效剂量的研究
肺癌和其它实体瘤一样，有多阶段发展过程。当致癌物进入机体，经代谢成为终末致癌物，并与呼吸道上皮细胞DNA碱基结合形成加合物后，才会引起DNA碱基的突变，从而可能引起癌的启动。因此研究体内DNA加合物形成，对于了解机体对外环境致癌物接触剂量的反应和估价个体发生癌的危险有着重要意义。
1.1 香烟与DNA加合物 香烟是引起肺癌的主要致癌物。香烟中含有多种成分，燃烧产生的苯并芘(Bap)是主要致癌物。当Bap进入人体后，经代谢后成BPDE，通常与细胞DNA中碱基结合，形成BPDE-DNA加合物。
1.1.1 肺癌组织与正常肺组织DNA加合物比较 1997年谢汇江等[2]报告18例女性肺癌切除的癌组织中BPDE-DNA加合物同位素标记平均值(RAL)为13.59×1/108，18例女性正常肺组织BPDE-DNA RAL为7.9×1/108，经统计学处理二者有显著性差异，P<0.05。而19例男性切除的肺癌组织中BPDE-DNA RAL为13.48×1/108，正常肺组织RAL为13.17×1/108，二者无显著性差异。该研究结果显示女性肺癌组织比正常肺组织中DNA加合物水平高，而男性没有这种差异，其原因未进行深入研究，也没有见到类似报告。
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1.1.2 吸烟与非吸烟者的DNA加合物比较 吸烟者及其吸烟量与DNA加合物水平之间有一定的相关性，这已被国外研究者所证明。我国1994年张立方等[3]对吸烟与非吸烟者组织中DNA加合物定量测定结果发现，22例吸烟肺癌患者切除的癌组织中每1/108核苷酸平均为12.18±6.14加合物形成，非吸烟者为3.44±2.07，两组DNA加合物形成水平有非常显著性差异(P<0.001)。1997年徐坤等[4]报告用纤维支气管镜气管上皮细胞15例吸烟肺癌患者的多环芳烃(PAH)-DNA加合物均分布在(60～100)×1/108核苷酸水平。14例不吸烟组PAH-DNA加合物均分布在20×1/108核苷酸以下，吸烟与非吸烟组PAH-DNA加合物水平有非常显著性差异，P<0.001。1994年谢汇江报告40例肺癌配对研究，分析吸烟者与非吸烟者PAH-DNA RAL的差异，17例男性吸烟者RAL平均值为27.62×1/108，17例男性非吸烟者RAL平均值为11.42×1/108，吸烟与非吸烟两组DNA加合物形成有非常显著性差异，P<0.0015；4例女性吸烟肺癌RAL为27.08×1/108，32例非吸烟肺癌患者RAL为5.96×1/108，两组同样有非常显著性差异，P<0.001。谢氏及张氏还报告了吸烟者吸烟量与DNA加合物水平之间存在显著相关，吸烟量多者PAH-DNA加合物水平高。因此，DNA加合物形成水平可作为估价个体发生肺癌危险性的标记。
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1.1.3 性别、肺癌组织类型与DNA加合物 国外有报告肯定性别与DNA加合物有关。1997年谢汇江[2]报告19例男性肺癌DNA加合物RAL均值为20.08×1/108，而18例女性RAL均值为13.59×1/108。显示出女性肺癌患者DNA加合物形成水平低于男性。17例男性肺癌吸烟者RAL均值为27.6×1/108，4例女性RAL均值为27.08×1/108，男女两组无差异。谢汇江还报告了不同组织类型肺癌(14例鳞癌，14例腺癌和9例小细胞癌)PAH-DNA加合物形成水平有差异。鳞癌RAL平均值为11.4×1/108核苷酸，腺癌为7.8×1/108核苷酸，小细胞肺癌为6.2×1/108核苷酸，结果表明鳞癌PAH-DNA加合物形成量较高。
