胰岛素抵抗的发病机制及药物影响因素
作者：唐政 蒋春明
单位：唐政(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；蒋春明(南京鼓楼医院肾脏病科)
关键词：胰岛素抵抗；糖尿病；高血压
肾脏病与透析肾移植杂志000122
何为胰岛素抵抗?最近美国糖尿病协会将“机体对胰岛素任何生理功能反应受损的现象”定义为胰岛素抵抗，它包括糖、脂肪及蛋白质代谢、血管内皮细胞功能以及基因表达等方面的功能异常[1]。如果胰岛素β-细胞功能正常，胰岛素抵抗将导致代偿性的高胰岛素血症以维持相对正常的葡萄糖代谢。目前认为，胰岛素抵抗、高胰高糖素血症是糖耐量异常、向心性肥胖、脂质代谢紊乱、高血压、高凝倾向及动脉粥样硬化潜在增加等“X”综合征的一部分[2]。本文就胰岛素抵抗的机制及治疗进展进行综述。
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1 胰岛素抵抗的发病机制
胰岛素抵抗是2型糖尿病发生发展过程中一种早期和主要表现，如它合并出现高脂血症、高血压、肥胖和心血管疾病就称之为胰岛素抵抗综合征。2型糖尿病患者可在胰岛素受体前水平、胰岛素受体水平及胰岛素受体后水平表现其胰岛素抵抗[3]。
胰岛素抵抗是一种复杂的表现型，具有较强的遗传倾向。临床对糖尿病患者子代发生胰岛素抵抗倾向的研究、对家族以及同卵双生患者的研究提示，基因在很大程度上参与了胰岛素抵抗的发生及发展[4]。即使在非糖尿病及非肥胖患者中，对胰岛素抵抗与高血压及脂质代谢异常关系的研究表明，胰岛素抵抗至少部分与遗传有关[2]。然而，环境因素对胰岛素抵抗亦起重要作用。肥胖被认为是导致胰岛素抵抗最主要的因素，在2型糖尿病中，75%患者伴有肥胖。临床研究表明，中心性肥胖者比整体肥胖者与胰岛素抵抗更有密切相关性[3]。同样生活方式也可影响胰岛素的活性，这就是非遗传性的胰岛素抵抗。现已明了，高糖、高脂饮食等高热能饮食和活动量少是导致胰岛素抵抗的主要原因。对于超重者，限制热能摄入，降低体重可改善胰岛素抵抗。而运动锻炼则可通过增加肌肉组织的超氧化酶、葡萄糖转运蛋白-4(GLUT-4)和毛细血管数量，以及减少腹部脂肪组织来增强机体对胰岛素的敏感性，从而改善患者的胰岛素抵抗[5，6]。
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分子生物学研究发现，胰岛素抵抗是多基因参与的过程，在不同个体各自的作用可能也不相同。目前有关胰岛素介导的糖摄取和利用功能障碍是研究最多的课题。这种功能障碍表现为肝脏和肌肉组织中的糖原储存下降。由于GLUT-4转运功能的下调，在肌肉和肝细胞中糖的转运及糖原的合成均受影响，进一步导致胰岛素抵抗的形成[6]。
肿瘤坏死因子(TNF-α)可能也参与了胰岛素抵抗的发生发展。近年来的研究发现，TNF-α对脂肪组织具有特殊的病理生理作用，在体外它对胰岛素抵抗的产生、Leptin的生成、脂质生成的抑制、脂质的溶解、脂肪细胞分化的诱导及前脂肪细胞分化的损伤均有一定影响。在2型糖尿病患者中，肥胖与胰岛素抵抗关系密切。现有的研究已经证实，TNF-α在人类及啮齿类动物的脂肪组织中过度表达。动物研究中TNF-α的缺乏可明显增加饮食导致肥胖及先天性肥胖小鼠的胰岛素敏感性。在这些TNF-α缺乏的肥胖小鼠循环中游离脂肪酸水平低下，并可预防因肥胖诱导的肌肉及脂肪组织上胰岛素受体的减少。目前认为TNF-α参与了胰岛素抵抗的发生发展可能与其影响胰岛素的信号传导途径有关[7，8]。
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2 胰岛素抵抗的药物影响因素
