胰岛－肾脏联合移植治疗1型糖尿病及糖尿病终末期肾病
作者：和不朗 管德林 高居忠
单位：和不朗(首都医科大学北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京，100020)；管德林(首都医科大学北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京，100020)；高居忠(首都医科大学北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京，100020)
关键词：胰岛-肾联合移植；1型糖尿病；糖尿病肾病
肾脏病与透析肾移植杂志000125
糖尿病是目前严重危害人类健康的一大疾病，在西方及欧洲国家发病率较高5%～6%，中国发病率为1%～2%。糖尿病特别是1型糖尿病容易引起肾脏病变、视网膜病变及神经病变。在糖尿病后期(一般发病后20年)这些并发症不可避免地导致肾功能衰竭、失明等，直接影响了患者的生活质量及寿命。
为了探索更有效的治疗糖尿病的方法，人们对移植治疗糖尿病及其并发症重新发生了兴趣。1955年Murry等[1]报告临床肾移植获得成功，并很快发展成为治疗终末期肾病的有效方法。但直到60年代，人们仍然认为糖尿病肾病属于高危人群，列为肾移植的禁忌证。60年代中期，kelly等[2]成功地进行了首例胰腺-肾脏联合移植治疗糖尿病及糖尿病肾病，术后胰腺和肾脏均有功能并存活了数周，最终发生了排斥反应。到1973年为止，一共完成了14例胰腺-肾脏联合移植，大多数术后移植物即刻发挥功能，除1例存活超过一年外，其它病例均在一年内发生排斥反应[3]。由于胰腺-肾移植的并发症较多，人们开始探讨在糖尿病肾病患者进行单纯肾移植的可能性。1968年，明尼苏达大学开始进行肾脏移植治疗糖尿病终末期肾病患者，取得了较好的效果。1992年，在3640例肾移植病例中1373例为糖尿病肾病患者，占全部病例38%，占成人患者(年龄≥18岁)45%；80年代，肾移植治疗糖尿病肾病已被许多移植中心接受成为常规治疗糖尿病终末期肾病的方法[4，5]。多中心临床实践证明，接受肾移植的糖尿病肾病患者明显比接受血液透析的患者存活时间长[6，7]，实践证明，糖尿病肾病患者肾移植是一个理想的选择。
, http://www.100md.com
1974年明尼苏达大学首先开始了临床胰岛移植，选择的病例均为1型糖尿病肾病接受肾移植的患者[8]。1985年，开始进行同一供体的胰岛肾脏联合移植[9]，胰岛移植的效果远比起初想象的要差。文献报告1985～1989年间完成的29例1型糖尿病胰岛移植的患者，6例(21%)胰岛在1个月内有功能，C肽≥1 μg/L；2例(7%)在术后一段时间恢复，可以停用胰岛素[10]。1992年明尼苏达大学完成34例胰岛-肾脏移植的病例中，只有1例获得了较好的效果，不需应用胰岛素[11]。胰岛-肾脏移植其移植肾排斥反应发生率比单纯肾移植要高，但一年人、肾存活率没有显著性差异[12]。早期胰岛移植的效果并不理想，只有个别病例可短期停用胰岛素。尽管如此，由于胰腺移植治疗糖尿病的外科并发症较多，而胰岛移植对患者的创伤小，操作简单；因此，人们仍在不断探索提高胰岛移植成功率的方法。Ricordi 1992年报告22例胰岛移植病例，其中10例胰岛与肝脏同时移植，术后有6例5～16个月可以不用胰岛素；7例胰岛-肾脏移植的病例术后无一例可以停用胰岛素；他认为虽然多种因素可以影响胰岛细胞的功能，但免疫排斥反应仍是主要原因[13]。1994年，按国际胰岛移植登记处的统计，全世界34个移植单位共完成胰岛移植240例，这些病例只有20例在移植术后某一段时间能脱离外源性胰岛素[10]。由于胰岛移植的结果令人失望，大多数病例缺乏完整的资料记录。Sutherland[14]报告1990～1993年接受胰岛移植的75例糖尿病患者，术前测定C肽阴性，48例胰岛移植后1个月测定C肽阳性，占64%；21例移植后1年C肽测定仍阳性，占28%；只有17例能够脱离外源性胰岛素1周，8例(11%)1年后仍不需应用胰岛素；并总结了成功的胰岛移植应具备的四个条件：①胰岛保存时间不宜超过8 h；②胰岛数应大于6000个/kg；③经门静脉途径将胰岛种植于肝脏；④移植后初期应用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)进行免疫抑制，但不能应用OKT3。如果具备上述条件，70%病例移植的胰岛可以有功能，83%可以维持正常糖化血红蛋白，20%一年后可以脱离外源性胰岛素。值得注意的是很多免疫抑制剂对胰岛细胞有抑制作用，可导致糖尿病，FK506和环孢霉素A(CsA)能抑制胰岛素的分泌，激素可以诱导产生胰岛素抵抗。因此，理想的药物应当是没有胰岛细胞抑制作用，如霉酚酸酯(MMF)和Rapamycin，更理想的方法是获得免疫耐受。
, http://www.100md.com
1990～1995年，全世界180例1型糖尿病患者接受胰岛移植，96例获得长期随访，53%的患者在1个月内显示胰岛有功能存活；15%的患者可以完全停用胰岛素1周；1年后，仍有26%的患者显示胰岛有功能，但只有7%可以不用胰岛素[15]。目前，国际上胰岛移植效果最好的是德国Giessen大学，自1992～1996年，该院完成27例1型糖尿病患者胰岛移植，其中有22例曾经或同时进行肾脏移植，其余5例没有合并尿毒症。胰岛移植后3个月，22例64%病例表现移植胰岛有功能，每日胰岛素用量较前明显减少，糖化血红蛋白维持正常；其中1例40天后完全停用胰岛素，停用时间超过2年，另2例分别在移植后312天和363天停用胰岛素并持续超过100天。5例不伴有尿毒症的患者，移植后胰岛立即恢复功能，然而，由于免疫抑制剂带来的副作用，停用免疫抑制剂后，5例患者移植的胰岛细胞因不可避免的排斥反应而失去功能[16]。
