褪黑激素在治疗中枢神经系统疾病方面的应用
作者：安沂华 戴钦舜 刘恩重
单位：安沂华 戴钦舜 刘恩重(哈尔滨医科大学第一临床学院神经外科，黑龙江，哈尔滨，150001)
关键词：
中风与神经疾病杂志000135 分类号：R741
文章编号：1003-2754(2000)01-0059-02▲
近年来，国内外掀起了一个研究褪黑激素(melatonin)的高潮。褪黑激素主要是由松果体所分泌的一种多肽类激素。在体内，色氨酸通过中间步骤转化成血中的5-羟色胺。夜间时血浆中的褪黑激素浓度是其白天时浓度的10倍左右，而将5-羟色胺转化成褪黑激素的酶的活性夜间亦比白天时增加，这些酶的活性的日周期性决定了褪黑激素的血浆浓度的日周期性，在黑暗的时候达到其顶峰，而在明亮的环境下降低。褪黑激素是一个多功能的激素，现在就其在治疗中枢神经系统疾病方面的应用简介如下。
, 百拇医药
1 调节生物节律，治疗失眠，改善睡眠质量
首先，通过感受光的变化，褪黑激素能够调节哺乳动物的日周期节律。在过去的几年里，科研人员在鸟类和人类的视网膜、大脑以及垂体结节部和下丘脑的视交叉上核中均发现了特异性的褪黑激素受体。人体的视网膜感受外界环境光的强弱变化，并将此信号传递至松果体，影响褪黑激素的产生量。血浆中褪黑激素的浓度变化又作为信号传递至下丘脑的视交叉上核，调节人体的日周期节律。推测褪黑激素通过药理学特异性的鸟苷酸结合蛋白(G-蛋白)偶联受体来实现这些神经生物学反应。研究表明，将实验动物与自然光隔绝，使用日光灯人为地创造出时间长短不同的明暗节律，则实验动物的昼夜活动节律和血浆褪黑激素浓度均相应地随此明暗节律发生变化；如果以不同时间长度为周期在饮用水中加入褪黑激素，则实验动物的昼夜活动节律将根据此周期而改变。多种与皮层下痴呆有关的神经系统疾病包括帕金森病、亨亭顿舞蹈病等均具有快速动眼期睡眠(rapid eye movement sleep,REMS)消失或显著减少伴有梦回忆(dream recall)停止等共同特征。根据上述研究结果，临床应用褪黑激素治疗这类疾病，显著改善了上述症状，有效地提高了睡眠质量。
, 百拇医药
2 调节人体的免疫功能
早在30年代恩格尔(Engel)发现给移植了埃利希氏癌细胞的白化的小鼠服用松果体的一种提取物后，从小鼠体内找到了一种肿瘤生长抑制因子，因而推测松果体与癌之间有一定的关系。数年后又有人重复了用松果体的提取物治疗癌的实验，并随后进行了一系列研究，试图找到松果体切除与癌发生之间的关系[1，2]。这些实验证实松果体的切除可导致一定的癌细胞系的生长和增殖。在离体环境下，生理浓度的褪黑激素能够抑制某些种类的乳腺癌细胞系的生长。基于此，有人将松果体称为“癌静止腺体”(cancer static gland)。
深入的研究结果表明松果体和褪黑激素是重要的免疫调节器官和因子。早期研究发现褪黑激素拮抗应激或皮质醇治疗致胸腺萎缩所导致的免疫抑制；Lissoni P等人[3]发现褪黑激素可以稳定转移癌患者的病情，而且使用褪黑激素作为一种免疫佐剂，可以有效地延长黑色素瘤患者的生存期；褪黑激素还能够防止注射了致脑炎的病毒的实验动物发病；在肿瘤免疫治疗中，同白介素2协同作用，同时可以防止肿瘤化疗药物对造血功能的毒性作用。Mocchegiani E等人[4]的研究表明生理浓度的褪黑激素能够显著提高松果体切除后的px小鼠的胸腺和周围免疫系统的功能。他们发现，细胞内的锌也参与褪黑激素的免疫增强作用，而且锌、胸腺素和白介素2之间存在显著的正相关性，提示白介素2通过锌参与松果体切除后的小鼠中外源性褪黑激素对胸腺功能的调节作用。
, 百拇医药
综合现在的研究结果，褪黑激素可以通过直接或间接的机制影响免疫系统。褪黑激素能够拮抗皮质激素的免疫抑制作用[5]，增加自然杀伤细胞的细胞毒活性，并与β-内啡呔相互作用，通过淋巴细胞的鸦片类受体刺激T淋巴细胞的增殖反应[6]。因此，有人将褪黑激素归类为免疫调节剂。
目前，国内外已经初步联合使用化疗药物和褪黑激素治疗多种中枢神经系统的肿瘤，一方面，褪黑激素可以减轻化疗药物的某些副作用，如对骨髓造血功能的抑制等；另一方面，褪黑激素还能够增强机体的自身免疫力。
3 自由基清除作用
在清除机体内的自由基方面，褪黑激素比其它传统的自由基清除剂具有无可比拟的优点。
