转化生长因子β与心血管重构关系研究进展
作者：唐兵 刘世玉
单位：成都军区总医院心内科 四川 成都 610083
关键词：
心血管病学进展000218文章编号：1004-3934(2000)02-0115-03 分类号：Q51；
文献标识码：A
Advance in Research of the Relation Between TGF-β and Cardiovascular Remodeling
TANG Bing,LIU Shi-yu
(Department of Cardiology of Chengdu Army General Hospital,Sichuan,Chengdu,610083)▲
, 百拇医药
转化生长因子β(TGF-β)是多功能的调节因子，它参与发育过程、免疫反应、组织对损伤应激的反应及修复过程[1]。随现代分子生物学技术及细胞培养等实验方法的日趋成熟，对TGF-β在心血管疾病中的作用有了新的认识。心血管重构是高血压、冠心病、心力衰竭的重要病理生理改变，与心血管局部的肾素-血管紧张素系统有关，血管紧张素Ⅱ通过调节TGF-β在心血管中的表达而促进重构的发生、发展[2]。通过对TGF-β的研究将促进重构的发生、发展机制探讨，从而指导临床治疗。
1 TGF-β及其受体分型
TGF-β是由两个氨基酸多肽链单体组成的分子量为25kD(≈25ku)的二聚体，有五种异物体(TGF-β1～TGF-β5)，在哺乳动物中存在最多的是TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三种形式，体内许多正常或恶性组织及体外培养的细胞株中都可检测到[3]。TGF-β的受体有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ种类型，Ⅲ型是280kD(≈280ku)的高亲和力受体，在胞浆中存在的时间很短，不能介导TGF-β的生物活性；Ⅱ型是80KD(≈80ku)的高亲和力受体，属丝氨酸/苏氨酸激酶；Ⅰ型是一种跨膜蛋白的激酶，有75kD(≈75ku)和65kD(≈65ku)(ALK-5，ALK-2)两种亚型，与Ⅱ型受体相结合产生系列的激酶反应而完成TGF-β的生物活性[4]。
, 百拇医药
2 TGF-β的生物活性
TGF-β是控制细胞生长、分化的调控因子，参与胞外基质构成及降解，具有抑制和促进双重作用。
2.1 对血管平滑肌细胞生长及迁移影响：TGF-β对血管平滑肌细胞的促生长作用取决于细胞密度和TGF-β浓度，且与TGF-β受体表达类型有关。Goodman和Majack[5]证实高密度细胞表达高亲和力受体Ⅱ、Ⅲ型，低密度细胞表达低亲和力受体Ⅰ型，低浓度TGF-β通过高亲和力受体刺激脱氧核糖核酸(DNA)合成，高浓度TGF-β则通过低亲和力受体抑制DNA合成。TGF-β对血管平滑肌细胞的增生效应还可通过升高平滑肌细胞的凝血酶受体表达而实现[6]。TGF-β还参与平滑肌细胞的迁移，在内皮细胞和平滑肌细胞的双层培养中发现，内皮细胞的促平滑肌细胞迁移作用，是通过释放血浆酶原激活抑制因子-1抑制平滑肌细胞TGF-β1活性而实现[7]。
, 百拇医药
2.2 对心脏发育及胞外基质代谢的影响：TGF-β在新生大鼠心脏、肥厚心脏和心梗周围的心肌中表达增加，说明其具有潜在的生长和修复作用。在心脏的胚胎发育期，TGF-β能诱导一系列肌原纤维蛋白如肌球蛋白重链、α-肌纤蛋白、肌钙蛋白Ⅰ合成，促进心肌、间隔及瓣环构成，当TGF-β3表达缺陷时，则瓣环构成障碍[8]。Thompson等[9]研究发现心肌缺血时，首先是TGF-β1信使核糖核酸(mRNA)表达增加，继之Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA表达增加，TGF-β1可能通过旁分泌和自分泌调控胶原、纤维粘连蛋白基因表达。Eghbali等[10]也证实在培养兔心肌成纤维细胞中加入TGF-β1，能使Ⅰ、Ⅲ型胶原、纤维粘连蛋白mRNA及蛋白水平表达增加。还有人研究发现TGF-β能通过刺激纤维蛋白酶原激活抑制剂的产生而促进胞外基质的降解，说明TGF-β1在胶原网架重构中具有重要作用[11]。
, 百拇医药
3 TGF-βs在心血管重构中的作用
心血管重构包括心肌细胞肥大、成纤维细胞和平滑肌细胞增生及迁移、胶原网架改建，TGF-βs在其中具有重要作用。
3.1 在心脏重构中的作用：Li等[12]应用免疫荧光和原位杂交技术研究发现，在超压力负荷大鼠左心室肌的冰冻切片中，TGF-β1表达增加且染色从胞浆及肌纤维膜转移到胞核，TGF-β2表达无变化，TGF-β3在T管、胞浆、胞核中的表达显著下降。在左室肥厚发展过程中TGF-β1和TGF-β3的重新表达及TGF-β1、β2、β3在胞内的不同分布，推测TGF-βs对心脏有不同调控作用：TGF-β1促进左室肥厚发展，TGF-β3抑制左室肥厚。而我们应用4%多聚甲醛固定心肌，石蜡切片行亲和免疫细胞化学方法观察发现，TGF-β1在胞浆表达增加，7天达最高峰，在胞核的表达由术前的23%，逐渐减少，术后14天时核表达消失，而应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Losartan抑制肥厚后，胞浆表达明显下降，胞核表达阳性率增加到43%，推测TGF-β1在胞浆的表达促进心脏肥厚，在核的表达抑制肥厚。心脏受超压力负荷刺激，产生血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，增加了TGF-β1在心肌细胞表达，一方面诱导c-fos、jun、ras等原癌基因表达，致心脏收缩蛋白幼稚型β-肌球蛋白重链，骨骼肌纤蛋白、心房肽表达；另一方面通过与膜受体结合，激活细胞生长信息传递的第二信使如蛋白激酶C，有丝分裂蛋白激酶，诱导RNA和蛋白质合成，而致肥厚[13，14]。TGF-β1在核表达抑制增生，可能通过视网膜母细胞瘤抑癌基因产物(PRb)抑制胞核中的原癌基因c-myc表达，使细胞停滞于细胞周期的G1后期不能进入S期而抑制细胞增殖[15]。