1.2 煤烟与DNA加合物 根据流行病学研究资料，我国云南省宣威县的肺癌死亡率居全国之首。当地长期燃烧煤烟造成室内以Bap为主的PAH污染是宣威肺癌高发的主要原因。1997年徐坤等[4]报告，用纤维支气管镜从气道取材上皮细胞检测宣威地区16名肺癌吸烟者和肺癌不吸烟者，以及外地无煤烟接触史的正常人PAH-DNA加合物形成水平。结果发现宣威地区接触煤烟的肺癌患者PAH-DNA加合物水平明显高于无煤烟接触史的正常人，两组有显著性差异，P<0.05。该结果从分子水平上证明了煤烟污染是当地肺癌发生的重要原因。此外，在研究宣威地区吸烟与不吸烟肺癌患者DNA加合物水平，发现16例吸烟者DNA加合物分别在(60～100)×1/108核苷酸，16例不吸烟组DNA加合物分布在20×1/108核苷酸以下，两组差异非常显著，P<0.001。该结果提示吸烟与煤烟共同作用于同一个体时可明显增加靶组织中DNA加合物形成的量，说明两种致癌物可能存在协同致癌作用，因此接触两种致癌物的个体更易患肺癌。
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2 个体对致癌物易感性的研究
在同样致癌条件下的个体，有的患癌，有的不患，表明癌的发生有个体差异。研究发现，当致癌物进入体内后，被代谢成终末致癌物与DNA结合成DNA加合物。其中，代谢致癌物的酶或解毒致癌物的酶的活性及其编码基因决定了机体对致癌物的敏感性或遗传易感性。
机体代谢致癌物的酶及其编码原因有多种，如细胞色素氧化酶P450中的CYP2E1，CYP2D6，CYP1A1，CYP1A2等。解毒致癌物的酶如谷胱甘肽转硫酶(glutathrone S-transferase，GSTM)等。
2.1 芳烃羟化酶 芳烃羟化酶(aryl hydrocarbon hydroxylase，AHH)属于细胞色素氧化酶，存在于多种细胞的滑面内质网上。AHH主要功能是将PAH类化合物，如Bap代谢成环氧化合物(如7，8-O-BP、4，5-O-BP、9，10-O-BP)，7，8-O-BP由环氧化合水解酶水解成7，8-二羟基BP后，可由AHH再次催化转变成终末致癌物。终末致癌物与DNA分子结合，形成加合物，诱导了细胞DNA碱基突变，进而导致细胞恶性转化。由于AHH可为PAH所诱导，而且AHH又可使前致癌物代谢成终末致癌物，因此AHH活性高的个体显然更易受到致癌物的攻击。用个体AHH活性水平作为评价机体代谢致癌物为终末致癌物的能力，从而有可能选择出对致癌物敏感、易发生肺癌的高危人群。国外Kellerman等1973年首先报道了肺癌患者血淋巴细胞中的AHH活性水平高于健康人和患其他肿瘤的患者，从而提示了用AHH作为评价肺癌危险性的标记。国内君先仁等[5]于1987年报告宣威肺癌现场的小鼠体内AHH活性变化，并观察到AHH活性水平与肺癌之间的联系。实验结果显示，燃煤组小鼠的肺和肝AHH活性最高，小鼠肺癌发病数也高，并与燃煤空气中Bap浓度有关。
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同年刘玲等[6]报告检测肺癌及其他肺部疾患(如结核，支气管扩张，肺炎等)肺组织中AHH，发现肺癌患者组织中AHH的水平高于非肺癌患者，且与吸烟量呈正相关。结果说明高AHH的个体患肺癌的可能性越强。
2.2 CYP1A1基因多态性及其表达 细胞色素P450系统中包括CYP1A1，CYP1A2，CYP2E，CYP3A，CYP20等多种酶。PAH可诱导P450基因活性，提高这些酶的表达水平，而酶再将PAH代谢成终末致癌物。
