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编号:10206715
肝硬化巨脾切除对免疫功能的影响
http://www.100md.com 《肝胆胰外科杂志》 2000年第2期
     作者:吴厚慧 徐鹿平 刘凤强 李莉 杨清萍 陈家林 万默各 陈治横 芮奕峰 侯岩松

    单位:吴厚慧 徐鹿平 刘凤强 李莉 杨清萍 陈家林 万默各 陈治横 芮奕峰 侯岩松(浙江省嘉兴市第一医院,314000)

    关键词:肝硬化;脾肿大;脾切除术;免疫功能

    肝胆胰外科杂志000213

    摘 要 目的: 探讨肝硬化巨脾切除对免疫功能的影响。 方法:对26例肝硬化巨脾患者切脾术前、术后两周、术后半年、一年分别抽 取周围静脉血测定IgG,IgA,IgM,C3,C4,TNF,sIL-2R,CD+3, CD+4, CD+8, C D+4 /CD+8,用F检验作出显著性测定。结果:IgG,IgA,IgM,C3,C4,TNF,sIL-2R,CD+8 切脾前后差异均无意 义(P>0.05),CD+3,CD+4,CD+4/CD+8切脾后升高,差 异显著(P>0.05)。结论:肝硬化巨脾切除后对体液免疫和细胞免疫均无不良影响,因而治疗性 脾切除是合理的。
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    【中图分类号】 R657.6 R392 【文献标识码】 【文章编号】 1007-1954(2000)02-00078-03

    Changes in immunologic function a fter splenectomy in patients with cirrhosis and splenomegaly

    WU Hou-hui, XU Lu-ping, LIU Feng-qiang. et al.

    (Depatment of Surge ry, First Hospital of Jiaxing, Zhejiang Province, Jiaxing 314000)

    Abstract Objective: To investigate the effects of splenectomy on immunologic function in patients w ith cirrhosis and splenomegaly.Methods: Various essay including IgG, IgA, IgM, C3 ,C4 ,TNF,sIL-2R, CD+3 ,CD+4 ,CD+8 ,CD+4 / CD+8 of the peripheral venous blood in 26 cirrhotic patients preoperatively and 2 weeks postoperatively , Follow up examination were also done half a year a nd one year postoperatively.Results: The results were analyzed by F-test. Except for the significantly higher levels of CD+3 ,CD+4 , CD +4 /CD+8 after splenectomy than they were preoperatively (P<0.05), all other indices have no significant change (P>0.05) .Conclusion: Splenectomy in patients with cirrhosis has no sign ificant adverse effects on the humoral and cellular immunity, which justifies th e resection of pathologic spleen.
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    Key words cirrhosis;splenomegaly;splenect omy;immunologic function

    随着对脾脏免疫功能的深入了解,目前已认识到脾脏作为人体最大的外周淋巴器官,在机体免疫反应中起着重要作用。正常脾脏切除后,可导致机体免疫功能下降,出现急性暴发性感染(OPSI),甚至削弱人类的抗癌能力,特别是儿童。因而,正常脾脏破裂后行保脾手术的意义已获公认。然而,对肝硬化巨脾(病理脾)是否仍具有正常脾脏的免疫功能,是“切”还是“保”,目前仍具较多争 议。为此,我们对26例病理脾切除前后的多项免疫功能进行了测定分析。

    1 材料和方法

    1.1 一般资料 经临床检查脾肿大2级以上,术中肝活检证实为肝硬化切脾治疗者共计26例。其中男11例,女15例,年龄26~67岁,平均53.45岁。术前Child分级A级7例,B级18例,C级1例。有上消化道出血史10例。胃镜显示食管静脉重度曲张12例,伴红色征象8例,伴门脉高压性胃病7例。凝血酶原时间(PT)大多低于正常对照值,最低一例仅38%。26例均具脾机能亢进 ;白细胞最低为1.0×109/L,血小板最低为14×109/L,血色素最低为56g/L。手术方法 :单纯切脾11例;切脾+贲门周围血管离断术13例;切脾+贲门周围血管离断+脾腔分流术2例 。术后肝病检显示血吸虫性肝硬化18例,肝炎后肝硬化或混合性肝硬化7例,存在明显肝纤维化但病因不明1例。脾标本重量在1050~2950g之间,平均1881.92g。病检示所有脾脏均为瘀血性改变伴不同程度的纤维化。切脾前后门静脉压力下降幅度在2~15cmH2O之间。所有病人切脾后均顺利恢复。唯有2例因血小板急骤升高导致脾静脉、门静脉部分栓塞,经抗凝治疗后痊愈出院;行脾腔分流2例术后彩超显示分流口通畅。随访情况:1例肝炎后肝硬化患者术后一年半并发活动性肝炎,肝昏迷死亡;另1例术后一年仍有上消化道出血,经保守治疗后而愈。其余24例恢复良好,无1例发生细菌感染性疾病。
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    1. 2 方法