, 百拇医药
3.2 在血管重构中的作用：Ward等[16]研究发现大鼠血管在球囊损伤后TGF-β1、β3，它们的受体(ALK-2，ALK-5，RⅡ)和TGF-β反应物(αV和β3复合物)mRNA水平表达明显升高，应用酪氨酸激酶抑制剂能抑制上述改变，推测在血管损伤后有TGF-β系统激活且依赖于酪氨酸激酶。Bary等[17]通过细胞培养发现在自发性高血压大鼠(SHR)血管平滑肌细胞中TGF-β1表达增高，TGF-β1促进平滑肌细胞的原癌基因表达而致细胞增生、肥大，同时刺激其它生长因子如碱性成纤维细胞生长因子和血小板源生长因子产生而促进重构发展。
3.3 TGF-βs与血管紧张素Ⅱ在重构中的关系：在培养的大鼠心肌成纤维细胞及心肌细胞中加入AngⅡ，能诱导TGF-β1基因表达，从而促进成纤维细胞有丝分裂和Ⅰ、Ⅲ型胶原合成及心肌细胞的原癌基因表达，而血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ型拮抗剂能抑制AngⅡ的上述作用，说明AngⅡ通过Ⅰ型受体调控TGF-β1表达而诱导心肌肥厚[18]。Sakata等[19]以叙利亚仓鼠BIO14，64周龄和20周龄为肥厚心肌病模型，研究发现左心室TGF-β1mRNA的表达在4周龄时增加，20周龄时增加更显著，而血管紧张素原mRNA表达无显著变化，血管紧张素转换酶(ACE)活性在20周龄时增加，磷酯酰肌醇、磷酯酶C的活性因AngⅡ刺激而增加，第二信使二酰基甘油和三磷酸肌醇也同时大量释放，推测左心室TGF-β1表达诱导BIO14.6的心肌肥厚，ACE活性增加及磷酯酰肌醇对AngⅡ高度反应导致心肌肥厚的发展。
, http://www.100md.com
有人研究发现AngⅡ对SHR血管平滑肌细胞的增生效应系由于TGF-β受体的不正常表达所致，WKY正常血压大鼠血管平滑肌细胞主要表达TGF-βI型受体，内源性TGF-β1通过Ⅰ型受体抑制AngⅡ对WKY大鼠血管平滑肌细胞的刺激生长效应；SHR血管平滑肌细胞主要表达TGF-βⅡ型受体，内源性TGF-β1不能抑制AngⅡ对SHR血管平滑肌细胞的刺激生长效应[20]。
4 结束语
转化生长因子参与心血管重构，其调控将是心血管疾病治疗的新战略，包括重组蛋白、特异的蛋白反应抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、不同的基因转录方法，这些战略成功应用于临床，将成为分子治疗的里程碑。■
参考文献：
[1]Massague J.The transforming growth factor-β family[J].Annu Rev Cell Bio I.1990,6:597-641
, http://www.100md.com
[2]Everett AD,Tuffro-McReddie A,Fisher A,et al.Angiotension receptor regulates cardiac hypertrophy and trandforming growth factor-β1 expression[J].Hypertension,1994,23:587-592
[3]Maclellan WR,Brand T,Schneider MD,et al.Transforming growth factor-β1in cardiac ontogeny and adaption[J].Dirc Res,1993,73:783-791
[4]Cheifets S The transforming growth factor-β system:a complex pattern of cross reactive ligands and receptors[J].Cell,1987,48:409-415
, 百拇医药
[5]Goodman LV,Majack RA.Vascular smooth muscle cells express distinct transforming growth factor-β Receptor Phenotypes as a function of cell density in culture[J].J Biol Chem,1989,264:5241-5244
[6]Waltenberter J.Modulation of growth factor action:implications for the treatment of cardiovascular diseases[J].Circulation,1997,96(11):4083-4094
[7]Powwll RJ,Bhargava J,Basson MD,et al.Coculture conditions alter endothelial modulation of TGF-β1 activation and smooth muscle growth morphology[J].Am J Physiol,1998,274:H642-H649
, http://www.100md.com
[8]Potts JD,Dagle JM,Walder JA,et al.Epithelial-mesenchymal transformation of embryomic cardiac endothelial cells is inhibited by a modified antisense oligodeoxy-nucleotide to transforming growth factor β3[J].Proc Nat1 Acad Sci USA,1991,88:1516-1520