(1)高效性 最早是由Tan及其助手发现褪黑激素是一个自由基清除剂的。Badi R[7]在离体的情况下比较了同样浓度下褪黑激素、谷胱甘肽等的抗氧化能力的强弱，发现褪黑激素的抗氧化作用最强，是谷胱甘肽的6倍，因而证明褪黑激素是已知的抗氧化剂中作用最强的。紧接着Tan等人又证明褪黑激素在体情况下亦是一种高效的自由基清除剂，生理浓度下的褪黑激素亦能够保护机体抵抗氧化剂的损伤，是体内清除癌诱变剂的一个重要因素。肝脏是人体内降解褪黑激素的主要器官，在其它器官的细胞里并没有特异性降解褪黑激素的酶，进一步提高了褪黑激素清除自由基的效能。
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(2)广谱性 褪黑激素能够清除多种自由基，包括高度毒性的羟自由基、过氧化氢、超氧阴离子、单线氧和一氧化氮等。此外，它还能够刺激超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶和6-磷酸葡萄糖脱氢酶等抗氧化酶的活性。至少在某些位点，褪黑激素还能够抑制亲氧化(pro-oxidative)的一氧化氮合成酶的活性[8]。
(3)高度的弥散能力 褪黑激素不仅具有水溶性，更具有高度的脂溶性，因而极易进入机体内的任何一个组织或器官，深入每一个细胞和细胞内的腔室，并可以通过形态生理学上的屏障，如血-脑脊液屏障等[9]。也就是说，褪黑激素可以到达机体内的任何一个地方，清除任何一个地方所产生的氧自由基，保护机体的每一个细胞。
(4)无毒副作用 褪黑激素还有一个十分令人鼓舞的特性，那就是到目前为止，还没有发现它有任何毒副作用。因为褪黑激素是机体自身所产生的一种激素，肝脏可以将机体内过量的褪黑激素通过酶的代谢作用降解。有研究结果证实，每天给人体服用大剂量的褪黑激素(300mg/d)，连续服用5年，也没有发现任何毒、副作用。而其它任何一个外源性的抗氧化剂均有一定剂量上的限制，超过这一剂量即产生毒性作用。此外，许多抗氧化剂如维生素C等在一定的条件下反而表现出亲氧化剂的现象。迄今尚未发现褪黑激素表现出这方面的二重性。
, 百拇医药
褪黑激素的这些特性使其成为当今最受青睐的自由基清除剂。
许多中枢神经系统疾病的病因与自由基损伤有关，包括多种中枢神经变性性疾病、脑缺血-再灌注性损伤、医源性的如放疗所导致的组织损伤等。生物体的老化本身也是氧自由基损伤年复一年累积的结果。阿尔兹海默氏病是广泛困扰着全世界老年人的一种疾病,有人发现老年人，尤其是阿尔兹海默氏病人死后尸检脑脊液中褪黑激素的浓度显著下降。人们推测中枢神经的高代谢导致脑内产生大量的氧自由基，而随着年龄的增长，脑室内褪黑激素的浓度显著下降，氧自由基损伤细胞活动最活跃的神经元，造成众多神经元发生凋亡，最终导致记忆力障碍。
到目前为止，有报道已经应用褪黑激素来治疗以下疾病：(1)在与年龄有关的神经变性性疾病中，能够降低阿尔兹海默氏病人中淀粉样β蛋白(amyloid β protein)的神经毒性作用，减轻帕金森氏病人大脑中的自由基损伤；(2)防止脑缺血后谷氨酸的兴奋性神经毒性作用；(3)降低γ-氨基丁酸等多种神经毒素的毒性作用；(4)在放射治疗前后给病人服用褪黑激素可以有效地减轻脑水肿。
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在对褪黑激素的研究方面至今仍然存在着众多的未知数。例如，近年来在动物和人类的多种细胞的细胞膜和核膜上均发现了褪黑激素受体[10]。从总体上来看，该受体的分布和数量是十分局限的。一些研究人员使用免疫组化的方法发现褪黑激素在细胞核内的分布浓度最高，而且同其它的脂溶性激素一样，它们结合在细胞核上。Reiter和Tan等人的试验结果亦证实褪黑激素可以结合在细胞核上，而且外源性的褪黑激素在细胞核内的分布密度明显高于在细胞浆内的。尽管他们并没有查清褪黑激素在细胞核上上是否有特异性的结合位点，即它是结合在DNA上还是染色质上，但他们的确有证据表明褪黑激素插入DNA中。褪黑激素与细胞核尤其是DNA有着如此密切的关系，使我们很容易联想到褪黑激素对基因的转录和翻译可能也有一定的作用。此外，将年幼的动物个体的松果体移植给年老的动物个体后，是否能够使年老的个体真正“返老还童”方面，仍然存在着争议[11]。这些都有待于我们去进一步深入研究。
总之，褪黑激素在治疗多种中枢神经系统疾病方面有着广阔的应用前景。
, 百拇医药
基金项目：黑龙江省青年科研基金资助项目(Q99-19)
参考文献：
