应重视肝癌切除术后复发及转移的防治研究——进一步提高术后远期疗效
作者：徐泽
单位：徐泽(湖北中医学院实验外科研究所 430061)
关键词：
腹部外科000101
当前肝癌治疗疗效最好的方法是肝切除术。近二十年来肝癌外科疗效具有明显提高，但复发率仍然较高。大肝癌“根治性”切除术后5年复发率约80%，小肝癌亦达40%～50%。一旦癌肿复发，少数患者仍可再行手术切除，多数患者无法再手术而在短期内死亡。为了进一步提高肝癌切除术后的远期疗效，必须降低术后高复发率，加强肝癌术后防止复发的基础研究，没有基础研究的突破，临床疗效则很难提高。本期就如何防止术后复发、转移进行了专题讨论，下面也谈几点粗浅的认识。
一、 肝癌侵犯肝内血管导致肝内播散是复发的主要原因
, 百拇医药 肝癌复发的原因复杂，其中最主要的是肝癌侵犯门静脉形成门静脉癌栓。癌细胞入侵至门静脉小分支后，在门静脉内形成癌栓，并不断地延伸直至门静脉左右两干。脱落的癌栓由于正常的呼吸运动、胸腹腔压力的变化等漂浮于门静脉内，并随血流播散至肝脏各部。肝癌肝内转移最早是在癌灶的周围与癌灶同一个肝段；当肝段的门静脉被癌栓阻塞后，转移便可波及左右肝叶。另外，虽然作了“根治性”切除，余肝内仍可能有微小癌栓，或潜在的隐性癌灶，而引起早期复发。因此，有必要对门静脉癌栓形成的机理及防止对策进行研究，也就是对肝癌细胞的侵袭力如何破坏组织基质；如何侵入门静脉小分支的血管壁而粘附于微血管壁上；如何抑制血管生成因子及新生血管，阻止新的癌灶形成等。在以上诸环节中，若能阻断一个环节，就有可能达到抗复发和转移的目的。
二、 肝硬化肝癌切除后余下的硬化肝脏仍然是癌复发的温床
肝癌的特点不同于胃癌、肠癌、肺癌，这些癌肿多发生在较正常脏器的基础上，而原发性肝癌则多发生于肝硬化的基础上。换言之，肝癌患者是同时患有肝硬化和肝癌两种疾病。有报道肝癌合并肝硬化者约85%。肝癌合并肝硬化的类型主要为坏死后大结节型肝硬变，大结节型肝硬变常伴有肝细胞不典型增生。有人认为不典型增生的肝细胞为一种癌前病变。肝癌手术切除后，剩余的硬变肝组织仍然是癌前病变。虽然肝硬化时肝癌的多中心发生的观点不断得到临床上的支持，但手术后远期的复发究竟是属于癌的多中心生长，还是术中癌细胞的播散就很难确定。因此应该对肝硬化向肝癌方向演变时的病理组织、病理生理，用免疫组化、细胞增殖周期、细胞凋亡从细胞分子生物学及基因水平上进行相关的研究，寻找防止余肝癌复发、转移的有效方法以及探讨抑制癌前病变进一步发展的综合措施。
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三、 预防术中癌细胞扩散是防止术后早期复发的重要措施
肝脏是微血管网络非常丰富的器官，门静脉小分支、肝动脉小分支、淋巴管互相紧靠，汇合于肝小叶内肝窦；在窦内的血流速度较慢，通过中央静脉而流至肝静脉内。肝脏是如此复杂的网状微血管结构，因此，肝癌切除手术中的无瘤技术难度很大；术中稍加挤压，癌细胞极易在此微循环网络中播散。肝癌切除手术必须遵循肿瘤外科手术的基本原则，均应在远离癌肿的正常组织中，切缘距肿瘤在1～2cm以上进行。肿瘤外科手术时执行无瘤技术原则，必须像手术中执行无菌技术原则同样严格。执行无瘤技术原则主要有两个目的：一是防止播散，二是防止种植。为了防止播散，应先结扎输出静脉，后结扎供应动脉；先处理区域淋巴结，再处理邻近淋巴结。手术忌用钝性剥离，手术操作要稳且轻巧，避免挤压，以避免医源性扩散。
肝癌切除术后的肝内复发和转移至肺及其它部位，多是手术时肝脏的游离和离断过程中癌灶受到挤压、脱落后经血行播散所致。如若预先在肝门处结扎入肝血管和第二肝门处的肝静脉，则可减少术中癌扩散；使用肝钳、束带止血等均可减少术中癌扩散。手术时早行阻断癌的静脉回流，可能有帮助阻止癌的扩散，但在技术上常难于做到。术中细致的操作，门静脉内化疗和癌栓的吸除等都是预防复发的措施，术中B超检测可明显减少残留癌灶。术后应根据患者情况有计划地行低剂量化疗加细胞因子的免疫治疗；肝动脉或门静脉内或双插管行皮下埋置药泵；生物治疗、中医中药等综合治疗均有助于降低术后复发。