    1.2.1 术前除各项常规检查外,重点测定外周血免疫球蛋白(IgG,IgA,IgM),补体(C3 ,C4)。以上采用散射比浊法测定;肿瘤坏死因子(TNF)采用放射免疫法(RIA)测定;白介素2受体(sIL-2R)采用酶联免疫法(EILSA)测定;T细胞亚群(CD+3, CD+4, CD+8及CD+4 /CD+8)采用AP-AAP桥联酶免疫检测法测定。

    1.2.2 术后两周、术后半年、一年分别取外周血测定上述各项免疫指标。术后未使用已知 可影响免疫功能的药物。

    1.2.3 统计学处理:数据均以χ±s表示,采用F检验。
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    2 结果

    切脾前后各项免疫指标变化见表。

    附表 切脾前后免疫功能指标比较 (±s ) 项目

    n

    术前

    术后两周

    术后半年

    术后一年

    F值

    P值

    IgG
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    26

    16.39±5.27

    16.39±6.03

    17.83±4.69

    18.82±4.23

    1.37

    >0.05

    IgA

    26

    3.47±8.81

    3.88±3.06

    4.15±2.96
, 百拇医药
    4.45±2.92

    0.648

    > 0.05

    IgM

    26

    2.20±0.69

    2.16±0.65

    2.18±0.89

    2.14±0.78

    0.03

    >0 .05

    C3
, 百拇医药
    26

    0.64±0.13

    0.68±0.18

    0.94±0.44

    0.90±0.35

    0.498

    >0.05

    C4

    26

    0.16±0.04

    0.26±0.42

    0.17±0.04
, 百拇医药
    0.20±0.11

    0.566

    >0.05

    TNF

    26

    1.94±1.19

    1.82±0.83

    2.34±0.91

    1.94±0.77

    1.021

    >0 .05

    sIL-IR
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    26

    79.85±43.66

    97.69±53.71

    109.54±67.64

    115.85 ±45.99

    2.23

    >0.05

    CD3+

    20

    68.65±7.55

    71.15±8.61

, 百拇医药     74.5±7.75*

    76.9±4.04*

    5.10

    <0.01

    CD4+

    20

    38.9±7.80

    39.95±6.76

    43.1±6.59

    44.65±5.4 4*

    3.20
, 百拇医药
    <0.05

    CD8+

    20

    31.55±9.81

    29.15±6.34

    28.85±6.81

    30.05±4.91

    2 .65

    >0.05

    CD4+/CD8+

    20
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    1.29±0.32

    1.52±0.35*

    1.55±0.36*

    1.60±0.17*

    4.35

    <0.01

    3 讨论

    对病理脾的“切”与"保”问题,外科学界历来颇多争论。两学派意见相左,针锋相对 。我们嘉兴地区原属血吸虫病重流行区,我院几十年来切脾数千例。近几年对10年以前切脾 病人进行了随访,发现各项免疫指标大多在正常范围,绝大多数切脾患者术后恢复了劳动力 ,一直健康地生活着。本文资料也支持病理脾切除并不影响免疫功能,反而使某些免疫功能 获得改善的观点。
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    免疫球蛋白是机体抗感染免疫中体液调节的主要抗体。其中IgG约占总量80%,主要由脾和淋巴结中的浆细胞合成。它能激活补体,促进吞噬细胞的吞噬功能,介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC),是体内免疫防护的主力。IgM占血清Ig总量的5%~10%,其凝集作用和结合 补体的能力都很强,具有强大的吞噬、杀菌、中和毒素及病毒的能力。脾脏是IgM的主要合 成场所,而IgA则占Ig的10%左右,其通过抑制致病菌吸附和侵入粘膜,产生局部抗感染作用 。本组自身对照说明,病理脾切除后,IgG、IgM、IgA水平均较术前有所提高,但无明显差 异(P>0.05),提示切脾并不显著影响其升降。