[1]Aubert C,Janiaud P,Lecalvez J. Effect of pinealectomy and melatonin on mammary tumor growth in Spague-Dawley rats under different conditions of lighting [J]. J Neural Transm,1980,47：121-130.
[2]Das Gupta TK,Terz J. Influence of pineal gland on the growth and spread of melanoma in the hamster[J]. Cancer Res,1967,27：1306-1311.
, 百拇医药 [3]Lissoni P,Brivio O,Brivio F,et al. Adjuvant therapy with the pineal hormone melatonin in patients with lymph node relapse due to malignant melanoma[J]. J Pineal Res,1996,21：239-242.
[4]Mocchegiani E,Bulian D,Santarelli L,et al. The zinc pool is involved in the immunereconstituting effect of melatonin in pinealectomized mice[J]. J Pharmacol Exp Ther,1996,277：1200-1208.
[5]Maestroni GJ,Conti A,Pierpaoli W. Role of the pineal gland in immunity.Circadian synthesis and release of melatonin modulates the antibody response and antagonizes the immunosuppressive effect of corticosterone[J]. J Neuroimmunol,1986,13：19-30.
, 百拇医药
[6]Sandyk R,Mukherjee S. Attenuation of reserpine-induced catalepsy by melatonin and the role of the opioid system[J]. Int J Neurosci,1989,48：297-301.
[7]Badi R. Biological antioxidant defenses[J]. Toxicol Indust Health,1993,9：53-57.
[8]Reiter RJ. Oxidative damage in the central nervous system：protection by melatonin[J]. Prog Neurobiol,1998,56：359-384.
[9]Reiter RJ. Functional pleiotropy of the neurohormone melatonin：antioxidant protection and neuroendocrine regulation[J]. Front Neuroendocrinol,1995,16：383-415.
, 百拇医药
[10]Mennenga K,Ueck M,Reiter RJ. Immunohistological localization of melatonin in the pineal gland and retina of the rat[J]. J Pineal Res,1991,10：159-164.
[11]Pierpaoli W,Bulian D,Dall’Ara A，et al. Circadian melatonin and young-to-old pineal grafting postpone aging and maintain juvenile conditions of reproductive functions in mice and rats[J]. Exp Gerontol,1997,32：587-602.