1996年，根据国际胰岛移植登记处报告[17]，已有300余例同种胰岛移植的病例，大多数病例同时接受了肾脏移植。患者1年存活率93%，而停用胰岛素的比例只有14%。失败的原因是多方面的，但最主要的是不能获得足量的胰岛细胞、早期判断排斥反应困难及胰岛细胞植入肝脏后代谢异常。
, http://www.100md.com
1997年，Rodolfo等[18]报告8例1型糖尿病患者接受胰岛移植，7例在肾移植术后1～11年进行胰岛移植，1例胰岛-肾脏同时移植。术前C肽测定均阴性。移植后6例患者胰岛有功能，持续超过60天，2例患者胰岛有功能，持续6年，配合使用小剂量外源性胰岛素可维持正常糖化血红蛋白，并可避免血糖波动以及低血糖的发生。
由于胰岛移植后可以获得正常胰岛功能并完全停用胰岛素的病例较少，目前还不能说明胰岛移植对糖尿病的并发症如：糖尿病肾病、视网膜病变及神经病变的作用。
胰岛移植的部位至今没有定论，目前大多数中心报告选择经门静脉注射肝脏内移植；因为胰岛素在肝脏内代谢比较符合生理，而且又能承受足够量的胰岛细胞植入；除肝脏之外，还有肾包膜下、前臂肌肉内、大网膜、腹膜、脾脏、大脑、胸腺及睾丸等部位[19，20]。
参考文献
, 百拇医药
1，Murray JE，Merrill JP，Harrison JH.Renal homotransplantation in Identical twins.Surg Forum，1955，6：432
2，Kelly WD，Lillehei RC，Merkel FK.Allotransplantation of the Pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nephropathy.Surgery，1967，61：827
3，Sutherland DER，Goetz FC，Carpenter AM et al.Pancreaticoduodenal graft：Clinical and pathological observations in uremic versus nonuremic recipients.Excerpta Medica：Amsterdam-Oxford，1979，190～195
, http://www.100md.com
4，Standards committee of the American Society of Transplant Surgeons.Current results and expectations of renal transplantation.JAMA，1981，246：1330
5，Terasake PI，Cecka JM.The unos scientific renal transplant registry.In：Terasaki PI，Cecka JM，editors.Clinical transplants-1992.Los Angeles：UCLA Tissue Typing Laboratory，1993，1～16
6，U.S.Renal data system.USRDS 1993 annual data report 5th ed.Bethesda，MD：The national institutes of Health，National Institutes of Arthritis，Diabetes，and Digestive and Kidney Didsease.1993
, http://www.100md.com
7，Jacobson SH，Fryd DS，Sutherland DER et al.Treatment of the diabetic patient with end-stage renal failure.Diabetes Metab Rev，1988，4：191
8，Najarian JS，Sutherland DER，Matas AJ et al.Human islet transplantation：a Preliminar report.Transplant Proc，1977，9：233
9， So SKS，Minford EJ，Moudry-Munns KC et al.DR matching improves cadaveric pancreas transplant results.Transplant Proc，1990，22：687
10，Hering BJ，Schultz AO，Geier C et al.International islet transplant registry.Newsletter，1995，5(6)：1
, http://www.100md.com
11，Gores PF，Najarian JS，Stephanian E et al.Insulin independence in type I diabetes after transplantation of unpurified islets from a single donor using 15-deoxyspergualin.Lancet，1993，341：19