化学致癌剂引起肿瘤发生与机体P450基因的遗传多态性之间的相关性日益受到重视。CYP基因存在着多态性，如CYP1A1有3个基因型，CYP2D6有11个基因型，CYP2E有3个基因型。国外一些研究表明这种多态性存在遗传学差异，通过对CYP1A1基因MspI限制性片段长度多态性的研究表明，在人群中大约有10%的人CYP1A1基因为高诱导基因型(C型，Val/Val型)，这些人体内CYP1A1活性易被PAH诱导，从而具有较高的活化PAH能力，可能易于发生癌变。而非高诱导性基因型(A型，Ile/Ile型或B型，Ile/Val型)的人，活化PAH的能力相对较低，不易癌变。1996年皮静波等[7]应用聚合酶链反应(PCR)方法对149例肺癌患者和208例健康对照者进行了CYP1A1基因多态性分析。结果发现，肺癌患者CYP1A1高诱导基因型(Val/Val型)携带率达16.1%，显著高于对照组的8.7%。按病理分型分析，鳞癌Val/Val型携带率高达21.5%，显著高于对照组(8.7%)和腺癌组(8.0%)，小细胞癌仅次于鳞癌高基因型，达到17.6%。结合吸烟状况和CYP1A1基因型分析患肺癌相对危险度，非吸烟且非Val/Val型者患肺癌危险性为1.0，而Val/Val型者患肺癌危险性为1.6(P>0.05)；吸烟者Val/Val型患肺癌危险性达到4.8(P>0.001)，Val/Val型患肺癌危险性是非Val/Val型的2.2倍(P>0.05)。结果提示CYP1A1高诱导基因型与肺癌发生密切相关，CYP1A1高诱导基因型是个体肺癌易感性的重要遗传标志之一。
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2.3 谷胱甘肽转硫酶M1基因多态性 谷胱甘肽转硫酶可解除致癌物活性，因此该酶的活性可作为判断癌易感性的指标。1998年高坚瑞等[8]用PCR方法检测46例肺癌患者肿瘤切除标本CYP2D6，GSTM遗传多态性，结果显示肺癌患者中GSTM1缺陷者频率高。而CYP2D6突变与患肺癌相关性不大。高坚瑞等[9]还报告了中国汉族CYP2D6G-A突变频率不同于欧洲和北美人，与肺癌易感性无关。高坚瑞等[10]研究了广东人GSTM1多态性与肺癌及大肠癌的易感性关系，采用病例对照研究，PCR检测GSTM1基因型，结果显示：大肠癌组GSTM1缺陷型为36.8%，肺癌组为58.7%，对照组为35.7%。大肠癌与对照组基因多态性没有显著性差异，而肺癌组与对照组有差异，说明GSTM1基因缺陷是肺癌易感因素。
2.4 DNA修复 致癌物与DNA形成的加合物是癌发生的早期事件，机体修复DNA损伤的能力可避免进一步癌的发生。检测非时序性DNA合成(UDS)是测定DNA修复的方法之一。一般细胞DNA合成只见于S期，但当处于非S期的细胞DNA受各种理化因素损伤时，随着DNA受伤的修复，也将发生DNA合成，人们把UDS作为DNA修复能力的指标。
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1986年刘玲利用淋巴细胞非程序DNA损伤/修复试验，探讨人肺组织Bap的代谢变化，结果表明肺癌与非肺癌，吸烟与不吸烟的肺部疾病患者之间存在差异。两组肺组织将Bap代谢成导致DNA损伤的衍生物有差异，肺癌患者的肺组织代谢活化Bap，使之诱发终末DNA损伤的效应高于非肺癌患者。
3 致癌物生物效应的研究
3.1 肺癌患者染色体的畸变 染色体畸变是反应染色体不稳定性的指标。患有染色体不稳定综合征的患者患癌风险增加。癌症患者外周血淋巴细胞染色体畸变率增高，染色体的不稳定性与个体的遗传因素有关。因此，人们企图将个体染色体畸变增加作为早期发现癌患者的指标，以寻找出癌的高危人群。
