国产干扰素α-2b治疗HBeAg阴性及阳性慢性乙型肝炎的疗效观察
作者：赵春惠 郎振为 许德军 金荣华 徐瑞平
单位：赵春惠(北京佑安医院)；郎振为(北京佑安医院)；许德军(河南安阳市第五人民医院)；金荣华(北京佑安医院)；徐瑞平(河南安阳市第五人民医院)
关键词：慢性乙型肝炎；干扰素α-2b；组织学；HBV；DNA
北京医学000210 摘要 目的 观察干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎(HBeAg 阳性或阴性)的组织学及血清HBV DNA的变化。方法 22例病人治疗前、治疗结束1周内行肝穿刺活检。肝组织损伤程度按Knode11计分法，免疫组织化学检测肝组织中HBsAg、HBcAg表达。治疗前、治疗结束及治疗后随访18周，双盲定量测定HBV DNA，同时检测HBsAg、HBcAg及血清生化改变。结果 治疗结束时肝组织学中坏死及炎症程度与治疗前相比明显减轻(P<0.01)；55%(12/22)病人肝组织学活动指数得以改善。肝组织中HBcAg转阴11例。门脉炎症及纤维化程度无明显改善(P>0.05)。无论HBeAg阳性或阴性，HBV DNA水平较治疗前明显下降(P<0.01)。治疗结束HBeAg阴转率为42.9%。HBeAg阳性与HBeAg阴性患者相比，其肝组织学损伤程度的改善及血清HBV DNA的下降无明显区别。结论 干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎(HBeAg阳性或阴性)，可明显降低血清HBV DNA的水平，并明显改善其肝组织学的炎症及坏死程度。
, 百拇医药
Response to interferon alpha-2b in patient with e-antigen
negative and positive chronic hepatitis B
Zhao Chunhui，Lang Zhenwei，Xu Dejun
(Beijing You An Hospital, Beijing 100054)
Abstract Objective To investigate the liver histological changes and serum HBV DNA changes induced by interferon α-2b or therapy for 18 weeks in patients with e-antigen positive or negative chronic hepatitis B infection. Methods Twenty two patients were enrolled in this study. All patients had a liver biopsy within a week before starting interferon therapy. Interferon α-2b was given at a dose of 3Mu thrice a week for 18 weeks. A second liver biopsy was taken for comparison at the end of week 18.Blinded biopsies were scored according to Knode11's histology activity index (HAI), and HBsAg and HBcAg were examined with immunohistochemistry method. The serum samples corresponding with liver biopsies were collected and HBV DNA,e-antigen, s-antigen and biochemical markers were measured, Results Histological assessment revealed a significant improvement in intralobular inflammation and periportal +/-bridging necrosis after treatment(P<0.01).Fifty-five percent (12/22)patients had a reduction of hepatic necroinflammatory HAI score by≥2 points at the end of 18 weeks of interferon α-2b therapy compared to pre-treatment values. HBcAg disappearance from liver tissues was seen in 11 cases. Serum HBV DNA levels decreased significantly during treatment (P<0.01). The clearance rate of HBeAg was 42.9% after treatment. There was no significant difference between HBeAg positive and negative patients either in liver histological improvements or declining level of serum HBV DNA. Conclusions Interferon α-2b may decrease the level of serum HBV DNA in e-antigen positive or negative patients with chronic hepatitis B infection, and improve their necroinflammation in liver tissue.
