低分子量肝素在儿童难治性肾病中的应用
作者：刘光陵 夏正坤 高远赋 张连丰 李世军 傅元凤 樊忠民 伏洁
单位：刘光陵(南京军区南京总医院儿科 210002)； 夏正坤(南京军区南京总医院儿科 210002)； 高远赋(南京军区南京总医院儿科 210002)； 张连丰(南京军区南京总医院儿科 210002)； 李世军(南京军区南京总医院儿科 210002)； 傅元凤(南京军区南京总医院儿科 210002)； 樊忠民(南京军区南京总医院儿科 210002)； 伏洁(南京军区南京总医院儿科 210002)
关键词：儿童难治性肾病综合征；低分子量肝素；血液流变学
江苏医药000205 摘 要：目的 探讨儿童难治性肾病合并高凝状态患儿的有效治疗措施,总结使用低分子量肝素(LMWH)治疗36例难治性肾病的经验。方法 在基本治疗的同时加用LMWH 100～120 AXaIU.kg-1.d-1,2周为一疗程。每周监测出凝血时间、凝血酶原时间。36例中32例经肾组织活检,病理类型分别为：微小病变(MCNS)5例、系膜增生(MsPGN)17例、膜增殖(MPGN)6例、局灶硬化(FSGS)4例。结果 经LMWH治疗2周后,不同病理类型肾病对应用LMWH的总有效率达87.5%,其中以MCNS和MsPGN者疗效最好,FSGS疗效较差。LMWH治疗前后血液全血粘度低、中、高切变率,全血还原粘度低、中、高切变率,血浆粘度和红细胞聚集指数均有明显改善,36例使用LMWH的难治性肾病患儿均有皮下淤血,1例出现血尿。结论 LMWH可降低难治性肾病的高凝状态,减轻蛋白尿,减少或减轻血栓等并发症的形成,宜尽早使用,以利于疾病的恢复。
, 百拇医药
The application of low molecular weight heparin in refractory nephrotic syndrome of children
LIU Guangling,XIA Zhengkun,GAO Yuanfu,et al
(Department of Pediatrics,Nanjing General Hospital of PLA,Nanjing 210002)
Abstract：Objective To observe the effect of low molecular weight heparin on refractory nephrotic syndrome accompanied with hypercoagulable state.Methods Under the fundamental therapy,low molecular weight heparin was given by percutaneous injectioon at the dose of 100～120AXaIU/kg/d for two weeks.Results After two weeks, treatment with low molecular weight heparin,average efficiency rate in different pathologic types was 87.5%.Among these types minimal change nephrotic syndrome(MCNS) and mesangial proliferative glomerulonephritis(MsPGN) gave better results,while few cases of focal segmemtal glomerulosclerosis(FSGS) responded well.After the usage of low molecular weight heparin,the lower,middle and higher tangential variation rates of the viscosity of the whole blood and of the reduction viscosity of the whole blood,the viscosity of plasma and aggregation index of RBC were markedly reduced.In all the 36 patients subcutaneous gore appeared with only one case of hematuria.Conclusion Low molecular weight heparin conjugating with other drugs had speeded up the remission of symptoms,such as hypercoagulable state,thrombosis,hematuria,without any noticeable side effect.So it is a safe and effective drug.
