中药青核桃镇痛作用研究与展望
作者：杜旭 李玉文 倪雁 高奎滨 周东滨 杨桂英
单位：杜旭(哈尔滨医科大学 第一临床医学院，黑龙江 哈尔滨 150001)；李玉文(哈尔滨医科大学 第一临床医学院，黑龙江 哈尔滨 150001)；倪雁(哈尔滨医科大学 第一临床医学院，黑龙江 哈尔滨 150001)；高奎滨(黑龙江省中医研究院，黑龙江 哈尔滨 150036)；周东滨(黑龙江省中医研究院，黑龙江 哈尔滨 150036)；杨桂英(黑龙江省中医研究院，黑龙江 哈尔滨 150036)
关键词：青核桃；无机钾盐；镇痛作用▲
中国中药杂志000103 摘 要：目的：对中药青核桃镇痛作用的研究情况进行介绍与展望。方法：用原子吸收分光光度计对青核桃中含有的镇痛活性成分进行了测定。以青核桃无机盐及模拟成分4种钾盐为实验样品，盐酸吗啡为阳性对照，用小鼠热板法、小鼠醋酸扭体实验、阻断麻醉实验等进行了多项镇痛实验。通过观察对大鼠丘脑束旁核痛反应神经元电活动的影响，对小鼠脑内钾、钙离子含量的影响，对小鼠脑内5-HT含量的影响等对青核桃镇痛机理进行探讨。介绍了本课题及国内外临床应用青核桃的情况。结果：中药青核桃中含有的无机钾盐是镇痛活性成分。多项镇痛实验表明：青核桃无机盐及模拟成分4种钾盐确有较强的镇痛作用。青核桃无机盐及模拟成分硫酸钾对大鼠丘脑束旁核痛神经元放电活动有显著影响；可影响小鼠脑内钾、钙离子含量，提高K+/Ca2+比值；使小鼠脑内5-HT含量增加等说明钾盐在中枢神经系统作用下，可降低脑内钙含量增高钾含量，同时又激发某些神经元使之释放递质等调制了痛觉反应是其主要镇痛机理。国内外临床观察取得了较一致的结果，10 min内止痛者占90%以上，作用可持续4～6 h。结论：本项研究提出了“钾能镇痛”的新论点。中药青核桃有可能成为较理想的镇痛新药。
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疼痛在生理学、医学与心理学领域中占有特别重要的位置。疼痛作为一种较原始的感觉与反应，几乎所有人都能感受到。除造成身心痛苦外，还能引起复杂的继发反应，严重时可危及生命。因此，为控制疼痛，人们曾进行坚持不懈的努力。现代化学药物多半具有较严重的毒副作用，从天然植物中寻找、研制理想的镇痛药物，一直是国内外科学工作者研究的热点之一。
青核桃是胡桃科植物核桃楸Juglans mand-shurica Maxim的未成熟果实，新鲜全果供药用。其外皮即青核桃皮又称青龙衣。核桃楸生长于山区的阔叶林内和木缘地带，主产于东北各省、河北、山东及山西,在黑龙江山区分布极广。
《开宝本草》最早记载胡桃治疗“急气心痛”。《本草纲目》中记载胡桃有“治腰脚重痛”、“心腹疝痛”、“小肠气痛”等作用。民间流传用青核桃泡酒口服可止胃痛。在国外如德国、法国民间曾用核桃酒代替吗啡、阿片酊作止痛药。国内有报道，用青核桃酒剂(青龙衣)治疗胃痛、痛经、癌症痛等，收到良好的效果[1,11～13]。70年代以来，我们对青核桃进行了大量研究工作，通过整体动物、神经传导系统、丘脑束旁核痛觉中枢、脑内有关离子及神经递质等不同方面的实验肯定了青核桃的镇痛作用、探讨了其作用机理、并明确其镇痛活性成分为青核桃所含无机钾盐。提出了与传统理论不同的新论点“钾能镇痛”。现就上述内容作如下介绍。
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1 青核桃镇痛有效成分
7～8月间采自黑龙江省阿城县玉泉野生胡桃的新鲜果实。经黑龙江省中医研究院生药研究室付克治研究员鉴定为胡桃科植物核桃楸Juglans mandshurica Maxim.。80 ℃干燥后在马福炉中灰化所得的无机盐，原子吸收分光光度计测得：钾56.8%，钙21.4%，镁5.5 %，铁5.1%，锌2.27%，锂1.98%，铜0.25%……实验证明，青核桃中含有的无机盐钾是其镇痛的活性成分[1]。