, 百拇医药
Key words Chronic hepatitis B Interferon α-2b Histology HBV DNA
干扰素是目前被认为治疗慢性乙型肝炎的有效药物，具有良好的成本效果比值[1]。一般认为干扰素对于HBeAg阴性，HBV DNA阳性的病例(多由前-C/C区变异所致)往往疗效较差。本研究采用国产重组人干扰素α-2b治疗HBeAg阳性/阴性慢性乙型肝炎取得较好的疗效，现报告如下。
材料与方法
一、对象
22例慢性乙型肝炎为1997年3月～1999年3月本院及河南安阳市第五人民医院的住院病人，全部经肝穿刺活检证实为慢性乙型肝炎(G2-G3)。其中HBeAg阳性14例，HBeAg阴性8例(2例抗HBe阳性)。男19例，女3例，平均年龄35.9岁(22～55岁)。诊断依照1995年第五届全国传染病与寄生虫病学术会议修订的诊断标准。病例入选标准：①ALT667～4168nmol。s-1/L，总胆红素<111.2μmol/L(6.5mg/dl);②白蛋白≥35g/L；③血小板≥10×1012/L，血红蛋白≥100g/L,WBC≥3×109/L；④半年内未接受过抗病毒药物、细胞毒性药物及免疫调节剂治疗；⑤无自身免疫性肝炎，除外合并HCV、EBV、CMV及酒精性肝炎。
, http://www.100md.com
二、实验方法
1.血清乙、丙型肝炎及CMV、EBV标记物的检测：ELISA法检测，步骤按产品说明书。HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc-IgM、-IgG、抗HCV-IgG、-IgM为美国Abbott公司产品；抗CMV-IgG及抗EBV-IgG为意大利德意公司产品。
2.血清HBV DNA定量PCR检测：采用美国Biotronics公司建立的HBV DNA 定量PCR检测法(该试验的灵敏度为104拷贝/ml血清)，操作步骤见文献[2]。
3.肝组织学检测：肝穿刺活检组织石蜡包埋，5μm切片，HE染色，肝组织学损伤程度采用Knode11计数法(HAI)。免疫组织化学(S-P法)检测肝组织中HBsAg及HBcAg表达。抗-HBsAg单克隆抗体及抗-HBcAg多克隆抗体购自中山生物技术公司，操作步骤按说明书。
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4.治疗方法：重组人干扰素α-2b 300万U，隔日肌注，疗程18周。药物由安徽安科生物高技术有限责任公司提供。
三、观察方法
1.治疗前及治疗结束后一周内分别行肝穿刺活检，进行Knode11计数，肝组织HBsAg及HBcAg免疫组化检测。治疗前后组织学改变分级；改善：HAI下降≥2；未改善：HAI变化为+1～-1；恶化：HAI上升≥2。
2.治疗前、治疗结束及随访18周时分别取血清3ml,-40℃保存，观察结束后统一进行双盲HBV DNA定量分析。
统计学采用四格表确切概率计算法，配对资料t检验及单因素方差分析。
结 果
一、组织学
, 百拇医药
1.本组22例治疗前后HAI计分有显著变化(治疗前9.57±3.43，治疗后7.23±3.38，P<0.01)，各种分类见表1。治疗后肝细胞坏死及小叶内炎症明显减轻(P<0.01)，而门脉炎症及纤维化改善不明显(P>0.05)。
表1 22例肝炎治疗前后组织学HAI计分变化(
±s) 分类
治疗前
治疗结束
P值
坏死
小叶内炎症
门脉炎症
纤维化
, http://www.100md.com
2.73±1.16
2.64±0.90
2.52±0.98
1.82±1.18
1.96±1.05
1.68±0.95
2.14±1.04
1.46±1.06
<0.01
<0.01
>0.05
>0.05
, http://www.100md.com
2.按HBeAg阳性/阴性，对治疗前后组织学改善进行分级统计分析，两组无显著性差异，P>0.05。HBeAg阳性组改善8例，未改善4例，有2例恶化，HAI上升2个点(分别为6→8，10→12)；HBeAg阴性组改善4例，未改善3例，有1例恶化，HAI上升4个点(4→8)。治疗后组织学总改善率为54.6%(12/22)。
3.治疗后11例HBcAg阴转，2例由浆型转为核型，7例为阴性或无变化。
二、血清学
1.本组22例治疗前，治疗后及随访18周血清学HBV DNA定量动态变化见表2。表2 治疗前后及随访血清学HBV DNA
定量动态变化(拷贝/ml，取对数值) HBeAg
治疗前
, http://www.100md.com 治疗结束
随访18周
HBeAg(+)
HBeAg(-)
8.34±0.56
(n=14)
8.15±0.67
(n=8)
7.57±0.72*
(n=14)
6.75±1.28*
(n=8)
, 百拇医药
8.15±0.92
(n=8)
8.03±0.72
(n=4)
与治疗前比*P<0.01
本组治疗前后血清学HBV DNA定量分析显示，治疗后HBV DNA下降约1个对数级(治疗前8.27±0.59，治疗后7.28±1.01，P<0.01)，但治疗结束随访18周又上升至治疗前水平(P>0.05)。这一现象同样见于按HBeHg阳性/阴性分组分别分析。
2.22例治疗后ALT全部恢复正常。治疗前HBeAg阳性14例，治疗结束6例转阴(1例伴抗HBe阳转)，转阴率为42.9%；随访18周仅4例持续阴转，转阴率为28.6%。
, http://www.100md.com
讨 论