, 百拇医药
Key words：Refractory nephrotic syndrome Low molecular weight heparin Hemorrheology▲
难治性肾病是儿科临床常见疾病之一,血液高凝状态是病情发展中的一种病理过程,其程度常与肾小球病变的严重程度和活动程度相平行。临床处理起来较为棘手,至今尚无统一和特效的治疗方法。我科从1998年12月起对经肾活检明确病理类型的36例难治性肾病患儿使用低分子量肝素(low molecular weight heparin,简称LMWH)治疗,取得了较好的疗效,现报告如下。
资料与方法
一、临床资料：36例患儿,男21例,女15例,年龄2～11岁,平均年龄8.3岁,全部病例均符合1981年儿科肾脏病协作组制定的肾病综合征诊断标准[1]。其中9例对激素耐药,8例激素依赖,19例频繁复发；表现为单纯性肾病12例,肾炎性肾病24例。肾病病史6个月～3年,院外几乎不间断地使用激素达4个月以上,其中2名男性患儿,年龄分别为10岁和5岁,体重分别达108kg和88kg,并伴行走和呼吸困难。
, http://www.100md.com
二、方法：LMWH 100～120 AXaIU.kg-1.d-1,每天一次(每瓶0.4 ml,0.1 ml≈1000 AXaIU),腹部皮下注射,2周为一疗程。每周监测出凝血、凝血酶原时间,控制在正常值1.5～2倍以内。如有出血倾向则用鱼精蛋白中和(0.6 ml鱼精蛋白中和0.1 ml LMWH)。
三、基本治疗：在抗感染、降压、利尿等对症处理的同时,所有病例均给予基础量的强的松1 mg.kg-1.d-1,选用免疫抑制剂或细胞毒性药物如雷公藤多苷片、甲基强的松龙冲击、环磷酰胺冲击或环孢霉素A等中的任一疗法。
四、统计学处理：用均数±标准差,t检验。
, 百拇医药
结 果
一、蛋白尿的改变：在基本治疗的同时加用LMWH,36例难治性肾病患儿尿蛋白转阴者21例(58.3%),尿蛋白减少2+以下者11例(30.6%),无效4例(11.1%),总有效率达88.9%(t＝5.234,P<0.01),显效时间为6～35天,平均17天。
二、病理分型与疗效：36例中32例经肾组织活检,病理诊断分别为：微小病变(MCNS)5例,系膜增生(MsPGN)17例,膜增殖(MPGN)7例,局灶硬化(FSGS)4例。经LMWH治疗2周后,不同病理类型肾病对辅助应用LMWH的总有效率达88.9%(t＝5.234,P<0.01),其中以MCNS和MsPGN疗效最好,分别为100.0%和88.2%,而FSGS疗效较差(见表1)。
表1 LMWH对不同病理类型的疗效比较 病理类型
例数
, 百拇医药
缓解
改善
无效
MCNS
5
4
1
MsPGN
17
11
4
2
MPGN
6
, http://www.100md.com
2
3
1
FSGS
4
1
2
1
三、治疗前后血液流变学变化：应用LMWH治疗前血液全血粘度低、中、高切变率,全血还原粘度低、中、高切变率,血浆粘度和红细胞聚集指数均明显增高；治疗2周后血浆粘度恢复正常,全血粘度低、中、高切变率,全血还原粘度低、中、高切变率,红细胞聚集指数均有所下降(见表2)。表2 LMWH治疗前后血液流变学变化(
±s) 项目
, http://www.100md.com
治疗前
治疗后
t
P
全血粘度
低切
10.80±0.82
8.01±1.18
31.53
<0.001
中切
5.68±0.39
4.65±0.46
, http://www.100md.com
34.26
<0.001
高切
4.66±0.38
4.02±0.37
18.33
<0.001
血浆粘度
1.61±0.19
1.21±0.11
22.03
<0.001
, http://www.100md.com
低切
19.60±2.03
18.07±1.13
8.93
<0.001
全血还原粘度
中切
12.80±0.48
8.55±0.59
44.65
<0.001
高切
, 百拇医药 8.63±0.59
5.91±0.54
38.89
<0.01
RBC聚集指数
2.39±0.21
2.19±0.27
4.40
<0.01
四、副作用：使用低分子量肝素的36例难治性肾病患儿在治疗期间均有皮下淤血,仅1例出现血尿,停用LMWH后皮下淤血2周内逐渐消退,血尿2天后消失。讨 论
低分子量肝素(LMWH)是由普通肝素经化学或酶促解聚和分离后所得到的一种较短的多糖链构成的低分子量肝素,其平均分子量在4500道尔顿,与普通肝素相比,其抗凝作用强,半衰期较长,对APTT、TT影响小,具有显著抗凝血酶Ⅲ、凝血因子Xa和凝血酶的作用[2]。动物实验表明,随着肝素分子量的下降,它同抗凝血酶Ⅲ亲和力加强,抗-FXa活性增强,对凝血酶、IXa、XIa抑制作用减弱[3],当分子量低于5000道尔顿时,它几乎单一地抑制FXa,仅用普通肝素的2/3量就能产生相似的血浆抗-FXa水平,而不明显延长APTT、TT[4]。