[9]Thompson NL Bazoberry E,Speir EH,et al.Transforming growth Factor beta-β1 in aculte myocardial infarction in rats[J].Growth Factors,1988.1:91-99
[10]Eghbali M,Tomek R,Sukhatme VP,et al.Differential effects of transforming growth factor beta-β1 and phorbol myristate acetate on cardiac fibroblasts:regulation of fibrillar collagen mRNAs and expession of early transcription factors[J].Circ Res,1991,69:483-490
, 百拇医药
[11]Rizzino A.Transforming growth factor-β:multiple effects on cell differentiation and extracellular matrices[J].Dev Biol,1988,130:411-422
[12]Li JM,Brooks G.Differential pretein expression and subcellular distribution of TGF beta 1,beta 2 ,beta 3 in cardiomyocytes during pressure overload induced hypertrophy[J].J Moll Cell Cardiol,1997,29(8):2213-2224[J].
[13]Shokei K,Ohta K,Hamagucchi A,et al.Angiotension Ⅱ induces cardiac phenetypic modulation and remodeling in Rats[J].Hypertension,1995,25:1252-1259
, http://www.100md.com
[14]Gibbons GH,Pratt RE,Dzau VJ,et al.Vascular smooth muscle cell hyperophy vs hyperplasia:autocrine transforming growth factor-β1 expression determines growth response to angiotensin Ⅱ[J].J Clin Invest,1992,90:456-461
[15]Pietenpol JA,Stein RW,Moran E,et al.TGF-1 inhibition of c-myc transcription and growth in keratinocytes is abrogated by viral transforming proteins with PRb binding domains[J].Cell,1990,61:777-785
[16]Ward MR,Agrotis A,Kanellakis P,et al.Inhibition of pretein tyrosine kinases attenuates increases in expression of transforming growth factor-beta isoforms and their receptors following arterial injur[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17(11):2461-2470
, 百拇医药
[17]Bray P,Agrotis A,Bobik A.Transforming growth factor-beta and receptor tyrosine-activating growth factors negatively regulate collagen genes in smooth muscle of hypertersive rats[J].Hypertension,1998,31(4):986-994
[18]Cambell SE,Katwa LC.angiotensin Ⅱ stimulated expression of transforming growth factor beta-'in cardiac fibroblasts and myofibroblasts[J].J Moll Cell Cardiol,1997,29(7):1947-1958
[19]Sakata Y.Involvement of transforming growth factor beta-1 and tissue renin-angiotensin system in the progression of cardiac hypertrophy[J].Hokkaido Lgaku Zasshi,1993,68(1):18-28
[20]Fukuda N,Hu WY,Kubo A,et al.Abnormal regulation of transforming growth factor-beta receptors on vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats by angiontensin Ⅱ[J].Hypertension,1997,31(2):672-677
收稿日期：1999-02-09
修稿日期：2000-01-16, 百拇医药