本研究对22例经18周干扰素α-2b治疗的慢性乙型肝炎的血清学及组织学变化进行了分析，结果提示治疗结束后ALT、胆红素全部正常，HBeAg阴转率为42.9%，HBV DNA(斑点杂交)转阴率为46.7%，与国内外文献报告一致[3，4]。治疗后HBcAg转阴率为50%(11/22)，另2例由浆型转为核型，而HBcAg被认为与血清中HBV DNA呈平行关系[5]。治疗后肝细胞及小叶内炎症明显减轻(P<0.01)；血清HBV DNA 定量下降约10个对数级(P<0.01)，表明干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎是有效的，并通过抑制病毒复制而减轻肝脏炎症。近来Lin等[6]报道α干扰素治疗慢性乙型肝炎具有良好的成本效果比值。α干扰素治疗慢性乙型肝炎，除多层次抗病毒作用外，对免疫调节[7]及促进其它细胞因子的产生也发挥重要作用。本组病人治疗后肝细胞内HBcAg的较高阴转率支持这一观点，并提示短程干扰素治疗对门脉炎症及纤维化改善不明显(P>0.05)。
, 百拇医药
国内文献报道HBeAg阴性， HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎患者70%是由于前-C/C区突变产生[5]，而且对α干扰素治疗的反应性差[7]。本资料提示该类患者α-2b干扰素治疗后血清HBV DNA定量分析及肝组织活动指数与治疗前有显著性差异(P均<0.01)，且组织学改善比率与HBeAg阳性组无显著性差异(P>0.05)，提示HBV前-C/C区变异并不影响干扰素α-2b对慢性乙型肝炎的疗效，与近期文献报告一致[8，9]。Lampertico等[10]应用干扰素α-2b 6MU，疗程24个月治疗HBV DNA(+)/HBeAg(-)患者，病人有很好的耐受性，1/3的病例获持续的HBV抑制，81%的病人肝炎病情得以减轻，提示干扰素α-2b对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎病人同样有效，可明显降低HBV DNA复制水平，从而也减轻肝组织炎症。
值得注意的是随访18周时，HBV DNA定量分析提示又恢复到治疗前水平，HBeAg持续阴转率由治疗结束的42.9%降至28.6%，可能与干扰素α-2b用量小，疗程短有关，也提示干扰素α-2b的抗病毒作用仅限于复制型HBV DNA，并不能清除胞核内的复制模板共价闭环DNA，免疫影响消除后复制又再现。因此干扰素α-2b的治疗应适当延长疗程、加大剂量或/和其它药物联合应用。
, 百拇医药
参 考 文 献
1，林曦敏，王 玎，张普洪，等.干扰素治疗慢性乙型肝炎患者的成本效果分析.中华肝脏病杂志，1999，7∶80.
2，黄德庄，张建成，贺丽香，等.定量聚合酶链反应检测慢性乙型和丁型肝炎患者血清HBV DNA.当代医师杂志，1997，2∶7.
3，任 红，张定凤.慢性病毒性肝炎治疗研究现状.中华肝脏病杂志，1996，4：195.
4，Rerez V, Tanno H,Villamil F, et al.Recombinant interferon-alpha-2b following prednisolone treatment of chronic type B hepatitis. J Hepatol,1990,11:S113.
, http://www.100md.com 5，姚 桢编著.分子乙型肝炎病毒相关学.第一版.北京：中国医药科技出版社.1998：128.
6，Lin SM, Sheen IS, Chien RN, et al.Long-term beneficial effect of interferon therapy in patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepatol,1999, 29:971.
7，Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med, 1997,337:1733.
8，Naoumov NV, Thomas MG,Mason AL, et al. Genomic variations in the hepatitis B core gene: a possible factor influencing response to interferon alpha treatment. Gastroenterology,1995,108:505.
, 百拇医药
9，Schepis F,Verncchi G, Pollicino T,et al. Outcome of liver disease and response to interferon treatment are not influenced by hepatitis B virus core gene variability in children with chronic type B hepatitis. J Hepatol, 1997,26:765.
10，Lampertico P,Ninno ED, Donato MF, et al. Arandomized, controlled trial of a 24-month of interferon alpha 2b in patients with chronic hepatitis B who had hepatitis B virus DNA without hepatitis Be antigen in serum. Hepatology, 1997,26:1621.