, 百拇医药
血液高凝状态是肾小球疾病的客观病理过程,导致肾小球滤过膜结构异常和电荷改变,其程度与肾小球病变的严重性和活动性相平行。引起难治性肾病患儿高凝状态的机理,主要是大量胆固醇沉积在血管内皮细胞上,造成细胞表面粗糙和电荷的改变,使带负电荷的血小板更易于粘附与凝集,同时还能激活内凝血系统(因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ增多和Ⅶ因子激活)和反应性血小板增多,参与血液高凝状态的形成；加之由于大量蛋白质从尿中丢失,抗凝物质也随之丢失,其中主要成分为抗凝血酶Ⅲ,它为天然的抗凝物质,其作用为中和凝血酶,并能与激活的凝血因子Ⅹ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ相结合,使之灭活,由于它的降低,血液易于高凝,甚至发生血栓；从而导致血液高凝状态的形成。
血液流变学异常是儿童难治性肾病的一个突出的病理生理过程,与高凝状态、血栓形成等有密切关系,它是儿童难治性肾病病程发展的结果,又是导致病变加重、疾病不易缓解的重要原因之一。LMWH具有较强的抗凝作用[5],本组所有患儿均经过激素和/或免疫抑制剂等治疗,效果不明显,同时伴有高凝状态的存在,临床处理十分棘手。本文观察了经LMWH治疗后20例难治性肾病患儿的血液流变学,LMWH治疗前全血粘度低、中、高切变率,全血还原粘度低、中、高切变率,血浆粘度和红细胞聚集指数均明显增高,而经过LMWH治疗2周后血浆粘度恢复正常,全血粘度低、中、高切变率,全血还原粘度低、中、高切变率,红细胞聚集指数均有所下降。提示难治性肾病患儿治疗前存在高粘滞血症,而经LMWH治疗后高粘滞血症明显下降,部分病人完全恢复正常。临床结果也表明在原发病治疗的同时使用LMWH,可使尿蛋白明显减少,其中88.9%的患儿获得临床缓解；而病理类型为MCNS和MsPGN者疗效较好,分别为100.0%和88.2%。同时在国内首先提出对儿童难治性肾病应用LMWH的方法(1次/日)与剂量(100～120 AXaIU*kg-1*次-1),2周为一疗程,每周监测出凝血时间、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间。使用LMWH的36例难治性肾病患儿均有皮下淤血,仅1例出现血尿,停用LMWH后皮下淤血2周内逐渐消退,血尿2天后即消失。
, 百拇医药
LMWH可降低肾病综合征的高凝状态,减轻蛋白尿而无明显的副作用,进而阻止疾病恶化,减少或减轻血栓等并发症的形成[6],故在难治性肾病中应密切观察患儿的血液流变学变化,发现有高凝状态时宜尽早使用LMWH,以利于疾病的治疗。■
基金项目：本课题为国家自然科学基金资助项目(39670764)
参考文献：
[1]姜新猷,陈荣华,王宝琳.关于小儿肾小球疾病临床分类和治疗的建议.中华儿科杂志,1981,19：241-343.
[2]Lewandowski K,Elikowski W,Turowiecka Z,et al.Low molecular weight heparin and the heparin mobilisable pool of platelet factor 4 are reduced in young survivors of myocardial infarction.Thromb Res,1996,81：615-622.
, 百拇医药
[3]Holmer E,Mattsonc NS.Amticoagulant and antithrombotic effect of heparin and low molecular weight heparin fragment in rabbits.Thromb Res,1982,25：475-485.
[4]Schrader J,Stibbe W,Armstrong VW,et al.Comparison of low molecular weight heparin to standard in hemodialysis/hemofiltration.Kidney Int,1988,33：890-896.
[5]Czestochowska E,Arasimowicz P.Long-term prophylaxis of thromboembolism and fraxiparin.Pol Arch Med Wewn,1997,97：47-51.
[6]Yang C,Wu T,Huang C.Low molecular weight heparin reduces triglyceride,VLDL and cholesterol/HDL levels in hyperlipidemic diabetic patients on hemodialysis.Am J Nephrol,1998,18：384-390.