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四、 加强肝癌术后复发及转移分子生物学的基础研究
进一步提高肝癌远期疗效应当依赖于对肝癌基础研究的进步。研究与肝癌侵袭、转移有关的生物学因素，对掌握肝癌复发、转移规律及指导肝癌复发、转移的防治都具有重要的意义。诸如检测肝癌及癌旁肝组织基质金属蛋白酶9(MMP-9)表达水平，可帮助判断肝癌的复发和转移；抗粘附治疗可能是防治肿瘤复发、转移的新方法；用超声消融术结合化疗来治疗门静脉癌栓，以期达到既疏通门静脉，又直接破坏癌细胞，使癌栓消融后癌细胞不致远处播散转移；抑制血管生长因子诱导血管形成，抑制内皮细胞构建新生血管和人肝癌诱导血管形成的作用等都是探讨预防肝癌复发和转移的新途径。本所实验已初步观察到中药TG有一定的抑制转移癌灶新生微血管的作用。
研究肝癌术后复发、转移，必须进行荷瘤动物实验研究，但建立肝癌术后复发、转移的动物模型较为困难。上海医科大学肝癌研究所建立了裸鼠人肝癌转移动物模型和细胞株，为研究肝癌转移提供了宝贵经验。
近年来，在肝癌的生物学特性及新的生物治疗研究方面有所进展。由于细胞分子生物学的飞速进展，发现肿瘤的发生、发展与癌基因、抑癌基因有关，在肝癌相关基因研究有不少癌基因、生长因子与肝癌细胞侵袭性呈正相关。研究与肝癌细胞侵袭性相关的基因，并寻找阻断的办法以及临床预防复发的措施，如生物治疗，基因治疗等可能是未来的重要研究目标。肝癌基因治疗的研究起步较晚，但已达到了细胞和动物实验水平，取得了初步成果。癌肿基因治疗是一个极有前景的新领域，在21世纪基因治疗将会给肿瘤治疗提供新的有效途径，分子生物学将促进肿瘤治疗的发展。■
(收稿日期：1999-09-28), 百拇医药
单位：徐泽(湖北中医学院实验外科研究所 430061)
关键词：
腹部外科000101
当前肝癌治疗疗效最好的方法是肝切除术。近二十年来肝癌外科疗效具有明显提高，但复发率仍然较高。大肝癌“根治性”切除术后5年复发率约80%，小肝癌亦达40%～50%。一旦癌肿复发，少数患者仍可再行手术切除，多数患者无法再手术而在短期内死亡。为了进一步提高肝癌切除术后的远期疗效，必须降低术后高复发率，加强肝癌术后防止复发的基础研究，没有基础研究的突破，临床疗效则很难提高。本期就如何防止术后复发、转移进行了专题讨论，下面也谈几点粗浅的认识。
一、 肝癌侵犯肝内血管导致肝内播散是复发的主要原因
, 百拇医药 肝癌复发的原因复杂，其中最主要的是肝癌侵犯门静脉形成门静脉癌栓。癌细胞入侵至门静脉小分支后，在门静脉内形成癌栓，并不断地延伸直至门静脉左右两干。脱落的癌栓由于正常的呼吸运动、胸腹腔压力的变化等漂浮于门静脉内，并随血流播散至肝脏各部。肝癌肝内转移最早是在癌灶的周围与癌灶同一个肝段；当肝段的门静脉被癌栓阻塞后，转移便可波及左右肝叶。另外，虽然作了“根治性”切除，余肝内仍可能有微小癌栓，或潜在的隐性癌灶，而引起早期复发。因此，有必要对门静脉癌栓形成的机理及防止对策进行研究，也就是对肝癌细胞的侵袭力如何破坏组织基质；如何侵入门静脉小分支的血管壁而粘附于微血管壁上；如何抑制血管生成因子及新生血管，阻止新的癌灶形成等。在以上诸环节中，若能阻断一个环节，就有可能达到抗复发和转移的目的。
二、 肝硬化肝癌切除后余下的硬化肝脏仍然是癌复发的温床