(收稿：1999-12-21 修回：2000-1-24), 百拇医药
单位：赵春惠(北京佑安医院)；郎振为(北京佑安医院)；许德军(河南安阳市第五人民医院)；金荣华(北京佑安医院)；徐瑞平(河南安阳市第五人民医院)
关键词：慢性乙型肝炎；干扰素α-2b；组织学；HBV；DNA
北京医学000210 摘要 目的 观察干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎(HBeAg 阳性或阴性)的组织学及血清HBV DNA的变化。方法 22例病人治疗前、治疗结束1周内行肝穿刺活检。肝组织损伤程度按Knode11计分法，免疫组织化学检测肝组织中HBsAg、HBcAg表达。治疗前、治疗结束及治疗后随访18周，双盲定量测定HBV DNA，同时检测HBsAg、HBcAg及血清生化改变。结果 治疗结束时肝组织学中坏死及炎症程度与治疗前相比明显减轻(P<0.01)；55%(12/22)病人肝组织学活动指数得以改善。肝组织中HBcAg转阴11例。门脉炎症及纤维化程度无明显改善(P>0.05)。无论HBeAg阳性或阴性，HBV DNA水平较治疗前明显下降(P<0.01)。治疗结束HBeAg阴转率为42.9%。HBeAg阳性与HBeAg阴性患者相比，其肝组织学损伤程度的改善及血清HBV DNA的下降无明显区别。结论 干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎(HBeAg阳性或阴性)，可明显降低血清HBV DNA的水平，并明显改善其肝组织学的炎症及坏死程度。
, 百拇医药
Response to interferon alpha-2b in patient with e-antigen
negative and positive chronic hepatitis B
Zhao Chunhui，Lang Zhenwei，Xu Dejun
(Beijing You An Hospital, Beijing 100054)
Abstract Objective To investigate the liver histological changes and serum HBV DNA changes induced by interferon α-2b or therapy for 18 weeks in patients with e-antigen positive or negative chronic hepatitis B infection. Methods Twenty two patients were enrolled in this study. All patients had a liver biopsy within a week before starting interferon therapy. Interferon α-2b was given at a dose of 3Mu thrice a week for 18 weeks. A second liver biopsy was taken for comparison at the end of week 18.Blinded biopsies were scored according to Knode11's histology activity index (HAI), and HBsAg and HBcAg were examined with immunohistochemistry method. The serum samples corresponding with liver biopsies were collected and HBV DNA,e-antigen, s-antigen and biochemical markers were measured, Results Histological assessment revealed a significant improvement in intralobular inflammation and periportal +/-bridging necrosis after treatment(P<0.01).Fifty-five percent (12/22)patients had a reduction of hepatic necroinflammatory HAI score by≥2 points at the end of 18 weeks of interferon α-2b therapy compared to pre-treatment values. HBcAg disappearance from liver tissues was seen in 11 cases. Serum HBV DNA levels decreased significantly during treatment (P<0.01). The clearance rate of HBeAg was 42.9% after treatment. There was no significant difference between HBeAg positive and negative patients either in liver histological improvements or declining level of serum HBV DNA. Conclusions Interferon α-2b may decrease the level of serum HBV DNA in e-antigen positive or negative patients with chronic hepatitis B infection, and improve their necroinflammation in liver tissue.