收稿日期：1999-03-06
修稿日期：1999-07-05, 百拇医药
单位：刘光陵(南京军区南京总医院儿科 210002)； 夏正坤(南京军区南京总医院儿科 210002)； 高远赋(南京军区南京总医院儿科 210002)； 张连丰(南京军区南京总医院儿科 210002)； 李世军(南京军区南京总医院儿科 210002)； 傅元凤(南京军区南京总医院儿科 210002)； 樊忠民(南京军区南京总医院儿科 210002)； 伏洁(南京军区南京总医院儿科 210002)
关键词：儿童难治性肾病综合征；低分子量肝素；血液流变学
江苏医药000205 摘 要：目的 探讨儿童难治性肾病合并高凝状态患儿的有效治疗措施,总结使用低分子量肝素(LMWH)治疗36例难治性肾病的经验。方法 在基本治疗的同时加用LMWH 100～120 AXaIU.kg-1.d-1,2周为一疗程。每周监测出凝血时间、凝血酶原时间。36例中32例经肾组织活检,病理类型分别为：微小病变(MCNS)5例、系膜增生(MsPGN)17例、膜增殖(MPGN)6例、局灶硬化(FSGS)4例。结果 经LMWH治疗2周后,不同病理类型肾病对应用LMWH的总有效率达87.5%,其中以MCNS和MsPGN者疗效最好,FSGS疗效较差。LMWH治疗前后血液全血粘度低、中、高切变率,全血还原粘度低、中、高切变率,血浆粘度和红细胞聚集指数均有明显改善,36例使用LMWH的难治性肾病患儿均有皮下淤血,1例出现血尿。结论 LMWH可降低难治性肾病的高凝状态,减轻蛋白尿,减少或减轻血栓等并发症的形成,宜尽早使用,以利于疾病的恢复。
, 百拇医药
The application of low molecular weight heparin in refractory nephrotic syndrome of children
LIU Guangling,XIA Zhengkun,GAO Yuanfu,et al
(Department of Pediatrics,Nanjing General Hospital of PLA,Nanjing 210002)
Abstract：Objective To observe the effect of low molecular weight heparin on refractory nephrotic syndrome accompanied with hypercoagulable state.Methods Under the fundamental therapy,low molecular weight heparin was given by percutaneous injectioon at the dose of 100～120AXaIU/kg/d for two weeks.Results After two weeks, treatment with low molecular weight heparin,average efficiency rate in different pathologic types was 87.5%.Among these types minimal change nephrotic syndrome(MCNS) and mesangial proliferative glomerulonephritis(MsPGN) gave better results,while few cases of focal segmemtal glomerulosclerosis(FSGS) responded well.After the usage of low molecular weight heparin,the lower,middle and higher tangential variation rates of the viscosity of the whole blood and of the reduction viscosity of the whole blood,the viscosity of plasma and aggregation index of RBC were markedly reduced.In all the 36 patients subcutaneous gore appeared with only one case of hematuria.Conclusion Low molecular weight heparin conjugating with other drugs had speeded up the remission of symptoms,such as hypercoagulable state,thrombosis,hematuria,without any noticeable side effect.So it is a safe and effective drug.