收稿日期：1999-07-01, http://www.100md.com
单位：安沂华 戴钦舜 刘恩重(哈尔滨医科大学第一临床学院神经外科，黑龙江，哈尔滨，150001)
关键词：
中风与神经疾病杂志000135 分类号：R741
文章编号：1003-2754(2000)01-0059-02▲
近年来，国内外掀起了一个研究褪黑激素(melatonin)的高潮。褪黑激素主要是由松果体所分泌的一种多肽类激素。在体内，色氨酸通过中间步骤转化成血中的5-羟色胺。夜间时血浆中的褪黑激素浓度是其白天时浓度的10倍左右，而将5-羟色胺转化成褪黑激素的酶的活性夜间亦比白天时增加，这些酶的活性的日周期性决定了褪黑激素的血浆浓度的日周期性，在黑暗的时候达到其顶峰，而在明亮的环境下降低。褪黑激素是一个多功能的激素，现在就其在治疗中枢神经系统疾病方面的应用简介如下。
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1 调节生物节律，治疗失眠，改善睡眠质量
首先，通过感受光的变化，褪黑激素能够调节哺乳动物的日周期节律。在过去的几年里，科研人员在鸟类和人类的视网膜、大脑以及垂体结节部和下丘脑的视交叉上核中均发现了特异性的褪黑激素受体。人体的视网膜感受外界环境光的强弱变化，并将此信号传递至松果体，影响褪黑激素的产生量。血浆中褪黑激素的浓度变化又作为信号传递至下丘脑的视交叉上核，调节人体的日周期节律。推测褪黑激素通过药理学特异性的鸟苷酸结合蛋白(G-蛋白)偶联受体来实现这些神经生物学反应。研究表明，将实验动物与自然光隔绝，使用日光灯人为地创造出时间长短不同的明暗节律，则实验动物的昼夜活动节律和血浆褪黑激素浓度均相应地随此明暗节律发生变化；如果以不同时间长度为周期在饮用水中加入褪黑激素，则实验动物的昼夜活动节律将根据此周期而改变。多种与皮层下痴呆有关的神经系统疾病包括帕金森病、亨亭顿舞蹈病等均具有快速动眼期睡眠(rapid eye movement sleep,REMS)消失或显著减少伴有梦回忆(dream recall)停止等共同特征。根据上述研究结果，临床应用褪黑激素治疗这类疾病，显著改善了上述症状，有效地提高了睡眠质量。
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2 调节人体的免疫功能
早在30年代恩格尔(Engel)发现给移植了埃利希氏癌细胞的白化的小鼠服用松果体的一种提取物后，从小鼠体内找到了一种肿瘤生长抑制因子，因而推测松果体与癌之间有一定的关系。数年后又有人重复了用松果体的提取物治疗癌的实验，并随后进行了一系列研究，试图找到松果体切除与癌发生之间的关系[1，2]。这些实验证实松果体的切除可导致一定的癌细胞系的生长和增殖。在离体环境下，生理浓度的褪黑激素能够抑制某些种类的乳腺癌细胞系的生长。基于此，有人将松果体称为“癌静止腺体”(cancer static gland)。
深入的研究结果表明松果体和褪黑激素是重要的免疫调节器官和因子。早期研究发现褪黑激素拮抗应激或皮质醇治疗致胸腺萎缩所导致的免疫抑制；Lissoni P等人[3]发现褪黑激素可以稳定转移癌患者的病情，而且使用褪黑激素作为一种免疫佐剂，可以有效地延长黑色素瘤患者的生存期；褪黑激素还能够防止注射了致脑炎的病毒的实验动物发病；在肿瘤免疫治疗中，同白介素2协同作用，同时可以防止肿瘤化疗药物对造血功能的毒性作用。Mocchegiani E等人[4]的研究表明生理浓度的褪黑激素能够显著提高松果体切除后的px小鼠的胸腺和周围免疫系统的功能。他们发现，细胞内的锌也参与褪黑激素的免疫增强作用，而且锌、胸腺素和白介素2之间存在显著的正相关性，提示白介素2通过锌参与松果体切除后的小鼠中外源性褪黑激素对胸腺功能的调节作用。
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综合现在的研究结果，褪黑激素可以通过直接或间接的机制影响免疫系统。褪黑激素能够拮抗皮质激素的免疫抑制作用[5]，增加自然杀伤细胞的细胞毒活性，并与β-内啡呔相互作用，通过淋巴细胞的鸦片类受体刺激T淋巴细胞的增殖反应[6]。因此，有人将褪黑激素归类为免疫调节剂。
目前，国内外已经初步联合使用化疗药物和褪黑激素治疗多种中枢神经系统的肿瘤，一方面，褪黑激素可以减轻化疗药物的某些副作用，如对骨髓造血功能的抑制等；另一方面，褪黑激素还能够增强机体的自身免疫力。
3 自由基清除作用
在清除机体内的自由基方面，褪黑激素比其它传统的自由基清除剂具有无可比拟的优点。