2 青核桃镇痛实验研究[2]
以青核桃无机盐及模拟成分4种钾盐即化学纯品硫酸钾、溴化钾、氯化钾、硫酸铝钾为实验样品，盐酸吗啡为阳性对照，生理盐水为空白对照，进行多项镇痛实验。结果表明：青核桃无机盐与模拟成分均有与吗啡相似的明显镇痛作用，且作用持续时间长，作用强度与剂量相关。
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用小鼠热板法观察给药后15，30，60，120 min对基础痛阈的影响，计算痛阈提高百分率，其结果：30 min时，生理盐水组为(10.2±1.5)s(107.4%)；吗啡组为(42.1±4.8)s(318.9%)；青核桃无机盐组为(31.7±4.2)s(243.8%)；氯化钾组为(22.5±4.6)s(196.2%)；溴化钾组为(32.4±6.0)s(245.5%)；白矾组为(27.9±9.9)s(217.9%)。表明青核桃具有明显的镇痛作用，其作用弱于吗啡。在120 min时吗啡组痛阈值降为(21.2±3.8)s(160.6%)；青核桃无机盐组为(25.3±6.0)s(194.6%)；作用较吗啡组阈值高、作用时间长。小鼠醋酸扭体实验：记录15 min内扭体反应次数、计算扭体反应抑制率。生理盐水组为24.5±4.8(次)；吗啡组为1.25±1.6(次)(95.1%)；青核桃组为 4.1±2.3(次)(83.2%)；氯化钾组为11.0±4.9(次)(56.9%)；溴化钾组为3.0±2.2(次)(88.2%)；白矾组为7.0±2.3(次)(72.4%)。各组与对照组相比差异非常显著(P<0.01)，青核桃无机盐及3种钾盐与吗啡组间无差异(P>0.05)，表明均有较强的镇痛作用。通过辐射热法观察各组小鼠给药前后甩尾反应时的变化，计算甩尾反应时延长百分率：吗啡组为479.5%，青核桃无机盐组为461.1%；氯化钾组为425.0%；溴化钾组为451.4%；白矾组为411.1%；表明青核桃无机盐与3种钾盐均具有与吗啡相近似的镇痛作用。按阻断麻醉实验法观察对蟾蜍神经传导的影响，比较给药前后反应潜伏期的变化，计算反应时延长百分率。普鲁卡因组(阳性对照)为842.9%；青核桃组为941.7 %；氯化钾组为1016.7 %；溴化钾组为1004.1%；白矾组为817.0%；与阳性对照组间无显著差异(P>0.05)。
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钾盐是公认的实验用致痛物质[3，4]。上述多项实验结果表明，青核桃无机盐及模拟成分3种钾盐，确有较强的镇痛作用。这也与《本草纲目》中“治小肠气痛，胡桃一枚，烧炭研末”所提示的有效成分在“灰分内”相符合，综上结果为钾盐镇痛提供了科学依据。为临床寻找高效、无成隐性的镇痛药物开拓了新的途径，为老药新用增添了新内容。因此“钾盐镇痛”这一新论点，有必要进行更深入的研究。
3 青核桃镇痛机理的实验研究
3.1 对大鼠丘脑束旁核痛反应神经元电活动的影响
丘脑束旁核是一个与痛觉有关的中枢核团，是接受与传递痛觉信息的关键部位，是感受疼痛的较高级中枢。核团内存在有对外周伤害性刺激产生特殊反应的神经元[5]，包括痛兴奋神经元(PEN)和痛抑制神经元(PIN)，对伤害性刺激同时发生反应，两种活动相互配合，以PEN放电增加和PIN放电减少为疼痛反应，以PEN放电减少和PIN放电增加为镇痛反应[6]。