12，Carroll PB.Ricordi C，Shapiro R et al.Frequency of kidney rejection in diabetic patients undergoing simultaneous kidney and pancreatic islet cell transplantation.Transplantation，1993，55：761
13，Camillo R，Andreas G，Tzakis et al.Human islet isolation and allotransplantation in 22 consecutive cases.Transplantation，1992，53：407
, 百拇医药
14，Sutherland DER.Pancreas and islet cell transplantation：Now and Then.Transplant Proc，1996，28：2131
15，hering BJ，Brendel MD，Schultz AO et al.International islet transplant registry.Newsletter，1996，6：1
16，retzel RG，Hering BJ，Brandhorst D et al.Islet transplantation in three different categories of type I diabetic patients：The Giessen experience.Exp Clin Endocrinal Diabetes，1996，104：A16(Abstract).
, http://www.100md.com 17，International Islet Transplant Registry.Newsletter，1996，6(7)：8-15
18，Rodolfo Alejandro，Rogorle Hmann，Camillo Ricordi et al.Long-term function(6 years)of islet allografts in type I diabetes.Diabetes，1997，46：1983
19，Rahul MJ.Immune privileged sites for pancreatic islet transplantation.Pancreas，14(3)：3130
20，Sever CE，Demetris AJ，Zeng Y，et al.Islet cell allotransplantation in diabetic patients.Am J Patho，1992，140(5)：1255
收稿1999-11-09
修回1999-12-27, 百拇医药
单位：和不朗(首都医科大学北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京，100020)；管德林(首都医科大学北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京，100020)；高居忠(首都医科大学北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京，100020)
关键词：胰岛-肾联合移植；1型糖尿病；糖尿病肾病
肾脏病与透析肾移植杂志000125
糖尿病是目前严重危害人类健康的一大疾病，在西方及欧洲国家发病率较高5%～6%，中国发病率为1%～2%。糖尿病特别是1型糖尿病容易引起肾脏病变、视网膜病变及神经病变。在糖尿病后期(一般发病后20年)这些并发症不可避免地导致肾功能衰竭、失明等，直接影响了患者的生活质量及寿命。
为了探索更有效的治疗糖尿病的方法，人们对移植治疗糖尿病及其并发症重新发生了兴趣。1955年Murry等[1]报告临床肾移植获得成功，并很快发展成为治疗终末期肾病的有效方法。但直到60年代，人们仍然认为糖尿病肾病属于高危人群，列为肾移植的禁忌证。60年代中期，kelly等[2]成功地进行了首例胰腺-肾脏联合移植治疗糖尿病及糖尿病肾病，术后胰腺和肾脏均有功能并存活了数周，最终发生了排斥反应。到1973年为止，一共完成了14例胰腺-肾脏联合移植，大多数术后移植物即刻发挥功能，除1例存活超过一年外，其它病例均在一年内发生排斥反应[3]。由于胰腺-肾移植的并发症较多，人们开始探讨在糖尿病肾病患者进行单纯肾移植的可能性。1968年，明尼苏达大学开始进行肾脏移植治疗糖尿病终末期肾病患者，取得了较好的效果。1992年，在3640例肾移植病例中1373例为糖尿病肾病患者，占全部病例38%，占成人患者(年龄≥18岁)45%；80年代，肾移植治疗糖尿病肾病已被许多移植中心接受成为常规治疗糖尿病终末期肾病的方法[4，5]。多中心临床实践证明，接受肾移植的糖尿病肾病患者明显比接受血液透析的患者存活时间长[6，7]，实践证明，糖尿病肾病患者肾移植是一个理想的选择。
, http://www.100md.com