国内在研究外周血细胞染色体畸变与肺癌易感性方面进行了较多的工作。染色体畸变包括染色单体断裂、裂隙、缺失、无着丝粒断片、易位、倒位、等臂插入、双着丝点、双微体等，1989年刘春祥等[11]对31例未经治疗的肺癌患者外周血淋巴细胞染色体断裂频率及染色体脆性部位(染色体断裂部位)进行观察，结果表明肺癌患者染色体断裂率显著高于正常对照组。作者相继又报告了20例正常人和36例肺癌患者外周血淋巴细胞染色体不稳定性和脆性部位检查结果，发现肺癌患者外周血淋巴细胞的染色体畸变率和脆性部位的检出率较正常人有明显增高。香烟中的致癌物可引起染色体的畸变。1988年宿远等[12]采用G显带方法，分析17例小细胞肺癌吸烟者，16例健康吸烟者和20例健康非吸烟者的外周血淋巴细胞和骨髓染色体，发现吸烟者染色体异常主要涉及到1，2，3，9，11号染色体的某些区，如1q，3p14-pter等。作者报告了小细胞肺癌吸烟者染色体数目异常达44%，结构畸变数达33%；健康吸烟者数目异常18%，结构畸变22%；健康非吸烟者数目异常3.3%，结构畸变2.6%。外周血淋巴细胞染色体不稳定性可能作为发现癌患者的标记。1995年温剑虎对17例肺癌患者外周血细胞染色体进行了研究，结果发现肺癌患者染色体断裂频率显著高于胸部良性病变组和正常人对照组。在2例小细胞肺癌患者中观察到3p14断裂，并有染色体粉碎性断裂。用药物诱导的方法研究肺癌患者染色体的不稳定性，比检查外周血淋巴细胞染色体自发不稳定性更易于筛选癌的高危人群。1994年邢林等检测了30例肺癌患者阿糖胞苷诱导外周血淋巴细胞染色体的不稳定性，结果表明肺癌组自发诱发的染色体畸变细胞率显著高于对照组，说明肺癌患者染色体不稳定性是其癌易感性的重要遗传基础。作者认为以自发性染色体畸变率达5%为标准，对在人群中筛选肺癌易患个体有一定意义。
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3.2 第3号染色体短臂的异常 肺癌中最常见的脆性部位是第3号染色体短臂(3p14)，其中小细胞肺癌患者外周血淋巴细胞3p14异常发生率最高。1987年刘永锡对30例肺癌患者进行外周血淋巴细胞染色体脆性部位的检测，结果检查出20例有3p14异常，占总例数的66.6%，肺癌患者3p14异常率明显高于其他肺部疾病患者，所有小细胞肺癌患者均有3p14染色体断裂。近年有研究证明3p14不稳定与细胞染色体重排有关，可能与3p14上的癌基因和抑癌基因在致癌物作用下发生异常有关。但也有作者不支持3p14在小细胞肺癌发生中有特殊的意义。
3.3 姐妹染色体交换和微粒 姐妹染色体交换(SCE)是指一对染色体上相对应部位染色体片段位置的互换，是反映染色体不稳定性的指标。国外一些作者报告了在职业性肺癌，如苯、氯乙烯、苯乙烯等暴露引起的肺癌患者中观察到了SCE频率的增高和微粒细胞率增加。有研究结果表明染色体水平变化与患肿瘤的危险增高有相关性。1987年胡国刚等[13]报告我国云南锡矿矿工暴露于氡子体和砷化合物，因而肺癌发病率增高，检查矿工外周血淋巴细胞SCE畸变率为0.12%±0.02%，非矿工为0.09%±0.02%，肺癌患者外周血淋巴细胞SCE畸变率为2.44%±2.74%。非矿工正常对照组为1.12%±1.65%。
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1997年沈孝兵等应用外周血淋巴细胞姐妹染色体单体交换(SCES)为标记物，对职业暴露烹调油烟的人群进行了生物学监测和分析。暴露组为46名男性饭店厨师，对照组为28名男性饭店管理人员。结果表明，暴露组的SCES明显高于对照组，其平均值为7.37，对照组为4.17。采用方差分析方法调整吸烟饮酒等混杂因子后，两组SCES仍然存在显著性差异(P＝0.0001)。