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实验用微电极操纵器将两根玻璃微电极准确插入大鼠两侧束旁核内，同时记录给予伤害性刺激后分别腹腔注射青核桃无机盐、模拟成分硫酸钾后两个神经元电活动的变化。结果表明：大白鼠腹腔注射青核桃无机盐及硫酸钾可使大白鼠丘脑束旁核中PEN放电受到抑制，使PIN的抑制时程解除与注射药物前以及注射同量生理盐水对照组相比差异显著。PEN诱发放电的减少和PIN诱发放电的抑制时程缩短在8 min，12 min达高峰，16 min已开始恢复，20 min基本恢复。证实了无机盐对伤害性刺激引起的大白鼠疼痛有抑制作用，能较显著地使大部分丘脑束旁核PEN的诱发放电受到抑制，使痛放电的潜伏期延长，持续时程缩短，频率减少，能使大部分PIN的诱发放电时程明显缩短，产生镇痛作用，说明青核桃的镇痛作用机理之一是由于它作用于丘脑束旁核的PEN与PIN两个神经元。
3.2 对小鼠脑内钾、钙离子含量的影响[7]
国内外学者的大量研究表明，离子与疼痛有密切的关系。70年代张祖暄在离子与电针镇痛的关系的研究中，发现脑钙Ca2+水平降低能提高电针镇痛效果，K+/Ca2+比值与痛阈之间存在着相关性[8]。在此基础上我们观察了青核桃无机盐及模拟成分硫酸钾对小鼠脑内K+/Ca2+含量的影响。实验中给予小鼠青核桃无机盐、模拟成分硫酸钾及阳性对照药吗啡，用热板法观察其的镇痛效果后，立即处死小鼠，取脑，灰化。用原子吸收分光光度计测定K+，Ca2+含量。结果吗啡组小鼠脑内K+含量无明显变化，与空白对照组间无显著差异(P>0.05)；但Ca2+含量降低，K+/Ca2+比值增高为208。青核桃无机盐组与硫酸钾组均使小鼠脑内K+含量增加，同时Ca2+含量减少，使K+/Ca2+比值明显增高，K+/Ca2+比值分别为173和183。此结果与大量文献报道的痛阈提高时K+/Ca2+比值增高相一致。用小鼠热板法观察给药组给药5 min后皮下给小鼠注射氯化钙后脑内Ca2+含量均增加，K+/Ca2+比值均明显下降，痛阈明显降低。镇痛作用均因注射钙剂而被拮抗。
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许多学者的研究表明，Ca2+在调节细胞内信息发放中起重要作用。据张祖暄等对电针镇痛机理的研究表明，痛阈提高时，K+/Ca2+比值增高。吗啡可降低神经元Ca2+，即Ca2+减少可引起镇痛。Ca2+能对抗吗啡的镇痛作用。可见中枢神经系统中K+，Ca2+含量的变化可能是青核桃镇痛机理，与电针及吗啡镇痛似乎有共同的离子基础。
3.3 对小鼠脑内5-HT含量的影响[9]
5-羟色胺(5-HT)是中枢5-HT能神经的神经递质，具有重要的生理功能，与镇痛有密切的关系。有报道脑内5-HT正常含量减少时，能削弱吗啡的镇痛效应[10]，湖南医学院针麻研究组(1973年)报道用单胺氧化酶抑制剂使5-HT含量增多，可增加吗啡及杜冷丁的镇痛作用。5-HT水平增高能增强针刺镇痛效果等。很多的实验研究已证明，中枢5-HT系统的功能活动，有助于提高痛反应阈，产生镇痛作用。我们用荧光分光光度计测定方法观察青核桃无机盐及模拟成分对小鼠脑内5-HT含量的影响。实验结果表明不同剂量的青核桃无机盐及模拟成分硫酸钾，均能使小鼠脑内5-HT含量明显增加。大剂量给药组与对照组相比差异非常显著(P<0.01)，其小剂量组与对照组相比也有差异(P<0.05)。本实验从神经递质角度阐明了青核桃镇痛作用机理。
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4 临床应用
中药青核桃最早收载于《开宝本草》记载治疗气急心痛等症。《本草纲目》“附方”项中介绍了“气急心痛，核桃一枚，枣子一枚，去核夹桃纸裹热”。“小肠气痛，胡桃一枚，烧炭研末，热酒吸之”。《药学通报》1956年报道核桃酒临床观察200余例，认为有吗啡、阿片酊样止痛作用[11]。《辽宁医学杂志》1960年报道核桃酒治胃痛2 020人次，10 min以内止痛者占92.2%，优于阿托品，与吗啡的效果相近[12]。解放军报报道观察1902例其结果与上记的报道一致。原黑龙江省祖国医药研究所用青核桃制剂观察急慢性胃炎、胃溃疡、肝区痛、痛经及癌症疼痛病人700余例，发作时服用，10 min内疼痛消失或缓解者占95%以上，作用可持续4～6 h[13]。