单位：成都军区总医院心内科 四川 成都 610083
关键词：
心血管病学进展000218文章编号：1004-3934(2000)02-0115-03 分类号：Q51；
文献标识码：A
Advance in Research of the Relation Between TGF-β and Cardiovascular Remodeling
TANG Bing,LIU Shi-yu
(Department of Cardiology of Chengdu Army General Hospital,Sichuan,Chengdu,610083)▲
, 百拇医药
转化生长因子β(TGF-β)是多功能的调节因子，它参与发育过程、免疫反应、组织对损伤应激的反应及修复过程[1]。随现代分子生物学技术及细胞培养等实验方法的日趋成熟，对TGF-β在心血管疾病中的作用有了新的认识。心血管重构是高血压、冠心病、心力衰竭的重要病理生理改变，与心血管局部的肾素-血管紧张素系统有关，血管紧张素Ⅱ通过调节TGF-β在心血管中的表达而促进重构的发生、发展[2]。通过对TGF-β的研究将促进重构的发生、发展机制探讨，从而指导临床治疗。
1 TGF-β及其受体分型
TGF-β是由两个氨基酸多肽链单体组成的分子量为25kD(≈25ku)的二聚体，有五种异物体(TGF-β1～TGF-β5)，在哺乳动物中存在最多的是TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三种形式，体内许多正常或恶性组织及体外培养的细胞株中都可检测到[3]。TGF-β的受体有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ种类型，Ⅲ型是280kD(≈280ku)的高亲和力受体，在胞浆中存在的时间很短，不能介导TGF-β的生物活性；Ⅱ型是80KD(≈80ku)的高亲和力受体，属丝氨酸/苏氨酸激酶；Ⅰ型是一种跨膜蛋白的激酶，有75kD(≈75ku)和65kD(≈65ku)(ALK-5，ALK-2)两种亚型，与Ⅱ型受体相结合产生系列的激酶反应而完成TGF-β的生物活性[4]。
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2 TGF-β的生物活性
TGF-β是控制细胞生长、分化的调控因子，参与胞外基质构成及降解，具有抑制和促进双重作用。
2.1 对血管平滑肌细胞生长及迁移影响：TGF-β对血管平滑肌细胞的促生长作用取决于细胞密度和TGF-β浓度，且与TGF-β受体表达类型有关。Goodman和Majack[5]证实高密度细胞表达高亲和力受体Ⅱ、Ⅲ型，低密度细胞表达低亲和力受体Ⅰ型，低浓度TGF-β通过高亲和力受体刺激脱氧核糖核酸(DNA)合成，高浓度TGF-β则通过低亲和力受体抑制DNA合成。TGF-β对血管平滑肌细胞的增生效应还可通过升高平滑肌细胞的凝血酶受体表达而实现[6]。TGF-β还参与平滑肌细胞的迁移，在内皮细胞和平滑肌细胞的双层培养中发现，内皮细胞的促平滑肌细胞迁移作用，是通过释放血浆酶原激活抑制因子-1抑制平滑肌细胞TGF-β1活性而实现[7]。
, 百拇医药
2.2 对心脏发育及胞外基质代谢的影响：TGF-β在新生大鼠心脏、肥厚心脏和心梗周围的心肌中表达增加，说明其具有潜在的生长和修复作用。在心脏的胚胎发育期，TGF-β能诱导一系列肌原纤维蛋白如肌球蛋白重链、α-肌纤蛋白、肌钙蛋白Ⅰ合成，促进心肌、间隔及瓣环构成，当TGF-β3表达缺陷时，则瓣环构成障碍[8]。Thompson等[9]研究发现心肌缺血时，首先是TGF-β1信使核糖核酸(mRNA)表达增加，继之Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA表达增加，TGF-β1可能通过旁分泌和自分泌调控胶原、纤维粘连蛋白基因表达。Eghbali等[10]也证实在培养兔心肌成纤维细胞中加入TGF-β1，能使Ⅰ、Ⅲ型胶原、纤维粘连蛋白mRNA及蛋白水平表达增加。还有人研究发现TGF-β能通过刺激纤维蛋白酶原激活抑制剂的产生而促进胞外基质的降解，说明TGF-β1在胶原网架重构中具有重要作用[11]。
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3 TGF-βs在心血管重构中的作用
心血管重构包括心肌细胞肥大、成纤维细胞和平滑肌细胞增生及迁移、胶原网架改建，TGF-βs在其中具有重要作用。
3.1 在心脏重构中的作用：Li等[12]应用免疫荧光和原位杂交技术研究发现，在超压力负荷大鼠左心室肌的冰冻切片中，TGF-β1表达增加且染色从胞浆及肌纤维膜转移到胞核，TGF-β2表达无变化，TGF-β3在T管、胞浆、胞核中的表达显著下降。在左室肥厚发展过程中TGF-β1和TGF-β3的重新表达及TGF-β1、β2、β3在胞内的不同分布，推测TGF-βs对心脏有不同调控作用：TGF-β1促进左室肥厚发展，TGF-β3抑制左室肥厚。而我们应用4%多聚甲醛固定心肌，石蜡切片行亲和免疫细胞化学方法观察发现，TGF-β1在胞浆表达增加，7天达最高峰，在胞核的表达由术前的23%，逐渐减少，术后14天时核表达消失，而应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Losartan抑制肥厚后，胞浆表达明显下降，胞核表达阳性率增加到43%，推测TGF-β1在胞浆的表达促进心脏肥厚，在核的表达抑制肥厚。心脏受超压力负荷刺激，产生血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，增加了TGF-β1在心肌细胞表达，一方面诱导c-fos、jun、ras等原癌基因表达，致心脏收缩蛋白幼稚型β-肌球蛋白重链，骨骼肌纤蛋白、心房肽表达；另一方面通过与膜受体结合，激活细胞生长信息传递的第二信使如蛋白激酶C，有丝分裂蛋白激酶，诱导RNA和蛋白质合成，而致肥厚[13，14]。TGF-β1在核表达抑制增生，可能通过视网膜母细胞瘤抑癌基因产物(PRb)抑制胞核中的原癌基因c-myc表达，使细胞停滞于细胞周期的G1后期不能进入S期而抑制细胞增殖[15]。