, 百拇医药
Key words Chronic hepatitis B Interferon α-2b Histology HBV DNA
干扰素是目前被认为治疗慢性乙型肝炎的有效药物，具有良好的成本效果比值[1]。一般认为干扰素对于HBeAg阴性，HBV DNA阳性的病例(多由前-C/C区变异所致)往往疗效较差。本研究采用国产重组人干扰素α-2b治疗HBeAg阳性/阴性慢性乙型肝炎取得较好的疗效，现报告如下。
材料与方法
一、对象
22例慢性乙型肝炎为1997年3月～1999年3月本院及河南安阳市第五人民医院的住院病人，全部经肝穿刺活检证实为慢性乙型肝炎(G2-G3)。其中HBeAg阳性14例，HBeAg阴性8例(2例抗HBe阳性)。男19例，女3例，平均年龄35.9岁(22～55岁)。诊断依照1995年第五届全国传染病与寄生虫病学术会议修订的诊断标准。病例入选标准：①ALT667～4168nmol。s-1/L，总胆红素<111.2μmol/L(6.5mg/dl);②白蛋白≥35g/L；③血小板≥10×1012/L，血红蛋白≥100g/L,WBC≥3×109/L；④半年内未接受过抗病毒药物、细胞毒性药物及免疫调节剂治疗；⑤无自身免疫性肝炎，除外合并HCV、EBV、CMV及酒精性肝炎。
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二、实验方法
1.血清乙、丙型肝炎及CMV、EBV标记物的检测：ELISA法检测，步骤按产品说明书。HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc-IgM、-IgG、抗HCV-IgG、-IgM为美国Abbott公司产品；抗CMV-IgG及抗EBV-IgG为意大利德意公司产品。
2.血清HBV DNA定量PCR检测：采用美国Biotronics公司建立的HBV DNA 定量PCR检测法(该试验的灵敏度为104拷贝/ml血清)，操作步骤见文献[2]。
3.肝组织学检测：肝穿刺活检组织石蜡包埋，5μm切片，HE染色，肝组织学损伤程度采用Knode11计数法(HAI)。免疫组织化学(S-P法)检测肝组织中HBsAg及HBcAg表达。抗-HBsAg单克隆抗体及抗-HBcAg多克隆抗体购自中山生物技术公司，操作步骤按说明书。
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4.治疗方法：重组人干扰素α-2b 300万U，隔日肌注，疗程18周。药物由安徽安科生物高技术有限责任公司提供。
三、观察方法
1.治疗前及治疗结束后一周内分别行肝穿刺活检，进行Knode11计数，肝组织HBsAg及HBcAg免疫组化检测。治疗前后组织学改变分级；改善：HAI下降≥2；未改善：HAI变化为+1～-1；恶化：HAI上升≥2。
2.治疗前、治疗结束及随访18周时分别取血清3ml,-40℃保存，观察结束后统一进行双盲HBV DNA定量分析。
统计学采用四格表确切概率计算法，配对资料t检验及单因素方差分析。
结 果
一、组织学
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1.本组22例治疗前后HAI计分有显著变化(治疗前9.57±3.43，治疗后7.23±3.38，P<0.01)，各种分类见表1。治疗后肝细胞坏死及小叶内炎症明显减轻(P<0.01)，而门脉炎症及纤维化改善不明显(P>0.05)。
表1 22例肝炎治疗前后组织学HAI计分变化(
±s) 分类治疗前
治疗结束
P值
坏死
小叶内炎症
门脉炎症
纤维化
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2.73±1.16
2.64±0.90
2.52±0.98
1.82±1.18
1.96±1.05
1.68±0.95
2.14±1.04
1.46±1.06
<0.01
<0.01
>0.05
>0.05
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2.按HBeAg阳性/阴性，对治疗前后组织学改善进行分级统计分析，两组无显著性差异，P>0.05。HBeAg阳性组改善8例，未改善4例，有2例恶化，HAI上升2个点(分别为6→8，10→12)；HBeAg阴性组改善4例，未改善3例，有1例恶化，HAI上升4个点(4→8)。治疗后组织学总改善率为54.6%(12/22)。
3.治疗后11例HBcAg阴转，2例由浆型转为核型，7例为阴性或无变化。
二、血清学
1.本组22例治疗前，治疗后及随访18周血清学HBV DNA定量动态变化见表2。表2 治疗前后及随访血清学HBV DNA
定量动态变化(拷贝/ml，取对数值) HBeAg
治疗前
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随访18周
HBeAg(+)
HBeAg(-)
8.34±0.56
(n=14)
8.15±0.67
(n=8)
7.57±0.72*
(n=14)
6.75±1.28*
(n=8)
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8.15±0.92
(n=8)
8.03±0.72
(n=4)
与治疗前比*P<0.01
本组治疗前后血清学HBV DNA定量分析显示，治疗后HBV DNA下降约1个对数级(治疗前8.27±0.59，治疗后7.28±1.01，P<0.01)，但治疗结束随访18周又上升至治疗前水平(P>0.05)。这一现象同样见于按HBeHg阳性/阴性分组分别分析。
2.22例治疗后ALT全部恢复正常。治疗前HBeAg阳性14例，治疗结束6例转阴(1例伴抗HBe阳转)，转阴率为42.9%；随访18周仅4例持续阴转，转阴率为28.6%。