5 展望
综上所述，从不同角度研究了青核桃的效果并对镇痛机理进行了探讨。为“钾能镇痛”这一新论点，提供了科学依据。并表明这一论点与古籍的记载及国内外学者报道的脑内离子变化K+/Ca2+比值、电针镇痛的离子基础、神经递质的含量及与中枢系统的关系取得了一致的结果。
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目前应用的镇痛药大多属于阿片类生物碱、镇痛作用强，但连续应用可致成瘾，不宜长期应用。而且对呼吸中枢有抑制作用，中毒剂量可导致呼吸抑制而死亡。人工合成的非吗啡类镇痛药、非类固醇止痛药等有很强的镇痛作用，但都有明显的副作用，限制使用。解热镇痛类大部分损伤造血系统或引起过敏反应等，而且镇痛作用弱，尤其对癌症晚期疼痛难以消除，中药延胡索、草乌、七叶莲等有一定的镇痛效果，但对癌症疼痛未见成熟的经验报道。因此寻找理想的镇痛药物仍是一项艰巨的工作。对于中药青核桃的研究表明：青核桃用于消化系统疼痛、妇女痛经、中晚期癌症疼痛等治疗收到了满意的效果。而且作用时间较长，无成瘾性，无副作用，可长期使用。青核桃有可能成为较为理想的镇痛新药。
“钾能镇痛”这一新论点增补了钾盐药物临床上的治疗范围和内容，实验选用的模拟成分4种钾盐，有望在疼痛治疗中老药新用，给疼痛病人提供方便、有效、安全的新的镇痛药物。
中药青核桃是早在《开宝本草》等古籍中已记有较全面功效与主治的一味古老药物。现证明青核桃的镇痛活性成分为无机盐部分。除本文所述的实验研究工作，国内外对青核桃镇痛作用的研究尚未见报道。随着飞速发展的现代科技手段，还可从更多更深的角度对青核桃进行深入的研究。
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我们在对其有机部分研究中观察到：核桃萘醌、鞣花酸均有明显抗肿癌作用，核桃多糖具有扶正固本作用，并含有丰富的维生素C。可见青核桃的综合利用既有应用价值又有理论意义，对中药青核桃的开发利用具有广阔的前景。
基金项目：国家自然科学基金资助课题(3880937)
参考文献：
[1]高奎滨.胡桃镇痛有效成分的研究.中国中药天然药学术会议，1979.11
[2]杜旭，高奎滨，杨桂英，等.中药青龙衣镇痛机理研究.中国中医药科技，1997，4(3)：155
[3]王筠默.实验药理学教程.新医书局，1952.77
[4]津田恭介.药效の评价.东京地人书馆株式会社，1971.213
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[5]孙明智，陈兰生，王滨明.丘脑束旁核痛兴奋神经元和痛抑制神经元电活动研究.动物学报，1982，8(1)：9
[6]李玉荣，张季叶，孙明智.大鼠视前区和束旁核中神经元同时电活动的研究.动物学报，1984，28(2)：44
[7]杜旭，高奎滨，杨桂英，等.中药青龙衣对小鼠脑内钾钙离子含量的影响.哈尔滨医科大学学报，1995，29(4)：314
[8]张祖暄，张媛贞，陈荣三.脑钙钾含量与电针镇痛的关系.科学通报，1980，(8)：375
[9]杜旭，高奎滨，杨桂英，等.中药青龙衣对小鼠脑内5-羟色胺含量的影响.哈尔滨医科大学学报，1995，17(1)：13
[10]李思嘉，汤健，韩济生.5-羟色胺耐受及其在电针耐受和吗啡耐受中的作用.中国科学，1982，(3)：256
[11]赵基嘉.介绍用核桃酒作镇痛药.药学通报，1956，4(1)：43
[12]张云五，孟庆云.核桃酒止胃痛.辽宁医学杂志，1960，(10)：30
[13]刘瑞梅.青龙衣合剂实验研究及临床疗效观察.中医药研究，1975，(1)：34