微粒率增高是指细胞染色体在致癌因子作用下所发生畸变的片段，因此微粒率增高可反映人体受致癌物作用发生的染色体的损伤。1987年韩发彬等[14]对100例肺癌高危人群，40例肺癌，100例对照进行外周血淋巴细胞微粒率测定，结果表明三组微粒出现率有显著性差异，反映人群致癌危险性的不同。孙艳阳等还报告了健康吸烟人群自发微粒率和染色体脆性与肺癌易感性相关，健康吸烟者的微粒细胞率(15.23%±4.63%)明显高于非吸烟者(8.13%±3.63%)(P<0.05)。
4 肿瘤标记物在分子流行病学的应用
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肿瘤标记物是指肿瘤产生的特异物质，正常组织中含量很低或不存在。目前研究最多的肿瘤标记物有肿瘤相关抗原、酶、激素等。肿瘤标记物用于检测接触环境和职业致癌物的高危人群，可以筛选和早期发现肺癌，国内报告尚少。
在多种肿瘤中都可检测出癌胚抗原(CEA)。1986年牛福娥等[15]研究云南矿工肺癌患者及高危人群血清CEA，结果显示60例肺癌患者CEA值为8.87?μg/L，35例高危人群为2.14?μg/L，11例其它疾病患者为3.10?μg/L，作者认为CEA有可能揭示出正常和高危人群早期癌之间的差异，对于肺癌普查有一定的参考价值。
癌基因和抑癌基因在肿瘤发生发展中起着重要作用，因此，将其表达蛋白作为肿瘤标记物，用以筛选和发现接触环境和职业致癌物的高危人群具有重要意义。1997年李建学报告了接触室内煤烟污染的肺癌患者血清中7种细胞生长调控基因编码蛋白的研究结果：19例接触室内煤烟的肺癌患者(A组)癌基因ras，p53表达蛋白和neu表达蛋白含量明显高于22例接触煤烟但未患肺癌者(B组)和19例不接触煤烟且未患肺癌者(C组)，差异有显著性(P<0.05)。A组ras蛋白阳性6例，p53、neu和jun蛋白各3例，p16蛋白1例，B组ras蛋白阳性2例，p16蛋白1例，提示血清中癌基因和抑癌基因表达的异常蛋白可作为与环境致癌相关的肺癌生物标记，对早期发现肺癌有一定参考价值。1995年李昕等[16]采用痰涂膜化学法检测116例正常人和216例良、恶性肺病患者痰液中的T抗原，结果发现在182例经细胞学或组织学证实的肺癌患者中，165例为T抗原阳性，敏感性为90.7%；116例正常对照组中，22例出现阳性反应，假阳性率为19.0%，特异性为81.0%；28例核异质患者中21例检测到T抗原，其中15例经随访证实为肺癌。结果说明T抗原在肺癌、早期癌变和癌前病变均有表达，痰液的T抗原检测是一种较敏感的肺癌诊断方法。
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检测致癌物所引起的不可逆生物效应，如染色体改变、血清或癌中肿瘤标记物等，其目的是早期发现临床前癌个体，对于癌的早期发现和诊断有意要意义。但现有方法在敏感性和特异性上都有待提高。
5 致癌物作用机理研究
国内对香烟最主要致癌成分Bap和亚硝胺进行了一些致癌机理的研究。陈家等[17]于1993年报告用人胚胎支气管上皮细胞研究Bap的5种代谢产物诱发UDS和微核的能力，结果表明这5种代谢产物均能显著地引起UDS升高和微核率增高。张丽云等研究了卷烟凝聚物对外周血淋巴细胞SCE的影响，也证实了香烟焦油的致突变性。其中BPDE作用最强，作者认为它可能是终末代谢产物在肺癌发生中起重要作用。余淑懿等[18]发现云南宣威地区接触煤烟尘又吸烟的居民尿中含有致突变物，并且主要是经代谢活化的致突变物，其致突变性阳性率高于仅接触煤烟尘而不吸烟的居民，提示接触煤烟尘和吸烟两因素有协同作用。也有人报告几种中药及绿茶可抗香烟焦油的致突变作用。