, 百拇医药
Key words：Refractory nephrotic syndrome Low molecular weight heparin Hemorrheology▲
难治性肾病是儿科临床常见疾病之一,血液高凝状态是病情发展中的一种病理过程,其程度常与肾小球病变的严重程度和活动程度相平行。临床处理起来较为棘手,至今尚无统一和特效的治疗方法。我科从1998年12月起对经肾活检明确病理类型的36例难治性肾病患儿使用低分子量肝素(low molecular weight heparin,简称LMWH)治疗,取得了较好的疗效,现报告如下。
资料与方法
一、临床资料：36例患儿,男21例,女15例,年龄2～11岁,平均年龄8.3岁,全部病例均符合1981年儿科肾脏病协作组制定的肾病综合征诊断标准[1]。其中9例对激素耐药,8例激素依赖,19例频繁复发；表现为单纯性肾病12例,肾炎性肾病24例。肾病病史6个月～3年,院外几乎不间断地使用激素达4个月以上,其中2名男性患儿,年龄分别为10岁和5岁,体重分别达108kg和88kg,并伴行走和呼吸困难。
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二、方法：LMWH 100～120 AXaIU.kg-1.d-1,每天一次(每瓶0.4 ml,0.1 ml≈1000 AXaIU),腹部皮下注射,2周为一疗程。每周监测出凝血、凝血酶原时间,控制在正常值1.5～2倍以内。如有出血倾向则用鱼精蛋白中和(0.6 ml鱼精蛋白中和0.1 ml LMWH)。
三、基本治疗：在抗感染、降压、利尿等对症处理的同时,所有病例均给予基础量的强的松1 mg.kg-1.d-1,选用免疫抑制剂或细胞毒性药物如雷公藤多苷片、甲基强的松龙冲击、环磷酰胺冲击或环孢霉素A等中的任一疗法。
四、统计学处理：用均数±标准差,t检验。
, 百拇医药
结 果
一、蛋白尿的改变：在基本治疗的同时加用LMWH,36例难治性肾病患儿尿蛋白转阴者21例(58.3%),尿蛋白减少2+以下者11例(30.6%),无效4例(11.1%),总有效率达88.9%(t＝5.234,P<0.01),显效时间为6～35天,平均17天。
二、病理分型与疗效：36例中32例经肾组织活检,病理诊断分别为：微小病变(MCNS)5例,系膜增生(MsPGN)17例,膜增殖(MPGN)7例,局灶硬化(FSGS)4例。经LMWH治疗2周后,不同病理类型肾病对辅助应用LMWH的总有效率达88.9%(t＝5.234,P<0.01),其中以MCNS和MsPGN疗效最好,分别为100.0%和88.2%,而FSGS疗效较差(见表1)。
表1 LMWH对不同病理类型的疗效比较 病理类型
例数
, 百拇医药
缓解
改善
无效
MCNS
5
4
1
MsPGN
17
11
4
2
MPGN
6
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2
3
1
FSGS
4
1
2
1
三、治疗前后血液流变学变化：应用LMWH治疗前血液全血粘度低、中、高切变率,全血还原粘度低、中、高切变率,血浆粘度和红细胞聚集指数均明显增高；治疗2周后血浆粘度恢复正常,全血粘度低、中、高切变率,全血还原粘度低、中、高切变率,红细胞聚集指数均有所下降(见表2)。表2 LMWH治疗前后血液流变学变化(
±s) 项目, http://www.100md.com
治疗前
治疗后
t
P
全血粘度
低切
10.80±0.82
8.01±1.18
31.53
<0.001
中切
5.68±0.39
4.65±0.46
, http://www.100md.com
34.26
<0.001
高切
4.66±0.38
4.02±0.37
18.33
<0.001
血浆粘度
1.61±0.19
1.21±0.11
22.03
<0.001
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低切
19.60±2.03
18.07±1.13
8.93
<0.001
全血还原粘度
中切
12.80±0.48
8.55±0.59
44.65
<0.001
高切
, 百拇医药 8.63±0.59
5.91±0.54
38.89
<0.01
RBC聚集指数
2.39±0.21
2.19±0.27
4.40
<0.01
四、副作用：使用低分子量肝素的36例难治性肾病患儿在治疗期间均有皮下淤血,仅1例出现血尿,停用LMWH后皮下淤血2周内逐渐消退,血尿2天后消失。讨 论
低分子量肝素(LMWH)是由普通肝素经化学或酶促解聚和分离后所得到的一种较短的多糖链构成的低分子量肝素,其平均分子量在4500道尔顿,与普通肝素相比,其抗凝作用强,半衰期较长,对APTT、TT影响小,具有显著抗凝血酶Ⅲ、凝血因子Xa和凝血酶的作用[2]。动物实验表明,随着肝素分子量的下降,它同抗凝血酶Ⅲ亲和力加强,抗-FXa活性增强,对凝血酶、IXa、XIa抑制作用减弱[3],当分子量低于5000道尔顿时,它几乎单一地抑制FXa,仅用普通肝素的2/3量就能产生相似的血浆抗-FXa水平,而不明显延长APTT、TT[4]。