收稿日期：1998-10-26, 百拇医药
单位：杜旭(哈尔滨医科大学 第一临床医学院，黑龙江 哈尔滨 150001)；李玉文(哈尔滨医科大学 第一临床医学院，黑龙江 哈尔滨 150001)；倪雁(哈尔滨医科大学 第一临床医学院，黑龙江 哈尔滨 150001)；高奎滨(黑龙江省中医研究院，黑龙江 哈尔滨 150036)；周东滨(黑龙江省中医研究院，黑龙江 哈尔滨 150036)；杨桂英(黑龙江省中医研究院，黑龙江 哈尔滨 150036)
关键词：青核桃；无机钾盐；镇痛作用▲
中国中药杂志000103 摘 要：目的：对中药青核桃镇痛作用的研究情况进行介绍与展望。方法：用原子吸收分光光度计对青核桃中含有的镇痛活性成分进行了测定。以青核桃无机盐及模拟成分4种钾盐为实验样品，盐酸吗啡为阳性对照，用小鼠热板法、小鼠醋酸扭体实验、阻断麻醉实验等进行了多项镇痛实验。通过观察对大鼠丘脑束旁核痛反应神经元电活动的影响，对小鼠脑内钾、钙离子含量的影响，对小鼠脑内5-HT含量的影响等对青核桃镇痛机理进行探讨。介绍了本课题及国内外临床应用青核桃的情况。结果：中药青核桃中含有的无机钾盐是镇痛活性成分。多项镇痛实验表明：青核桃无机盐及模拟成分4种钾盐确有较强的镇痛作用。青核桃无机盐及模拟成分硫酸钾对大鼠丘脑束旁核痛神经元放电活动有显著影响；可影响小鼠脑内钾、钙离子含量，提高K+/Ca2+比值；使小鼠脑内5-HT含量增加等说明钾盐在中枢神经系统作用下，可降低脑内钙含量增高钾含量，同时又激发某些神经元使之释放递质等调制了痛觉反应是其主要镇痛机理。国内外临床观察取得了较一致的结果，10 min内止痛者占90%以上，作用可持续4～6 h。结论：本项研究提出了“钾能镇痛”的新论点。中药青核桃有可能成为较理想的镇痛新药。
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疼痛在生理学、医学与心理学领域中占有特别重要的位置。疼痛作为一种较原始的感觉与反应，几乎所有人都能感受到。除造成身心痛苦外，还能引起复杂的继发反应，严重时可危及生命。因此，为控制疼痛，人们曾进行坚持不懈的努力。现代化学药物多半具有较严重的毒副作用，从天然植物中寻找、研制理想的镇痛药物，一直是国内外科学工作者研究的热点之一。
青核桃是胡桃科植物核桃楸Juglans mand-shurica Maxim的未成熟果实，新鲜全果供药用。其外皮即青核桃皮又称青龙衣。核桃楸生长于山区的阔叶林内和木缘地带，主产于东北各省、河北、山东及山西,在黑龙江山区分布极广。
《开宝本草》最早记载胡桃治疗“急气心痛”。《本草纲目》中记载胡桃有“治腰脚重痛”、“心腹疝痛”、“小肠气痛”等作用。民间流传用青核桃泡酒口服可止胃痛。在国外如德国、法国民间曾用核桃酒代替吗啡、阿片酊作止痛药。国内有报道，用青核桃酒剂(青龙衣)治疗胃痛、痛经、癌症痛等，收到良好的效果[1,11～13]。70年代以来，我们对青核桃进行了大量研究工作，通过整体动物、神经传导系统、丘脑束旁核痛觉中枢、脑内有关离子及神经递质等不同方面的实验肯定了青核桃的镇痛作用、探讨了其作用机理、并明确其镇痛活性成分为青核桃所含无机钾盐。提出了与传统理论不同的新论点“钾能镇痛”。现就上述内容作如下介绍。
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1 青核桃镇痛有效成分
7～8月间采自黑龙江省阿城县玉泉野生胡桃的新鲜果实。经黑龙江省中医研究院生药研究室付克治研究员鉴定为胡桃科植物核桃楸Juglans mandshurica Maxim.。80 ℃干燥后在马福炉中灰化所得的无机盐，原子吸收分光光度计测得：钾56.8%，钙21.4%，镁5.5 %，铁5.1%，锌2.27%，锂1.98%，铜0.25%……实验证明，青核桃中含有的无机盐钾是其镇痛的活性成分[1]。