    补体是人或动物新鲜血清中的一组不耐酶活性的、起非特异性免疫作用的糖蛋白。C3是补体系统中含量最多的成分,在补体系统中起中心和枢纽作用。补体在体内的作用是多方面的,它激活后产生的膜攻击作用使某些细菌或细胞溶解、破坏;同时,补体在活化反应过程中可以形成许多生物活性物质,产生不同的生物学功能。表现为促吞噬功能、免疫粘附及趋化作用等。C3,C4,均来源于肝、脾、巨噬细胞等处。本组资料显示,在肝硬化巨脾病人C3 ,C4水平普遍较低,而切脾后可得到部分改善,惟差异不显著(P>0.05 )。
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    TNF是一种具有多种生物学效应的重要生理炎性介质,由活化的单核或巨噬细胞产生 (TNF-α),或由活化的T淋巴细胞(TNF- β)及NK细胞(TNF- γ )产生。适当的TNF可调节机体的免疫及代谢功能,增强对入侵病原体的抵抗力,对维持机体内部的稳定状态及抵制各种致病因子具有重要意义。而过量的TNF则可导致各种病理改变。作为一种传递急性时相反 应信号的重要介质,能与体内多种细胞的特异性受体结合,造成多器官系统功能损害和细胞 代谢障碍。本组切脾前后TNF测定,差异无显著性(P>0.05)。

    sIL-2R是由激活的T淋巴细胞释放的一条多肽链,是机体免疫系统的重要标志之一。它作为机体免疫激活的一种非特异性指标,其水平的高低反映与T、B 淋巴细胞激活有关的某些疾病的活动性、预后及对治疗的反应等。体内对IL-2起应答反应的靶细胞,其膜上可表达相应的受体,且可释放入血流形成sIL-2R,它能与IL-2结合而使之失活,从而起到免疫抑制作用。因而,检测血清sIL-2R有助于了解机体免疫的功能状态,肝细胞损害和炎症程度以及疗效与预后的评估。本组切脾前后sIL-2R的水平无差异(P>0.05)。
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    T淋巴细胞具有特异性细胞免疫的调节功能。来源于骨髓的多功能干细胞。经胸腺微循环的培育而分化,发肓成熟为数个表现不同功能的亚群。CD+3是由三种跨膜蛋白分子组成, CD+3与T细胞受体(TCR)组成T细胞的抗原识别受体复合体,起着向细胞内传导信号的作用。CD+4 、CD+8均为单链跨膜糖蛋白,其促进T细胞的活化,也是T细胞活化信息传递的辅助因子。CD+4 /CD+8比值减少是免疫缺陷病的重要指征。本组病理脾切 除后,除CD+8无差异外,CD+3 、CD+4、CDA+4 /CD+8比值均见增加( P<0.05)。
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    1991年马北阳[1]对部分巨脾、脾切除患者及对照人群进行外周血自然杀伤(NK)细胞活性、红细胞免疫功能、中性粒细胞吞噬功能和淋巴粒细胞转化试验的测定。结果表明:巨脾患者上述免疫功能均明显低于对照人群,而切脾能改善NK细胞活性和红细胞免疫功能。提示巨脾参与了免疫抑制,而切脾有利于改善某些免疫功能。1989年Tchorzewski[2 ]发现切脾能使遗传性球形红细胞增多症儿童CD+8细胞数量和CD+4 /CD+8比 值恢复正常。张怡杰等[3]对保留脾脏的远端脾静脉分流手术病人和切除脾脏的门 奇静脉断流手术的外周血NK细胞活性测定值进行了对比,发现门脉高压症病人NK细胞活性显 著低于正常人。切脾后NK细胞活性呈渐进性升高,而保留脾脏的病人NK细胞活性无明显变化 ;术后两周,切脾组显著高于保脾组(P<0.01)。提示切脾可解除免疫抑 制作用。Tomikawa[4]在实验鼠中研究发现:肝部分切除合并脾切除组DNA合成多于肝部分切除而未行切脾组,血浆肝细胞生长因子(HGF)的激活切脾组早于不切脾组。他们认为:切脾可促进肝细胞再生。也有人从病理学角度进行了观察分析。1992年李祖进等[5]对48例晚期血吸虫病(晚血)切脾患者的脾标本进行病理观察,采用间接免疫荧光法检测脾内胶原,发现晚血患者主要表现为脾纤维化和瘀血,尤其纤维化病变突出,严重时可取代大部脾结构,而致脾内大量免疫功能单位被纤维结缔组织取代和破坏。年份越长纤维化程度越严重。我们对脾标本的病理检查也有类似的发现。杨永康用大鼠进行实验,发现有脾大鼠门静脉压力增高最明显,保留脾脏大鼠诱发肝硬化时,肝功能损害最严重。表明脾脏参与了肝硬化的病理过程,对肝硬化的发展具有促进作用。指出保留此种无功能的脾脏是徒劳无益的。但也有人[6,7]认为门脉高压症全脾切除后可引起体液免疫与细胞免疫 水平的下降,提倡行脾大部切除术。
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    本组资料表明病理脾切除后,不论是体液免疫还是细胞免疫均有不同程度的改善。但经统计分析,除T细胞亚群外,其它各项免疫指标差异不显著(P>0.05),提示切脾并不明显促进也不明显抑制免疫应答。因而我们推测:脾脏参与机体免疫,除已知促吞噬素(Tuffsin)的唯一来源可能是脾脏、切脾可使其丧失外,其余的免疫功能在脾脏逐渐纤维化逐渐减退的同时,可由机体其它部位逐渐替代,这或许是机体自我保护的一种表现。杭嘉湖地区曾经是血吸虫病重流行区,仅我院就行巨脾切除数千例。近几年对部分术后二十余年的患者进行了随访,发现免疫球蛋白、补体、TNF及sIL-2R测定均在正常范围。脾切除可解除巨脾对腹部的机械压迫,矫正脾机能亢进,降低门静脉高压,减少上消化道出血,改善生存质量,这是不争的事实,而全脾切除术较脾大部切除术简便,并发症(如脾残端出血等)少,应是首选术式。