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3.2 在血管重构中的作用：Ward等[16]研究发现大鼠血管在球囊损伤后TGF-β1、β3，它们的受体(ALK-2，ALK-5，RⅡ)和TGF-β反应物(αV和β3复合物)mRNA水平表达明显升高，应用酪氨酸激酶抑制剂能抑制上述改变，推测在血管损伤后有TGF-β系统激活且依赖于酪氨酸激酶。Bary等[17]通过细胞培养发现在自发性高血压大鼠(SHR)血管平滑肌细胞中TGF-β1表达增高，TGF-β1促进平滑肌细胞的原癌基因表达而致细胞增生、肥大，同时刺激其它生长因子如碱性成纤维细胞生长因子和血小板源生长因子产生而促进重构发展。
3.3 TGF-βs与血管紧张素Ⅱ在重构中的关系：在培养的大鼠心肌成纤维细胞及心肌细胞中加入AngⅡ，能诱导TGF-β1基因表达，从而促进成纤维细胞有丝分裂和Ⅰ、Ⅲ型胶原合成及心肌细胞的原癌基因表达，而血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ型拮抗剂能抑制AngⅡ的上述作用，说明AngⅡ通过Ⅰ型受体调控TGF-β1表达而诱导心肌肥厚[18]。Sakata等[19]以叙利亚仓鼠BIO14，64周龄和20周龄为肥厚心肌病模型，研究发现左心室TGF-β1mRNA的表达在4周龄时增加，20周龄时增加更显著，而血管紧张素原mRNA表达无显著变化，血管紧张素转换酶(ACE)活性在20周龄时增加，磷酯酰肌醇、磷酯酶C的活性因AngⅡ刺激而增加，第二信使二酰基甘油和三磷酸肌醇也同时大量释放，推测左心室TGF-β1表达诱导BIO14.6的心肌肥厚，ACE活性增加及磷酯酰肌醇对AngⅡ高度反应导致心肌肥厚的发展。
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有人研究发现AngⅡ对SHR血管平滑肌细胞的增生效应系由于TGF-β受体的不正常表达所致，WKY正常血压大鼠血管平滑肌细胞主要表达TGF-βI型受体，内源性TGF-β1通过Ⅰ型受体抑制AngⅡ对WKY大鼠血管平滑肌细胞的刺激生长效应；SHR血管平滑肌细胞主要表达TGF-βⅡ型受体，内源性TGF-β1不能抑制AngⅡ对SHR血管平滑肌细胞的刺激生长效应[20]。
4 结束语
转化生长因子参与心血管重构，其调控将是心血管疾病治疗的新战略，包括重组蛋白、特异的蛋白反应抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、不同的基因转录方法，这些战略成功应用于临床，将成为分子治疗的里程碑。■
参考文献：
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[3]Maclellan WR,Brand T,Schneider MD,et al.Transforming growth factor-β1in cardiac ontogeny and adaption[J].Dirc Res,1993,73:783-791
[4]Cheifets S The transforming growth factor-β system:a complex pattern of cross reactive ligands and receptors[J].Cell,1987,48:409-415
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[5]Goodman LV,Majack RA.Vascular smooth muscle cells express distinct transforming growth factor-β Receptor Phenotypes as a function of cell density in culture[J].J Biol Chem,1989,264:5241-5244
[6]Waltenberter J.Modulation of growth factor action:implications for the treatment of cardiovascular diseases[J].Circulation,1997,96(11):4083-4094
[7]Powwll RJ,Bhargava J,Basson MD,et al.Coculture conditions alter endothelial modulation of TGF-β1 activation and smooth muscle growth morphology[J].Am J Physiol,1998,274:H642-H649
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[8]Potts JD,Dagle JM,Walder JA,et al.Epithelial-mesenchymal transformation of embryomic cardiac endothelial cells is inhibited by a modified antisense oligodeoxy-nucleotide to transforming growth factor β3[J].Proc Nat1 Acad Sci USA,1991,88:1516-1520