2 青核桃镇痛实验研究[2]
以青核桃无机盐及模拟成分4种钾盐即化学纯品硫酸钾、溴化钾、氯化钾、硫酸铝钾为实验样品，盐酸吗啡为阳性对照，生理盐水为空白对照，进行多项镇痛实验。结果表明：青核桃无机盐与模拟成分均有与吗啡相似的明显镇痛作用，且作用持续时间长，作用强度与剂量相关。
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用小鼠热板法观察给药后15，30，60，120 min对基础痛阈的影响，计算痛阈提高百分率，其结果：30 min时，生理盐水组为(10.2±1.5)s(107.4%)；吗啡组为(42.1±4.8)s(318.9%)；青核桃无机盐组为(31.7±4.2)s(243.8%)；氯化钾组为(22.5±4.6)s(196.2%)；溴化钾组为(32.4±6.0)s(245.5%)；白矾组为(27.9±9.9)s(217.9%)。表明青核桃具有明显的镇痛作用，其作用弱于吗啡。在120 min时吗啡组痛阈值降为(21.2±3.8)s(160.6%)；青核桃无机盐组为(25.3±6.0)s(194.6%)；作用较吗啡组阈值高、作用时间长。小鼠醋酸扭体实验：记录15 min内扭体反应次数、计算扭体反应抑制率。生理盐水组为24.5±4.8(次)；吗啡组为1.25±1.6(次)(95.1%)；青核桃组为 4.1±2.3(次)(83.2%)；氯化钾组为11.0±4.9(次)(56.9%)；溴化钾组为3.0±2.2(次)(88.2%)；白矾组为7.0±2.3(次)(72.4%)。各组与对照组相比差异非常显著(P<0.01)，青核桃无机盐及3种钾盐与吗啡组间无差异(P>0.05)，表明均有较强的镇痛作用。通过辐射热法观察各组小鼠给药前后甩尾反应时的变化，计算甩尾反应时延长百分率：吗啡组为479.5%，青核桃无机盐组为461.1%；氯化钾组为425.0%；溴化钾组为451.4%；白矾组为411.1%；表明青核桃无机盐与3种钾盐均具有与吗啡相近似的镇痛作用。按阻断麻醉实验法观察对蟾蜍神经传导的影响，比较给药前后反应潜伏期的变化，计算反应时延长百分率。普鲁卡因组(阳性对照)为842.9%；青核桃组为941.7 %；氯化钾组为1016.7 %；溴化钾组为1004.1%；白矾组为817.0%；与阳性对照组间无显著差异(P>0.05)。
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钾盐是公认的实验用致痛物质[3，4]。上述多项实验结果表明，青核桃无机盐及模拟成分3种钾盐，确有较强的镇痛作用。这也与《本草纲目》中“治小肠气痛，胡桃一枚，烧炭研末”所提示的有效成分在“灰分内”相符合，综上结果为钾盐镇痛提供了科学依据。为临床寻找高效、无成隐性的镇痛药物开拓了新的途径，为老药新用增添了新内容。因此“钾盐镇痛”这一新论点，有必要进行更深入的研究。
3 青核桃镇痛机理的实验研究
3.1 对大鼠丘脑束旁核痛反应神经元电活动的影响
丘脑束旁核是一个与痛觉有关的中枢核团，是接受与传递痛觉信息的关键部位，是感受疼痛的较高级中枢。核团内存在有对外周伤害性刺激产生特殊反应的神经元[5]，包括痛兴奋神经元(PEN)和痛抑制神经元(PIN)，对伤害性刺激同时发生反应，两种活动相互配合，以PEN放电增加和PIN放电减少为疼痛反应，以PEN放电减少和PIN放电增加为镇痛反应[6]。