2.1 增加胰岛素敏感性的药物对碳水化合物及脂质代谢的影响 磺脲类药物能刺激胰岛素的分泌，α-糖苷酶抑制剂可抑制肠道对葡萄糖的吸收；因此，在2型糖尿病治疗中，这些降糖药物均没有直接或明显影响机体对胰岛素的反应性；然而，二甲双胍可降低血清胰岛素及血糖水平，提高总体胰岛素敏感性，对胰岛素抵抗有直接作用。最近的研究结果表明，二甲双胍有抑制肝葡萄糖输出和外周葡萄糖摄取的作用。并能增加细胞膜上GLUT-1和GLUT-4的表达，从而阻断了胰岛素抵抗的发生和发展[9]。
噻唑烷二酮类药物是一类能增强胰岛素敏感性的新药，它通过对肝脏、肌肉及脂肪组织中胰岛素受体或受体后水平发挥作用，从而加强外周组织对葡萄糖的利用，不但可以通过增强胰岛素敏感性来降低血糖和减少肝糖的产生，而且还可降低血压和降低血循环中的甘油三酯。曲格列酮是迄今研究得最多的噻唑烷二酮类药物，它能降低肝脏葡萄糖的输出而不影响外周对葡萄糖的敏感性[10]。这些药物通过刺激过氧化物酶增殖活化受体γ，增加糖、脂肪代谢相关基因的表达。在肥胖Zucker大鼠的脂肪组织中曲格列酮可增加小脂肪细胞的数目，而使大脂肪细胞的数目下降[11]。这表明曲格列酮可使升高的TNF-α、降脂素以及血脂水平恢复正常；此外，对缺乏脂肪组织的胰岛素抵抗动物模型研究发现，曲格列酮的作用并不依赖脂肪组织可能与骨骼肌有关[12]。
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是否曲格列酮对体内胰岛素β-细胞功能有影响目前尚不清楚。在Watanabe动物模型中，加用该药能改善胰岛素敏感性以及肝后胰岛素的清除，但并不影响胰岛素β-细胞的功能；在2型糖尿病患者中，应用曲格列酮后胰岛素原与胰岛素的比例明显降低，但也能改善β-细胞功能；在伴糖耐量异常的肥胖个体，曲格列酮还能改善胰岛素β-细胞对葡萄糖的反应性[13]。
曲格列酮被美国FDA推荐为2型糖尿病治疗药物，与胰岛素和磺脲类配合使用或单独使用于那些食物控制、运动治疗的患者。通过对照研究表明，在接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者，加用曲格列酮200～600 mg/d，可以明显降低糖化血红蛋白(HbA1C)和餐后血糖，胰岛素的使用量也有所减少。对93例单独使用大剂量曲格列酮治疗的2型糖尿病患者的研究发现，餐后血糖下降为20%左右，并且表现出良好的胰岛素储备功能；该药能增加约45%胰岛素介导的外周组织糖的利用，但它对肝糖原的显著影响仅发生在600mg剂量时；该药剂量依赖性的甘油三酯水平下降也有报道[14]。29例以往接受饮食控制或磺脲类治疗的患者接受曲格列酮和(或)二甲双胍治疗。3个月后，曲格列酮与二甲双胍出现同等降压作用，HbA1C水平下降；二甲双胍通过减少内源性葡萄糖的产生，曲格列酮则通过增加外周葡萄糖的摄取而起作用；因此，这两种药物联合使用可以起到协同作用[15]。
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2.2 增加胰岛素敏感性药物对血压的影响 复习近来的文献资料，在多种动物模型中增加胰岛素敏感性或降脂药物能缓解高血压的发生发展[16]。已有报道噻唑烷二酮类药物，包括曲格列酮对遗传性高脂血症兔、肥胖恒河猴及肥胖人类具有持续缓和的降压作用[17]；此外报道在一些动物模型、甚至糖尿病人群中，二甲双胍亦有降压作用；然而在磺脲类降糖药物或阿卡波糖则未发现这种作用。目前临床常使用的几种降脂药物，认为也有抗高血压的作用，如在中老年高血压患者，Benfluorx在降脂的同时，还能降低血胰岛素水平以及血压水平；而洛伐他丁可缓解中枢性的急性血压升高[18]。