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1995年杨青等[19]研究了致癌物青石棉和Bap联合诱发大鼠肺癌Ki-ras癌基因点突变。用青石棉+Bap碘油混悬液对大鼠气管注入染尘，取染尘后180?d和270?d剖检的肺组织标本进行检测。标本中DNA提取用人工合成的扩增Ki-ras基因12位点核苷酸引物行PCR，再用同位素磷标记人工合成正常的和两种突变达到Ki-ras 12位点的寡链核苷酸为探针，杂交、放射自显影。结果表明正常对照组7例标本Ki-ras 12位点无突变；青石棉+Bap组18例标本中3例Ki-ras 12位点突变为阳性，其中2例发生由GGTAGT突变，编码氨基酸由甘氨酸变为丝氨酸，1例由GGTTGT突变，编码氨基酸由甘氨酸变为半胱氨酸。这3例点突变阳性标本中有1例鳞癌，1例支气管癌前病变和1例支气管上皮增生，表明在青石棉+Bap联合作用下肺组织发生上皮增生、癌前病变和癌变时，Ki-ras 12位点已发生了点突变，从而提示在肿瘤发生的前期就出现Ki-ras基因点突变。因此从人群痰标本转化细胞中检测Ki-ras基因突变可能作为早期发现肺癌的方法。
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正常细胞的癌变是多因素、多阶段及多基因作用的结果。已经证明抑癌基因的失活在细胞癌变过程中起重要作用。抑癌基因的失活可由等位基因丢失，染色体重排，点突变等引发。p53是一个重要的抑癌基因，大约一半以上各种组织的癌中都发现了p53突变。约50%的肺癌有p53突变。研究表明不同致癌物可能引起不同的碱基突变类型。1997年高振强等[20]研究肺癌p53基因的作用及突变类型与不同致癌物的可能关系，他用DNA测序技术分析了非小细胞肺癌p53基因的突变谱，结果发现128例中94例发生突变，其中86例为点突变，7例为缺失和插入突变，1例为拼接部位突变。点突变以GT和TG碱基转换为主(63.9%)，GA和AG碱基颠换占25.6%。本研究所选地区居民肺癌可能主要由芳香烃类致癌物引起，部分由甲基化致癌物引起。
我国肺癌分子流行病学的研究贯穿了早期发现肺癌个体和肺癌易感高危个体的探索，其内容广泛，但应用于大量人群的检测尚存在诸多问题。检测染色体异常，血清标记物，癌基因和抑癌基因等作为早期发现癌个体的方法，操作繁琐，且特异性和敏感性均不高。研究DNA加合物尚处于检测癌标本阶段，用于检测血标本还有一段距离。检测基因多态性发现肺癌易感人群尚处于跟踪国际研究阶段，工作积累少，离实际应用还有较大距离。近年研究发现肺癌癌前病变中有癌基因(如ras)、抑癌基因(如p16，3p，p53等)异常，加以检测技术和方法的不断改进(如计算机芯片技术)，因此通过检测气道脱落细胞癌基因和抑癌基因异常，早期发现和诊断肺癌是可能的。
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早期发现、早期诊断、早期治疗是防治癌症的主要方针，分子流行病学的研究在实行“三早”上有着重要的作用。我国肺癌分子流行病学发展已有长足的进步，但展望未来，任重道远，我们期待21世纪中肺癌分子流行病学能取得更大的进展。
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收稿日期：1999-12-12
修回日期：2000-02-02, 百拇医药