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实验用微电极操纵器将两根玻璃微电极准确插入大鼠两侧束旁核内，同时记录给予伤害性刺激后分别腹腔注射青核桃无机盐、模拟成分硫酸钾后两个神经元电活动的变化。结果表明：大白鼠腹腔注射青核桃无机盐及硫酸钾可使大白鼠丘脑束旁核中PEN放电受到抑制，使PIN的抑制时程解除与注射药物前以及注射同量生理盐水对照组相比差异显著。PEN诱发放电的减少和PIN诱发放电的抑制时程缩短在8 min，12 min达高峰，16 min已开始恢复，20 min基本恢复。证实了无机盐对伤害性刺激引起的大白鼠疼痛有抑制作用，能较显著地使大部分丘脑束旁核PEN的诱发放电受到抑制，使痛放电的潜伏期延长，持续时程缩短，频率减少，能使大部分PIN的诱发放电时程明显缩短，产生镇痛作用，说明青核桃的镇痛作用机理之一是由于它作用于丘脑束旁核的PEN与PIN两个神经元。
3.2 对小鼠脑内钾、钙离子含量的影响[7]
国内外学者的大量研究表明，离子与疼痛有密切的关系。70年代张祖暄在离子与电针镇痛的关系的研究中，发现脑钙Ca2+水平降低能提高电针镇痛效果，K+/Ca2+比值与痛阈之间存在着相关性[8]。在此基础上我们观察了青核桃无机盐及模拟成分硫酸钾对小鼠脑内K+/Ca2+含量的影响。实验中给予小鼠青核桃无机盐、模拟成分硫酸钾及阳性对照药吗啡，用热板法观察其的镇痛效果后，立即处死小鼠，取脑，灰化。用原子吸收分光光度计测定K+，Ca2+含量。结果吗啡组小鼠脑内K+含量无明显变化，与空白对照组间无显著差异(P>0.05)；但Ca2+含量降低，K+/Ca2+比值增高为208。青核桃无机盐组与硫酸钾组均使小鼠脑内K+含量增加，同时Ca2+含量减少，使K+/Ca2+比值明显增高，K+/Ca2+比值分别为173和183。此结果与大量文献报道的痛阈提高时K+/Ca2+比值增高相一致。用小鼠热板法观察给药组给药5 min后皮下给小鼠注射氯化钙后脑内Ca2+含量均增加，K+/Ca2+比值均明显下降，痛阈明显降低。镇痛作用均因注射钙剂而被拮抗。
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许多学者的研究表明，Ca2+在调节细胞内信息发放中起重要作用。据张祖暄等对电针镇痛机理的研究表明，痛阈提高时，K+/Ca2+比值增高。吗啡可降低神经元Ca2+，即Ca2+减少可引起镇痛。Ca2+能对抗吗啡的镇痛作用。可见中枢神经系统中K+，Ca2+含量的变化可能是青核桃镇痛机理，与电针及吗啡镇痛似乎有共同的离子基础。
3.3 对小鼠脑内5-HT含量的影响[9]
5-羟色胺(5-HT)是中枢5-HT能神经的神经递质，具有重要的生理功能，与镇痛有密切的关系。有报道脑内5-HT正常含量减少时，能削弱吗啡的镇痛效应[10]，湖南医学院针麻研究组(1973年)报道用单胺氧化酶抑制剂使5-HT含量增多，可增加吗啡及杜冷丁的镇痛作用。5-HT水平增高能增强针刺镇痛效果等。很多的实验研究已证明，中枢5-HT系统的功能活动，有助于提高痛反应阈，产生镇痛作用。我们用荧光分光光度计测定方法观察青核桃无机盐及模拟成分对小鼠脑内5-HT含量的影响。实验结果表明不同剂量的青核桃无机盐及模拟成分硫酸钾，均能使小鼠脑内5-HT含量明显增加。大剂量给药组与对照组相比差异非常显著(P<0.01)，其小剂量组与对照组相比也有差异(P<0.05)。本实验从神经递质角度阐明了青核桃镇痛作用机理。
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4 临床应用
中药青核桃最早收载于《开宝本草》记载治疗气急心痛等症。《本草纲目》“附方”项中介绍了“气急心痛，核桃一枚，枣子一枚，去核夹桃纸裹热”。“小肠气痛，胡桃一枚，烧炭研末，热酒吸之”。《药学通报》1956年报道核桃酒临床观察200余例，认为有吗啡、阿片酊样止痛作用[11]。《辽宁医学杂志》1960年报道核桃酒治胃痛2 020人次，10 min以内止痛者占92.2%，优于阿托品，与吗啡的效果相近[12]。解放军报报道观察1902例其结果与上记的报道一致。原黑龙江省祖国医药研究所用青核桃制剂观察急慢性胃炎、胃溃疡、肝区痛、痛经及癌症疼痛病人700余例，发作时服用，10 min内疼痛消失或缓解者占95%以上，作用可持续4～6 h[13]。