增加胰岛素敏感性和降脂药物的降压作用，可能与它们对血管结构和内皮功能的影响有关。胰岛素是一种潜在的有丝分裂原，可增加外周血管阻力。它的致高血压作用部分通过促进细小动脉平滑肌的快速生长所致，结果导致这些平滑肌细胞的增生肥大[13]。噻唑烷二酮类药物可抑制导致大鼠血管及人动脉血管平滑肌细胞增生的生长因子及DNA合成。同时通过影响血管的收缩性来降低外周血管阻力。血管收缩功能的增强以及内皮相关的血管舒张功能受损，均被认为与胰岛素抵抗以及高胆固醇血症相关。在缺乏胰岛素受体的动物模型中出现内皮素相关的血管舒张功能受损，并且这些动物相应出现了高血压[19，20]。噻唑烷二酮类物质能够降低大鼠血管对舒血管物质的反应性，从而增强内皮素相关的血管舒张功能[21]。
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细胞内游离钙浓度的升高也与胰岛素抵抗、细胞生化改变以及血管收缩功能有关[22]。增加胰岛素敏感性的药物能减弱胰岛素抵抗程度、有丝分裂原刺激的细胞生化改变和血管收缩功能，它可能通过改变细胞内钙离子的浓度来实现。噻唑烷二酮类药物能阻断L-型钙离子通道，并能减少平滑肌细胞对钙离子的摄取[23]。二甲双胍在小鼠平滑肌细胞有同样的作用[24]。
在盐敏高血压小鼠模型中，氯酚贝特及非诺贝特能够阻止高血压的发展[25]。这两种药物均能使肾组织细胞色素P450的活性受抑，并使花生四稀酸转变为20-羟基四烯酸增加，后者抑制钠-钾ATP酶的功能，减少钠离子的重吸收。因此这些药物的抗高血压作用可能与减少钠离子潴留有关。然而，研究发现普伐他丁同样有降压作用，但它对肾组织的细胞色素P450无影响，因而推测它的降压作用并非通过减少钠离子潴留而发挥作用[13]。
在对动物模型的研究中发现，糖尿病的高胆固醇血症可导致一氧化氮(NO)生理活性的降低，这可能与氧自由基的释放诱发内皮细胞功能受损有关。抗氧自由基治疗能使内皮细胞血管舒张功能得以改善。在糖尿病患者中，运用糖基化终末产物(AGES)抑制剂，包括噻唑烷二酮类药物可改善白蛋白尿和肾小球硬化[26，27]。
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2.3 抗高血压药物对胰岛素敏感性的影响 目前认为高血压发生可能与胰岛素抵抗有关。不同种类的抗高血压药物对胰岛素敏感性具有不同的影响。噻嗪类利尿剂及β-受体阻滞剂等降压药物可能降低机体对胰岛素的敏感性，但钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、中枢和外周α-受体拮抗剂则对胰岛素敏感性无明显影响，或能增加机体对胰岛素的敏感性。这种增加胰岛素敏感性的作用被认为可能与这些药物扩张血管导致胰岛素敏感组织的血液供应增加有关[28]。此外，有报道ACEI还可增加内皮细胞依赖的血管舒张功能[29]。近来的试验研究已经证实，部分抗高血压药物还有抗氧自由基的作用，从而起到保护血管内皮的功能[30]。
综上所述，胰岛素抵抗与高血压及脂质代谢紊乱的关系较为复杂。对胰岛素抵抗治疗的重点应在减少患者的血管并发症。通过积极控制高血压、高血糖从而避免或延缓糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变以及心脑血管并发症的发生。尽管一些增加胰岛素敏感性药物具有降血压，以及一些降血压药物可增加机体对胰岛素的敏感性，但必须进行前瞻性的研究来证实这些药物的双重作用。这些药物的临床应用为治疗患者高血压和降低心血管并发症提供了一个新途径。
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参考文献
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收稿1999-07-15