(1)高效性 最早是由Tan及其助手发现褪黑激素是一个自由基清除剂的。Badi R[7]在离体的情况下比较了同样浓度下褪黑激素、谷胱甘肽等的抗氧化能力的强弱，发现褪黑激素的抗氧化作用最强，是谷胱甘肽的6倍，因而证明褪黑激素是已知的抗氧化剂中作用最强的。紧接着Tan等人又证明褪黑激素在体情况下亦是一种高效的自由基清除剂，生理浓度下的褪黑激素亦能够保护机体抵抗氧化剂的损伤，是体内清除癌诱变剂的一个重要因素。肝脏是人体内降解褪黑激素的主要器官，在其它器官的细胞里并没有特异性降解褪黑激素的酶，进一步提高了褪黑激素清除自由基的效能。
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(2)广谱性 褪黑激素能够清除多种自由基，包括高度毒性的羟自由基、过氧化氢、超氧阴离子、单线氧和一氧化氮等。此外，它还能够刺激超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶和6-磷酸葡萄糖脱氢酶等抗氧化酶的活性。至少在某些位点，褪黑激素还能够抑制亲氧化(pro-oxidative)的一氧化氮合成酶的活性[8]。
(3)高度的弥散能力 褪黑激素不仅具有水溶性，更具有高度的脂溶性，因而极易进入机体内的任何一个组织或器官，深入每一个细胞和细胞内的腔室，并可以通过形态生理学上的屏障，如血-脑脊液屏障等[9]。也就是说，褪黑激素可以到达机体内的任何一个地方，清除任何一个地方所产生的氧自由基，保护机体的每一个细胞。
(4)无毒副作用 褪黑激素还有一个十分令人鼓舞的特性，那就是到目前为止，还没有发现它有任何毒副作用。因为褪黑激素是机体自身所产生的一种激素，肝脏可以将机体内过量的褪黑激素通过酶的代谢作用降解。有研究结果证实，每天给人体服用大剂量的褪黑激素(300mg/d)，连续服用5年，也没有发现任何毒、副作用。而其它任何一个外源性的抗氧化剂均有一定剂量上的限制，超过这一剂量即产生毒性作用。此外，许多抗氧化剂如维生素C等在一定的条件下反而表现出亲氧化剂的现象。迄今尚未发现褪黑激素表现出这方面的二重性。
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褪黑激素的这些特性使其成为当今最受青睐的自由基清除剂。
许多中枢神经系统疾病的病因与自由基损伤有关，包括多种中枢神经变性性疾病、脑缺血-再灌注性损伤、医源性的如放疗所导致的组织损伤等。生物体的老化本身也是氧自由基损伤年复一年累积的结果。阿尔兹海默氏病是广泛困扰着全世界老年人的一种疾病,有人发现老年人，尤其是阿尔兹海默氏病人死后尸检脑脊液中褪黑激素的浓度显著下降。人们推测中枢神经的高代谢导致脑内产生大量的氧自由基，而随着年龄的增长，脑室内褪黑激素的浓度显著下降，氧自由基损伤细胞活动最活跃的神经元，造成众多神经元发生凋亡，最终导致记忆力障碍。
到目前为止，有报道已经应用褪黑激素来治疗以下疾病：(1)在与年龄有关的神经变性性疾病中，能够降低阿尔兹海默氏病人中淀粉样β蛋白(amyloid β protein)的神经毒性作用，减轻帕金森氏病人大脑中的自由基损伤；(2)防止脑缺血后谷氨酸的兴奋性神经毒性作用；(3)降低γ-氨基丁酸等多种神经毒素的毒性作用；(4)在放射治疗前后给病人服用褪黑激素可以有效地减轻脑水肿。
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在对褪黑激素的研究方面至今仍然存在着众多的未知数。例如，近年来在动物和人类的多种细胞的细胞膜和核膜上均发现了褪黑激素受体[10]。从总体上来看，该受体的分布和数量是十分局限的。一些研究人员使用免疫组化的方法发现褪黑激素在细胞核内的分布浓度最高，而且同其它的脂溶性激素一样，它们结合在细胞核上。Reiter和Tan等人的试验结果亦证实褪黑激素可以结合在细胞核上，而且外源性的褪黑激素在细胞核内的分布密度明显高于在细胞浆内的。尽管他们并没有查清褪黑激素在细胞核上上是否有特异性的结合位点，即它是结合在DNA上还是染色质上，但他们的确有证据表明褪黑激素插入DNA中。褪黑激素与细胞核尤其是DNA有着如此密切的关系，使我们很容易联想到褪黑激素对基因的转录和翻译可能也有一定的作用。此外，将年幼的动物个体的松果体移植给年老的动物个体后，是否能够使年老的个体真正“返老还童”方面，仍然存在着争议[11]。这些都有待于我们去进一步深入研究。
总之，褪黑激素在治疗多种中枢神经系统疾病方面有着广阔的应用前景。