5 展望
综上所述，从不同角度研究了青核桃的效果并对镇痛机理进行了探讨。为“钾能镇痛”这一新论点，提供了科学依据。并表明这一论点与古籍的记载及国内外学者报道的脑内离子变化K+/Ca2+比值、电针镇痛的离子基础、神经递质的含量及与中枢系统的关系取得了一致的结果。
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目前应用的镇痛药大多属于阿片类生物碱、镇痛作用强，但连续应用可致成瘾，不宜长期应用。而且对呼吸中枢有抑制作用，中毒剂量可导致呼吸抑制而死亡。人工合成的非吗啡类镇痛药、非类固醇止痛药等有很强的镇痛作用，但都有明显的副作用，限制使用。解热镇痛类大部分损伤造血系统或引起过敏反应等，而且镇痛作用弱，尤其对癌症晚期疼痛难以消除，中药延胡索、草乌、七叶莲等有一定的镇痛效果，但对癌症疼痛未见成熟的经验报道。因此寻找理想的镇痛药物仍是一项艰巨的工作。对于中药青核桃的研究表明：青核桃用于消化系统疼痛、妇女痛经、中晚期癌症疼痛等治疗收到了满意的效果。而且作用时间较长，无成瘾性，无副作用，可长期使用。青核桃有可能成为较为理想的镇痛新药。
“钾能镇痛”这一新论点增补了钾盐药物临床上的治疗范围和内容，实验选用的模拟成分4种钾盐，有望在疼痛治疗中老药新用，给疼痛病人提供方便、有效、安全的新的镇痛药物。
中药青核桃是早在《开宝本草》等古籍中已记有较全面功效与主治的一味古老药物。现证明青核桃的镇痛活性成分为无机盐部分。除本文所述的实验研究工作，国内外对青核桃镇痛作用的研究尚未见报道。随着飞速发展的现代科技手段，还可从更多更深的角度对青核桃进行深入的研究。
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我们在对其有机部分研究中观察到：核桃萘醌、鞣花酸均有明显抗肿癌作用，核桃多糖具有扶正固本作用，并含有丰富的维生素C。可见青核桃的综合利用既有应用价值又有理论意义，对中药青核桃的开发利用具有广阔的前景。
基金项目：国家自然科学基金资助课题(3880937)
参考文献：
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[2]杜旭，高奎滨，杨桂英，等.中药青龙衣镇痛机理研究.中国中医药科技，1997，4(3)：155
[3]王筠默.实验药理学教程.新医书局，1952.77
[4]津田恭介.药效の评价.东京地人书馆株式会社，1971.213
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[5]孙明智，陈兰生，王滨明.丘脑束旁核痛兴奋神经元和痛抑制神经元电活动研究.动物学报，1982，8(1)：9
[6]李玉荣，张季叶，孙明智.大鼠视前区和束旁核中神经元同时电活动的研究.动物学报，1984，28(2)：44
[7]杜旭，高奎滨，杨桂英，等.中药青龙衣对小鼠脑内钾钙离子含量的影响.哈尔滨医科大学学报，1995，29(4)：314
[8]张祖暄，张媛贞，陈荣三.脑钙钾含量与电针镇痛的关系.科学通报，1980，(8)：375
[9]杜旭，高奎滨，杨桂英，等.中药青龙衣对小鼠脑内5-羟色胺含量的影响.哈尔滨医科大学学报，1995，17(1)：13
[10]李思嘉，汤健，韩济生.5-羟色胺耐受及其在电针耐受和吗啡耐受中的作用.中国科学，1982，(3)：256
[11]赵基嘉.介绍用核桃酒作镇痛药.药学通报，1956，4(1)：43
[12]张云五，孟庆云.核桃酒止胃痛.辽宁医学杂志，1960，(10)：30
[13]刘瑞梅.青龙衣合剂实验研究及临床疗效观察.中医药研究，1975，(1)：34
收稿日期：1998-10-26, 百拇医药