    我们认为:病理脾的产生是被动的。一般肝硬化门脉高压症在前,是始发因素;脾肿大在后,是继发因素。脾肿大是肝硬化门脉高压症的结果之一。而一旦脾脏充血肿大,迟早会出现脾功能亢进。这是肯定无疑的事实。脾功能亢进的存在表明脾脏并非无功能,而是其功能由正性免疫效应转向负性免疫效应,可产生正常脾脏不会产生的某种毒素或因子,对机体起到了不良结果。这是一种双向调节作用。犹如一条清洁美丽的小河,可造福两岸人民,而一旦河流污染变臭,则只能危害两岸人民,必须治理甚至填埋一样。脾肿大已发展到起负性作用的程度,切除可能比保留更好。杨永康把脾肿大 2级以上作为切脾的指征,我们认为还是合理的。
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    作者简介:吴厚慧(1951-),男,浙江义乌人,副主任医师。

    参考文献

    [1] 马北阳 桂稀恩 史海安. 脾切除对巨脾型晚期血吸虫患者免疫功能的影响 [J].腹部外科杂志 1991,4(4):156-157

    [2] Tchorzewski H.T lymphocyte subset,natural killer cell cytotoxicit y and autologous mixed lymphocyte responsein children after splenectomy because of hereditary spherocytosis[J]. Exp Clin Immunogent.1989;6(2):185

    [3] 张怡杰 唐岩 王本茂. 脾切除对门静脉高压症病人NK细胞活性的影响[J]. 外科杂志 1996;1(4):136-138
, 百拇医药
    [4] Tomikawa M.Hashizume M.Higashi H et al. The role of the spleen,pla telets,and plasm hepatocyte growth factor activity on hepatic regeneration in ra ts[J]. J.Am.Coll Surg.1996;182(1):12-16

    [5] 李祖进 罗端德 刘绍春 等.晚期血吸虫病患者脾脏纤维化的观察[J].中 华医学杂志 1992;72(6):374

    [6] 高德明。脾大部切除术治疗门脉高压症的应用与评估[J],中国实用外科 杂志,1999,19(12):714-715

    [7] 扬新华,马宏敏,蔡志民。脾 大部切除加断流术治疗肝硬化门静脉高压症的远期疗效[J],中国实用外科杂志,1999,1 2(12):723-724

    收稿日期:2000-03-01, 百拇医药