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基金项目：黑龙江省青年科研基金资助项目(Q99-19)
参考文献：
[1]Aubert C,Janiaud P,Lecalvez J. Effect of pinealectomy and melatonin on mammary tumor growth in Spague-Dawley rats under different conditions of lighting [J]. J Neural Transm,1980,47：121-130.
[2]Das Gupta TK,Terz J. Influence of pineal gland on the growth and spread of melanoma in the hamster[J]. Cancer Res,1967,27：1306-1311.
, 百拇医药 [3]Lissoni P,Brivio O,Brivio F,et al. Adjuvant therapy with the pineal hormone melatonin in patients with lymph node relapse due to malignant melanoma[J]. J Pineal Res,1996,21：239-242.
[4]Mocchegiani E,Bulian D,Santarelli L,et al. The zinc pool is involved in the immunereconstituting effect of melatonin in pinealectomized mice[J]. J Pharmacol Exp Ther,1996,277：1200-1208.
[5]Maestroni GJ,Conti A,Pierpaoli W. Role of the pineal gland in immunity.Circadian synthesis and release of melatonin modulates the antibody response and antagonizes the immunosuppressive effect of corticosterone[J]. J Neuroimmunol,1986,13：19-30.
, 百拇医药
[6]Sandyk R,Mukherjee S. Attenuation of reserpine-induced catalepsy by melatonin and the role of the opioid system[J]. Int J Neurosci,1989,48：297-301.
[7]Badi R. Biological antioxidant defenses[J]. Toxicol Indust Health,1993,9：53-57.
[8]Reiter RJ. Oxidative damage in the central nervous system：protection by melatonin[J]. Prog Neurobiol,1998,56：359-384.
[9]Reiter RJ. Functional pleiotropy of the neurohormone melatonin：antioxidant protection and neuroendocrine regulation[J]. Front Neuroendocrinol,1995,16：383-415.
, 百拇医药
[10]Mennenga K,Ueck M,Reiter RJ. Immunohistological localization of melatonin in the pineal gland and retina of the rat[J]. J Pineal Res,1991,10：159-164.
[11]Pierpaoli W,Bulian D,Dall’Ara A，et al. Circadian melatonin and young-to-old pineal grafting postpone aging and maintain juvenile conditions of reproductive functions in mice and rats[J]. Exp Gerontol,1997,32：587-602.
收稿日期：1999-07-01, http://www.100md.com