, 百拇医药
血液高凝状态是肾小球疾病的客观病理过程,导致肾小球滤过膜结构异常和电荷改变,其程度与肾小球病变的严重性和活动性相平行。引起难治性肾病患儿高凝状态的机理,主要是大量胆固醇沉积在血管内皮细胞上,造成细胞表面粗糙和电荷的改变,使带负电荷的血小板更易于粘附与凝集,同时还能激活内凝血系统(因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ增多和Ⅶ因子激活)和反应性血小板增多,参与血液高凝状态的形成；加之由于大量蛋白质从尿中丢失,抗凝物质也随之丢失,其中主要成分为抗凝血酶Ⅲ,它为天然的抗凝物质,其作用为中和凝血酶,并能与激活的凝血因子Ⅹ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ相结合,使之灭活,由于它的降低,血液易于高凝,甚至发生血栓；从而导致血液高凝状态的形成。
血液流变学异常是儿童难治性肾病的一个突出的病理生理过程,与高凝状态、血栓形成等有密切关系,它是儿童难治性肾病病程发展的结果,又是导致病变加重、疾病不易缓解的重要原因之一。LMWH具有较强的抗凝作用[5],本组所有患儿均经过激素和/或免疫抑制剂等治疗,效果不明显,同时伴有高凝状态的存在,临床处理十分棘手。本文观察了经LMWH治疗后20例难治性肾病患儿的血液流变学,LMWH治疗前全血粘度低、中、高切变率,全血还原粘度低、中、高切变率,血浆粘度和红细胞聚集指数均明显增高,而经过LMWH治疗2周后血浆粘度恢复正常,全血粘度低、中、高切变率,全血还原粘度低、中、高切变率,红细胞聚集指数均有所下降。提示难治性肾病患儿治疗前存在高粘滞血症,而经LMWH治疗后高粘滞血症明显下降,部分病人完全恢复正常。临床结果也表明在原发病治疗的同时使用LMWH,可使尿蛋白明显减少,其中88.9%的患儿获得临床缓解；而病理类型为MCNS和MsPGN者疗效较好,分别为100.0%和88.2%。同时在国内首先提出对儿童难治性肾病应用LMWH的方法(1次/日)与剂量(100～120 AXaIU*kg-1*次-1),2周为一疗程,每周监测出凝血时间、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间。使用LMWH的36例难治性肾病患儿均有皮下淤血,仅1例出现血尿,停用LMWH后皮下淤血2周内逐渐消退,血尿2天后即消失。
, 百拇医药
LMWH可降低肾病综合征的高凝状态,减轻蛋白尿而无明显的副作用,进而阻止疾病恶化,减少或减轻血栓等并发症的形成[6],故在难治性肾病中应密切观察患儿的血液流变学变化,发现有高凝状态时宜尽早使用LMWH,以利于疾病的治疗。■
基金项目：本课题为国家自然科学基金资助项目(39670764)
参考文献：
[1]姜新猷,陈荣华,王宝琳.关于小儿肾小球疾病临床分类和治疗的建议.中华儿科杂志,1981,19：241-343.
[2]Lewandowski K,Elikowski W,Turowiecka Z,et al.Low molecular weight heparin and the heparin mobilisable pool of platelet factor 4 are reduced in young survivors of myocardial infarction.Thromb Res,1996,81：615-622.
, 百拇医药
[3]Holmer E,Mattsonc NS.Amticoagulant and antithrombotic effect of heparin and low molecular weight heparin fragment in rabbits.Thromb Res,1982,25：475-485.
[4]Schrader J,Stibbe W,Armstrong VW,et al.Comparison of low molecular weight heparin to standard in hemodialysis/hemofiltration.Kidney Int,1988,33：890-896.
[5]Czestochowska E,Arasimowicz P.Long-term prophylaxis of thromboembolism and fraxiparin.Pol Arch Med Wewn,1997,97：47-51.
[6]Yang C,Wu T,Huang C.Low molecular weight heparin reduces triglyceride,VLDL and cholesterol/HDL levels in hyperlipidemic diabetic patients on hemodialysis.Am J Nephrol,1998,18：384-390.
收稿日期：1999-03-06
修稿日期：1999-07-05, 百拇医药