[9]Thompson NL Bazoberry E,Speir EH,et al.Transforming growth Factor beta-β1 in aculte myocardial infarction in rats[J].Growth Factors,1988.1:91-99
[10]Eghbali M,Tomek R,Sukhatme VP,et al.Differential effects of transforming growth factor beta-β1 and phorbol myristate acetate on cardiac fibroblasts:regulation of fibrillar collagen mRNAs and expession of early transcription factors[J].Circ Res,1991,69:483-490
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[11]Rizzino A.Transforming growth factor-β:multiple effects on cell differentiation and extracellular matrices[J].Dev Biol,1988,130:411-422
[12]Li JM,Brooks G.Differential pretein expression and subcellular distribution of TGF beta 1,beta 2 ,beta 3 in cardiomyocytes during pressure overload induced hypertrophy[J].J Moll Cell Cardiol,1997,29(8):2213-2224[J].
[13]Shokei K,Ohta K,Hamagucchi A,et al.Angiotension Ⅱ induces cardiac phenetypic modulation and remodeling in Rats[J].Hypertension,1995,25:1252-1259
, http://www.100md.com
[14]Gibbons GH,Pratt RE,Dzau VJ,et al.Vascular smooth muscle cell hyperophy vs hyperplasia:autocrine transforming growth factor-β1 expression determines growth response to angiotensin Ⅱ[J].J Clin Invest,1992,90:456-461
[15]Pietenpol JA,Stein RW,Moran E,et al.TGF-1 inhibition of c-myc transcription and growth in keratinocytes is abrogated by viral transforming proteins with PRb binding domains[J].Cell,1990,61:777-785
[16]Ward MR,Agrotis A,Kanellakis P,et al.Inhibition of pretein tyrosine kinases attenuates increases in expression of transforming growth factor-beta isoforms and their receptors following arterial injur[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17(11):2461-2470
, 百拇医药
[17]Bray P,Agrotis A,Bobik A.Transforming growth factor-beta and receptor tyrosine-activating growth factors negatively regulate collagen genes in smooth muscle of hypertersive rats[J].Hypertension,1998,31(4):986-994
[18]Cambell SE,Katwa LC.angiotensin Ⅱ stimulated expression of transforming growth factor beta-'in cardiac fibroblasts and myofibroblasts[J].J Moll Cell Cardiol,1997,29(7):1947-1958
[19]Sakata Y.Involvement of transforming growth factor beta-1 and tissue renin-angiotensin system in the progression of cardiac hypertrophy[J].Hokkaido Lgaku Zasshi,1993,68(1):18-28
[20]Fukuda N,Hu WY,Kubo A,et al.Abnormal regulation of transforming growth factor-beta receptors on vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats by angiontensin Ⅱ[J].Hypertension,1997,31(2):672-677
收稿日期：1999-02-09
修稿日期：2000-01-16, 百拇医药