修回1999-09-14, 百拇医药
单位：唐政(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；蒋春明(南京鼓楼医院肾脏病科)
关键词：胰岛素抵抗；糖尿病；高血压
肾脏病与透析肾移植杂志000122
何为胰岛素抵抗?最近美国糖尿病协会将“机体对胰岛素任何生理功能反应受损的现象”定义为胰岛素抵抗，它包括糖、脂肪及蛋白质代谢、血管内皮细胞功能以及基因表达等方面的功能异常[1]。如果胰岛素β-细胞功能正常，胰岛素抵抗将导致代偿性的高胰岛素血症以维持相对正常的葡萄糖代谢。目前认为，胰岛素抵抗、高胰高糖素血症是糖耐量异常、向心性肥胖、脂质代谢紊乱、高血压、高凝倾向及动脉粥样硬化潜在增加等“X”综合征的一部分[2]。本文就胰岛素抵抗的机制及治疗进展进行综述。
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1 胰岛素抵抗的发病机制
胰岛素抵抗是2型糖尿病发生发展过程中一种早期和主要表现，如它合并出现高脂血症、高血压、肥胖和心血管疾病就称之为胰岛素抵抗综合征。2型糖尿病患者可在胰岛素受体前水平、胰岛素受体水平及胰岛素受体后水平表现其胰岛素抵抗[3]。
胰岛素抵抗是一种复杂的表现型，具有较强的遗传倾向。临床对糖尿病患者子代发生胰岛素抵抗倾向的研究、对家族以及同卵双生患者的研究提示，基因在很大程度上参与了胰岛素抵抗的发生及发展[4]。即使在非糖尿病及非肥胖患者中，对胰岛素抵抗与高血压及脂质代谢异常关系的研究表明，胰岛素抵抗至少部分与遗传有关[2]。然而，环境因素对胰岛素抵抗亦起重要作用。肥胖被认为是导致胰岛素抵抗最主要的因素，在2型糖尿病中，75%患者伴有肥胖。临床研究表明，中心性肥胖者比整体肥胖者与胰岛素抵抗更有密切相关性[3]。同样生活方式也可影响胰岛素的活性，这就是非遗传性的胰岛素抵抗。现已明了，高糖、高脂饮食等高热能饮食和活动量少是导致胰岛素抵抗的主要原因。对于超重者，限制热能摄入，降低体重可改善胰岛素抵抗。而运动锻炼则可通过增加肌肉组织的超氧化酶、葡萄糖转运蛋白-4(GLUT-4)和毛细血管数量，以及减少腹部脂肪组织来增强机体对胰岛素的敏感性，从而改善患者的胰岛素抵抗[5，6]。
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分子生物学研究发现，胰岛素抵抗是多基因参与的过程，在不同个体各自的作用可能也不相同。目前有关胰岛素介导的糖摄取和利用功能障碍是研究最多的课题。这种功能障碍表现为肝脏和肌肉组织中的糖原储存下降。由于GLUT-4转运功能的下调，在肌肉和肝细胞中糖的转运及糖原的合成均受影响，进一步导致胰岛素抵抗的形成[6]。
肿瘤坏死因子(TNF-α)可能也参与了胰岛素抵抗的发生发展。近年来的研究发现，TNF-α对脂肪组织具有特殊的病理生理作用，在体外它对胰岛素抵抗的产生、Leptin的生成、脂质生成的抑制、脂质的溶解、脂肪细胞分化的诱导及前脂肪细胞分化的损伤均有一定影响。在2型糖尿病患者中，肥胖与胰岛素抵抗关系密切。现有的研究已经证实，TNF-α在人类及啮齿类动物的脂肪组织中过度表达。动物研究中TNF-α的缺乏可明显增加饮食导致肥胖及先天性肥胖小鼠的胰岛素敏感性。在这些TNF-α缺乏的肥胖小鼠循环中游离脂肪酸水平低下，并可预防因肥胖诱导的肌肉及脂肪组织上胰岛素受体的减少。目前认为TNF-α参与了胰岛素抵抗的发生发展可能与其影响胰岛素的信号传导途径有关[7，8]。
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2 胰岛素抵抗的药物影响因素