肝癌的特点不同于胃癌、肠癌、肺癌，这些癌肿多发生在较正常脏器的基础上，而原发性肝癌则多发生于肝硬化的基础上。换言之，肝癌患者是同时患有肝硬化和肝癌两种疾病。有报道肝癌合并肝硬化者约85%。肝癌合并肝硬化的类型主要为坏死后大结节型肝硬变，大结节型肝硬变常伴有肝细胞不典型增生。有人认为不典型增生的肝细胞为一种癌前病变。肝癌手术切除后，剩余的硬变肝组织仍然是癌前病变。虽然肝硬化时肝癌的多中心发生的观点不断得到临床上的支持，但手术后远期的复发究竟是属于癌的多中心生长，还是术中癌细胞的播散就很难确定。因此应该对肝硬化向肝癌方向演变时的病理组织、病理生理，用免疫组化、细胞增殖周期、细胞凋亡从细胞分子生物学及基因水平上进行相关的研究，寻找防止余肝癌复发、转移的有效方法以及探讨抑制癌前病变进一步发展的综合措施。
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三、 预防术中癌细胞扩散是防止术后早期复发的重要措施
肝脏是微血管网络非常丰富的器官，门静脉小分支、肝动脉小分支、淋巴管互相紧靠，汇合于肝小叶内肝窦；在窦内的血流速度较慢，通过中央静脉而流至肝静脉内。肝脏是如此复杂的网状微血管结构，因此，肝癌切除手术中的无瘤技术难度很大；术中稍加挤压，癌细胞极易在此微循环网络中播散。肝癌切除手术必须遵循肿瘤外科手术的基本原则，均应在远离癌肿的正常组织中，切缘距肿瘤在1～2cm以上进行。肿瘤外科手术时执行无瘤技术原则，必须像手术中执行无菌技术原则同样严格。执行无瘤技术原则主要有两个目的：一是防止播散，二是防止种植。为了防止播散，应先结扎输出静脉，后结扎供应动脉；先处理区域淋巴结，再处理邻近淋巴结。手术忌用钝性剥离，手术操作要稳且轻巧，避免挤压，以避免医源性扩散。
肝癌切除术后的肝内复发和转移至肺及其它部位，多是手术时肝脏的游离和离断过程中癌灶受到挤压、脱落后经血行播散所致。如若预先在肝门处结扎入肝血管和第二肝门处的肝静脉，则可减少术中癌扩散；使用肝钳、束带止血等均可减少术中癌扩散。手术时早行阻断癌的静脉回流，可能有帮助阻止癌的扩散，但在技术上常难于做到。术中细致的操作，门静脉内化疗和癌栓的吸除等都是预防复发的措施，术中B超检测可明显减少残留癌灶。术后应根据患者情况有计划地行低剂量化疗加细胞因子的免疫治疗；肝动脉或门静脉内或双插管行皮下埋置药泵；生物治疗、中医中药等综合治疗均有助于降低术后复发。
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四、 加强肝癌术后复发及转移分子生物学的基础研究
进一步提高肝癌远期疗效应当依赖于对肝癌基础研究的进步。研究与肝癌侵袭、转移有关的生物学因素，对掌握肝癌复发、转移规律及指导肝癌复发、转移的防治都具有重要的意义。诸如检测肝癌及癌旁肝组织基质金属蛋白酶9(MMP-9)表达水平，可帮助判断肝癌的复发和转移；抗粘附治疗可能是防治肿瘤复发、转移的新方法；用超声消融术结合化疗来治疗门静脉癌栓，以期达到既疏通门静脉，又直接破坏癌细胞，使癌栓消融后癌细胞不致远处播散转移；抑制血管生长因子诱导血管形成，抑制内皮细胞构建新生血管和人肝癌诱导血管形成的作用等都是探讨预防肝癌复发和转移的新途径。本所实验已初步观察到中药TG有一定的抑制转移癌灶新生微血管的作用。
研究肝癌术后复发、转移，必须进行荷瘤动物实验研究，但建立肝癌术后复发、转移的动物模型较为困难。上海医科大学肝癌研究所建立了裸鼠人肝癌转移动物模型和细胞株，为研究肝癌转移提供了宝贵经验。
近年来，在肝癌的生物学特性及新的生物治疗研究方面有所进展。由于细胞分子生物学的飞速进展，发现肿瘤的发生、发展与癌基因、抑癌基因有关，在肝癌相关基因研究有不少癌基因、生长因子与肝癌细胞侵袭性呈正相关。研究与肝癌细胞侵袭性相关的基因，并寻找阻断的办法以及临床预防复发的措施，如生物治疗，基因治疗等可能是未来的重要研究目标。肝癌基因治疗的研究起步较晚，但已达到了细胞和动物实验水平，取得了初步成果。癌肿基因治疗是一个极有前景的新领域，在21世纪基因治疗将会给肿瘤治疗提供新的有效途径，分子生物学将促进肿瘤治疗的发展。■
(收稿日期：1999-09-28), 百拇医药