1974年明尼苏达大学首先开始了临床胰岛移植，选择的病例均为1型糖尿病肾病接受肾移植的患者[8]。1985年，开始进行同一供体的胰岛肾脏联合移植[9]，胰岛移植的效果远比起初想象的要差。文献报告1985～1989年间完成的29例1型糖尿病胰岛移植的患者，6例(21%)胰岛在1个月内有功能，C肽≥1 μg/L；2例(7%)在术后一段时间恢复，可以停用胰岛素[10]。1992年明尼苏达大学完成34例胰岛-肾脏移植的病例中，只有1例获得了较好的效果，不需应用胰岛素[11]。胰岛-肾脏移植其移植肾排斥反应发生率比单纯肾移植要高，但一年人、肾存活率没有显著性差异[12]。早期胰岛移植的效果并不理想，只有个别病例可短期停用胰岛素。尽管如此，由于胰腺移植治疗糖尿病的外科并发症较多，而胰岛移植对患者的创伤小，操作简单；因此，人们仍在不断探索提高胰岛移植成功率的方法。Ricordi 1992年报告22例胰岛移植病例，其中10例胰岛与肝脏同时移植，术后有6例5～16个月可以不用胰岛素；7例胰岛-肾脏移植的病例术后无一例可以停用胰岛素；他认为虽然多种因素可以影响胰岛细胞的功能，但免疫排斥反应仍是主要原因[13]。1994年，按国际胰岛移植登记处的统计，全世界34个移植单位共完成胰岛移植240例，这些病例只有20例在移植术后某一段时间能脱离外源性胰岛素[10]。由于胰岛移植的结果令人失望，大多数病例缺乏完整的资料记录。Sutherland[14]报告1990～1993年接受胰岛移植的75例糖尿病患者，术前测定C肽阴性，48例胰岛移植后1个月测定C肽阳性，占64%；21例移植后1年C肽测定仍阳性，占28%；只有17例能够脱离外源性胰岛素1周，8例(11%)1年后仍不需应用胰岛素；并总结了成功的胰岛移植应具备的四个条件：①胰岛保存时间不宜超过8 h；②胰岛数应大于6000个/kg；③经门静脉途径将胰岛种植于肝脏；④移植后初期应用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)进行免疫抑制，但不能应用OKT3。如果具备上述条件，70%病例移植的胰岛可以有功能，83%可以维持正常糖化血红蛋白，20%一年后可以脱离外源性胰岛素。值得注意的是很多免疫抑制剂对胰岛细胞有抑制作用，可导致糖尿病，FK506和环孢霉素A(CsA)能抑制胰岛素的分泌，激素可以诱导产生胰岛素抵抗。因此，理想的药物应当是没有胰岛细胞抑制作用，如霉酚酸酯(MMF)和Rapamycin，更理想的方法是获得免疫耐受。
, http://www.100md.com
1990～1995年，全世界180例1型糖尿病患者接受胰岛移植，96例获得长期随访，53%的患者在1个月内显示胰岛有功能存活；15%的患者可以完全停用胰岛素1周；1年后，仍有26%的患者显示胰岛有功能，但只有7%可以不用胰岛素[15]。目前，国际上胰岛移植效果最好的是德国Giessen大学，自1992～1996年，该院完成27例1型糖尿病患者胰岛移植，其中有22例曾经或同时进行肾脏移植，其余5例没有合并尿毒症。胰岛移植后3个月，22例64%病例表现移植胰岛有功能，每日胰岛素用量较前明显减少，糖化血红蛋白维持正常；其中1例40天后完全停用胰岛素，停用时间超过2年，另2例分别在移植后312天和363天停用胰岛素并持续超过100天。5例不伴有尿毒症的患者，移植后胰岛立即恢复功能，然而，由于免疫抑制剂带来的副作用，停用免疫抑制剂后，5例患者移植的胰岛细胞因不可避免的排斥反应而失去功能[16]。
1996年，根据国际胰岛移植登记处报告[17]，已有300余例同种胰岛移植的病例，大多数病例同时接受了肾脏移植。患者1年存活率93%，而停用胰岛素的比例只有14%。失败的原因是多方面的，但最主要的是不能获得足量的胰岛细胞、早期判断排斥反应困难及胰岛细胞植入肝脏后代谢异常。
, http://www.100md.com
1997年，Rodolfo等[18]报告8例1型糖尿病患者接受胰岛移植，7例在肾移植术后1～11年进行胰岛移植，1例胰岛-肾脏同时移植。术前C肽测定均阴性。移植后6例患者胰岛有功能，持续超过60天，2例患者胰岛有功能，持续6年，配合使用小剂量外源性胰岛素可维持正常糖化血红蛋白，并可避免血糖波动以及低血糖的发生。
由于胰岛移植后可以获得正常胰岛功能并完全停用胰岛素的病例较少，目前还不能说明胰岛移植对糖尿病的并发症如：糖尿病肾病、视网膜病变及神经病变的作用。
胰岛移植的部位至今没有定论，目前大多数中心报告选择经门静脉注射肝脏内移植；因为胰岛素在肝脏内代谢比较符合生理，而且又能承受足够量的胰岛细胞植入；除肝脏之外，还有肾包膜下、前臂肌肉内、大网膜、腹膜、脾脏、大脑、胸腺及睾丸等部位[19，20]。
参考文献
, 百拇医药
1，Murray JE，Merrill JP，Harrison JH.Renal homotransplantation in Identical twins.Surg Forum，1955，6：432
2，Kelly WD，Lillehei RC，Merkel FK.Allotransplantation of the Pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nephropathy.Surgery，1967，61：827
3，Sutherland DER，Goetz FC，Carpenter AM et al.Pancreaticoduodenal graft：Clinical and pathological observations in uremic versus nonuremic recipients.Excerpta Medica：Amsterdam-Oxford，1979，190～195
, http://www.100md.com
4，Standards committee of the American Society of Transplant Surgeons.Current results and expectations of renal transplantation.JAMA，1981，246：1330