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讨 论
本研究对22例经18周干扰素α-2b治疗的慢性乙型肝炎的血清学及组织学变化进行了分析，结果提示治疗结束后ALT、胆红素全部正常，HBeAg阴转率为42.9%，HBV DNA(斑点杂交)转阴率为46.7%，与国内外文献报告一致[3，4]。治疗后HBcAg转阴率为50%(11/22)，另2例由浆型转为核型，而HBcAg被认为与血清中HBV DNA呈平行关系[5]。治疗后肝细胞及小叶内炎症明显减轻(P<0.01)；血清HBV DNA 定量下降约10个对数级(P<0.01)，表明干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎是有效的，并通过抑制病毒复制而减轻肝脏炎症。近来Lin等[6]报道α干扰素治疗慢性乙型肝炎具有良好的成本效果比值。α干扰素治疗慢性乙型肝炎，除多层次抗病毒作用外，对免疫调节[7]及促进其它细胞因子的产生也发挥重要作用。本组病人治疗后肝细胞内HBcAg的较高阴转率支持这一观点，并提示短程干扰素治疗对门脉炎症及纤维化改善不明显(P>0.05)。
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国内文献报道HBeAg阴性， HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎患者70%是由于前-C/C区突变产生[5]，而且对α干扰素治疗的反应性差[7]。本资料提示该类患者α-2b干扰素治疗后血清HBV DNA定量分析及肝组织活动指数与治疗前有显著性差异(P均<0.01)，且组织学改善比率与HBeAg阳性组无显著性差异(P>0.05)，提示HBV前-C/C区变异并不影响干扰素α-2b对慢性乙型肝炎的疗效，与近期文献报告一致[8，9]。Lampertico等[10]应用干扰素α-2b 6MU，疗程24个月治疗HBV DNA(+)/HBeAg(-)患者，病人有很好的耐受性，1/3的病例获持续的HBV抑制，81%的病人肝炎病情得以减轻，提示干扰素α-2b对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎病人同样有效，可明显降低HBV DNA复制水平，从而也减轻肝组织炎症。
值得注意的是随访18周时，HBV DNA定量分析提示又恢复到治疗前水平，HBeAg持续阴转率由治疗结束的42.9%降至28.6%，可能与干扰素α-2b用量小，疗程短有关，也提示干扰素α-2b的抗病毒作用仅限于复制型HBV DNA，并不能清除胞核内的复制模板共价闭环DNA，免疫影响消除后复制又再现。因此干扰素α-2b的治疗应适当延长疗程、加大剂量或/和其它药物联合应用。
, 百拇医药
参 考 文 献
1，林曦敏，王 玎，张普洪，等.干扰素治疗慢性乙型肝炎患者的成本效果分析.中华肝脏病杂志，1999，7∶80.
2，黄德庄，张建成，贺丽香，等.定量聚合酶链反应检测慢性乙型和丁型肝炎患者血清HBV DNA.当代医师杂志，1997，2∶7.
3，任 红，张定凤.慢性病毒性肝炎治疗研究现状.中华肝脏病杂志，1996，4：195.
4，Rerez V, Tanno H,Villamil F, et al.Recombinant interferon-alpha-2b following prednisolone treatment of chronic type B hepatitis. J Hepatol,1990,11:S113.
, http://www.100md.com 5，姚 桢编著.分子乙型肝炎病毒相关学.第一版.北京：中国医药科技出版社.1998：128.
6，Lin SM, Sheen IS, Chien RN, et al.Long-term beneficial effect of interferon therapy in patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepatol,1999, 29:971.
7，Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med, 1997,337:1733.
8，Naoumov NV, Thomas MG,Mason AL, et al. Genomic variations in the hepatitis B core gene: a possible factor influencing response to interferon alpha treatment. Gastroenterology,1995,108:505.
, 百拇医药
9，Schepis F,Verncchi G, Pollicino T,et al. Outcome of liver disease and response to interferon treatment are not influenced by hepatitis B virus core gene variability in children with chronic type B hepatitis. J Hepatol, 1997,26:765.
10，Lampertico P,Ninno ED, Donato MF, et al. Arandomized, controlled trial of a 24-month of interferon alpha 2b in patients with chronic hepatitis B who had hepatitis B virus DNA without hepatitis Be antigen in serum. Hepatology, 1997,26:1621.
(收稿：1999-12-21 修回：2000-1-24), 百拇医药