2.1 增加胰岛素敏感性的药物对碳水化合物及脂质代谢的影响 磺脲类药物能刺激胰岛素的分泌，α-糖苷酶抑制剂可抑制肠道对葡萄糖的吸收；因此，在2型糖尿病治疗中，这些降糖药物均没有直接或明显影响机体对胰岛素的反应性；然而，二甲双胍可降低血清胰岛素及血糖水平，提高总体胰岛素敏感性，对胰岛素抵抗有直接作用。最近的研究结果表明，二甲双胍有抑制肝葡萄糖输出和外周葡萄糖摄取的作用。并能增加细胞膜上GLUT-1和GLUT-4的表达，从而阻断了胰岛素抵抗的发生和发展[9]。
噻唑烷二酮类药物是一类能增强胰岛素敏感性的新药，它通过对肝脏、肌肉及脂肪组织中胰岛素受体或受体后水平发挥作用，从而加强外周组织对葡萄糖的利用，不但可以通过增强胰岛素敏感性来降低血糖和减少肝糖的产生，而且还可降低血压和降低血循环中的甘油三酯。曲格列酮是迄今研究得最多的噻唑烷二酮类药物，它能降低肝脏葡萄糖的输出而不影响外周对葡萄糖的敏感性[10]。这些药物通过刺激过氧化物酶增殖活化受体γ，增加糖、脂肪代谢相关基因的表达。在肥胖Zucker大鼠的脂肪组织中曲格列酮可增加小脂肪细胞的数目，而使大脂肪细胞的数目下降[11]。这表明曲格列酮可使升高的TNF-α、降脂素以及血脂水平恢复正常；此外，对缺乏脂肪组织的胰岛素抵抗动物模型研究发现，曲格列酮的作用并不依赖脂肪组织可能与骨骼肌有关[12]。
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是否曲格列酮对体内胰岛素β-细胞功能有影响目前尚不清楚。在Watanabe动物模型中，加用该药能改善胰岛素敏感性以及肝后胰岛素的清除，但并不影响胰岛素β-细胞的功能；在2型糖尿病患者中，应用曲格列酮后胰岛素原与胰岛素的比例明显降低，但也能改善β-细胞功能；在伴糖耐量异常的肥胖个体，曲格列酮还能改善胰岛素β-细胞对葡萄糖的反应性[13]。
曲格列酮被美国FDA推荐为2型糖尿病治疗药物，与胰岛素和磺脲类配合使用或单独使用于那些食物控制、运动治疗的患者。通过对照研究表明，在接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者，加用曲格列酮200～600 mg/d，可以明显降低糖化血红蛋白(HbA1C)和餐后血糖，胰岛素的使用量也有所减少。对93例单独使用大剂量曲格列酮治疗的2型糖尿病患者的研究发现，餐后血糖下降为20%左右，并且表现出良好的胰岛素储备功能；该药能增加约45%胰岛素介导的外周组织糖的利用，但它对肝糖原的显著影响仅发生在600mg剂量时；该药剂量依赖性的甘油三酯水平下降也有报道[14]。29例以往接受饮食控制或磺脲类治疗的患者接受曲格列酮和(或)二甲双胍治疗。3个月后，曲格列酮与二甲双胍出现同等降压作用，HbA1C水平下降；二甲双胍通过减少内源性葡萄糖的产生，曲格列酮则通过增加外周葡萄糖的摄取而起作用；因此，这两种药物联合使用可以起到协同作用[15]。
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2.2 增加胰岛素敏感性药物对血压的影响 复习近来的文献资料，在多种动物模型中增加胰岛素敏感性或降脂药物能缓解高血压的发生发展[16]。已有报道噻唑烷二酮类药物，包括曲格列酮对遗传性高脂血症兔、肥胖恒河猴及肥胖人类具有持续缓和的降压作用[17]；此外报道在一些动物模型、甚至糖尿病人群中，二甲双胍亦有降压作用；然而在磺脲类降糖药物或阿卡波糖则未发现这种作用。目前临床常使用的几种降脂药物，认为也有抗高血压的作用，如在中老年高血压患者，Benfluorx在降脂的同时，还能降低血胰岛素水平以及血压水平；而洛伐他丁可缓解中枢性的急性血压升高[18]。