5，Terasake PI，Cecka JM.The unos scientific renal transplant registry.In：Terasaki PI，Cecka JM，editors.Clinical transplants-1992.Los Angeles：UCLA Tissue Typing Laboratory，1993，1～16
6，U.S.Renal data system.USRDS 1993 annual data report 5th ed.Bethesda，MD：The national institutes of Health，National Institutes of Arthritis，Diabetes，and Digestive and Kidney Didsease.1993
, http://www.100md.com
7，Jacobson SH，Fryd DS，Sutherland DER et al.Treatment of the diabetic patient with end-stage renal failure.Diabetes Metab Rev，1988，4：191
8，Najarian JS，Sutherland DER，Matas AJ et al.Human islet transplantation：a Preliminar report.Transplant Proc，1977，9：233
9， So SKS，Minford EJ，Moudry-Munns KC et al.DR matching improves cadaveric pancreas transplant results.Transplant Proc，1990，22：687
10，Hering BJ，Schultz AO，Geier C et al.International islet transplant registry.Newsletter，1995，5(6)：1
, http://www.100md.com
11，Gores PF，Najarian JS，Stephanian E et al.Insulin independence in type I diabetes after transplantation of unpurified islets from a single donor using 15-deoxyspergualin.Lancet，1993，341：19
12，Carroll PB.Ricordi C，Shapiro R et al.Frequency of kidney rejection in diabetic patients undergoing simultaneous kidney and pancreatic islet cell transplantation.Transplantation，1993，55：761
13，Camillo R，Andreas G，Tzakis et al.Human islet isolation and allotransplantation in 22 consecutive cases.Transplantation，1992，53：407
, 百拇医药
14，Sutherland DER.Pancreas and islet cell transplantation：Now and Then.Transplant Proc，1996，28：2131
15，hering BJ，Brendel MD，Schultz AO et al.International islet transplant registry.Newsletter，1996，6：1
16，retzel RG，Hering BJ，Brandhorst D et al.Islet transplantation in three different categories of type I diabetic patients：The Giessen experience.Exp Clin Endocrinal Diabetes，1996，104：A16(Abstract).
, http://www.100md.com 17，International Islet Transplant Registry.Newsletter，1996，6(7)：8-15
18，Rodolfo Alejandro，Rogorle Hmann，Camillo Ricordi et al.Long-term function(6 years)of islet allografts in type I diabetes.Diabetes，1997，46：1983
19，Rahul MJ.Immune privileged sites for pancreatic islet transplantation.Pancreas，14(3)：3130
20，Sever CE，Demetris AJ，Zeng Y，et al.Islet cell allotransplantation in diabetic patients.Am J Patho，1992，140(5)：1255
收稿1999-11-09
修回1999-12-27, 百拇医药