增加胰岛素敏感性和降脂药物的降压作用，可能与它们对血管结构和内皮功能的影响有关。胰岛素是一种潜在的有丝分裂原，可增加外周血管阻力。它的致高血压作用部分通过促进细小动脉平滑肌的快速生长所致，结果导致这些平滑肌细胞的增生肥大[13]。噻唑烷二酮类药物可抑制导致大鼠血管及人动脉血管平滑肌细胞增生的生长因子及DNA合成。同时通过影响血管的收缩性来降低外周血管阻力。血管收缩功能的增强以及内皮相关的血管舒张功能受损，均被认为与胰岛素抵抗以及高胆固醇血症相关。在缺乏胰岛素受体的动物模型中出现内皮素相关的血管舒张功能受损，并且这些动物相应出现了高血压[19，20]。噻唑烷二酮类物质能够降低大鼠血管对舒血管物质的反应性，从而增强内皮素相关的血管舒张功能[21]。
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细胞内游离钙浓度的升高也与胰岛素抵抗、细胞生化改变以及血管收缩功能有关[22]。增加胰岛素敏感性的药物能减弱胰岛素抵抗程度、有丝分裂原刺激的细胞生化改变和血管收缩功能，它可能通过改变细胞内钙离子的浓度来实现。噻唑烷二酮类药物能阻断L-型钙离子通道，并能减少平滑肌细胞对钙离子的摄取[23]。二甲双胍在小鼠平滑肌细胞有同样的作用[24]。
在盐敏高血压小鼠模型中，氯酚贝特及非诺贝特能够阻止高血压的发展[25]。这两种药物均能使肾组织细胞色素P450的活性受抑，并使花生四稀酸转变为20-羟基四烯酸增加，后者抑制钠-钾ATP酶的功能，减少钠离子的重吸收。因此这些药物的抗高血压作用可能与减少钠离子潴留有关。然而，研究发现普伐他丁同样有降压作用，但它对肾组织的细胞色素P450无影响，因而推测它的降压作用并非通过减少钠离子潴留而发挥作用[13]。
在对动物模型的研究中发现，糖尿病的高胆固醇血症可导致一氧化氮(NO)生理活性的降低，这可能与氧自由基的释放诱发内皮细胞功能受损有关。抗氧自由基治疗能使内皮细胞血管舒张功能得以改善。在糖尿病患者中，运用糖基化终末产物(AGES)抑制剂，包括噻唑烷二酮类药物可改善白蛋白尿和肾小球硬化[26，27]。
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2.3 抗高血压药物对胰岛素敏感性的影响 目前认为高血压发生可能与胰岛素抵抗有关。不同种类的抗高血压药物对胰岛素敏感性具有不同的影响。噻嗪类利尿剂及β-受体阻滞剂等降压药物可能降低机体对胰岛素的敏感性，但钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、中枢和外周α-受体拮抗剂则对胰岛素敏感性无明显影响，或能增加机体对胰岛素的敏感性。这种增加胰岛素敏感性的作用被认为可能与这些药物扩张血管导致胰岛素敏感组织的血液供应增加有关[28]。此外，有报道ACEI还可增加内皮细胞依赖的血管舒张功能[29]。近来的试验研究已经证实，部分抗高血压药物还有抗氧自由基的作用，从而起到保护血管内皮的功能[30]。
综上所述，胰岛素抵抗与高血压及脂质代谢紊乱的关系较为复杂。对胰岛素抵抗治疗的重点应在减少患者的血管并发症。通过积极控制高血压、高血糖从而避免或延缓糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变以及心脑血管并发症的发生。尽管一些增加胰岛素敏感性药物具有降血压，以及一些降血压药物可增加机体对胰岛素的敏感性，但必须进行前瞻性的研究来证实这些药物的双重作用。这些药物的临床应用为治疗患者高血压和降低心血管并发症提供了一个新途径。
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参考文献
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收稿1999-07-15
修回1999-09-14, 百拇医药